楊 潞，安奕舟，劉雪梅，胡昌華，曾令高

（1. 西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400715； 2. 重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測研究院·國家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 401121）

我國首份未成年群體精神障礙流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告表明，6～16 歲在校學(xué)生群體中精神疾病總患病率為17.5%。目前藥物是精神疾病的主要治療方式［1］，然而，精神藥物超藥品說明書處方率高達(dá)70.15%［2］，但其在兒童和青少年中的有效性和安全性尚未明確，因此其使用抗精神病藥物仍存爭議。利培酮為第2 代抗精神疾病藥物，使用率約占未成年患者抗精神病藥物的70%［3］。美國食品和藥物管理局不良反應(yīng)事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于使用利培酮的未成年患者，男性乳腺發(fā)育發(fā)生率位列第1（14%），其次是體質(zhì)量增加（11%）。利培酮不僅會(huì)引起未成年患者體質(zhì)量增加、肥胖、脂代謝紊亂等代謝不良反應(yīng)，還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)受損，給患者及其家庭帶來較大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，不容忽視，但目前尚缺乏相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。鑒于此，本研究中對(duì)未成年（＜18 歲）精神障礙患者經(jīng)利培酮治療后發(fā)生的代謝不良反應(yīng)進(jìn)行Meta 分析，以充分評(píng)估、權(quán)衡利培酮潛在引起代謝疾病的危險(xiǎn)因素，保證未成年精神障礙患者的用藥安全?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)/研究檢索策略

選擇Web of Science、ScienceDirect、PubMed、維普、中國知網(wǎng)和美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials），中文檢索關(guān)鍵詞為“利培酮”“兒童及青少年”“精神障礙”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文檢索關(guān)鍵詞為“risperidone”“adolescents”“mental disorders”“RCT”，以主題詞與自由詞結(jié)合為檢索主要方式，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022年12月。

1.2 文獻(xiàn)/研究納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象均為經(jīng)《國際疾病分類（第10版）》（ICD - 10）、《美國精神病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4 版）》（DSM-Ⅳ）、《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》（CCMD3）、學(xué)齡兒童情感障礙和精神分裂癥量表（KSADS - P）等標(biāo)準(zhǔn)確診的精神障礙患者，年齡＜18 歲，性別不限；研究類型均為公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；干預(yù)措施為利培酮單藥治療，對(duì)照措施為使用安慰劑或其他抗精神疾病藥物；結(jié)局指標(biāo)包括①總膽固醇（TC），②三酰甘油（TG），③低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），④高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），⑤血糖（Glu），⑥體質(zhì)量，⑦食欲增加。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、二次研究、病例個(gè)案、會(huì)議報(bào)告、無全文內(nèi)容、重復(fù)發(fā)表及非RCT 的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；文獻(xiàn)中組間基線資料有明顯差異、可比性低。

1.3 文獻(xiàn)/研究篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)篩選由2名研究人員按標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，如有歧義，由第3名研究人員裁決。提取數(shù)據(jù)包括作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、病例數(shù)、干預(yù)方式、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)/研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用Cochrane 推薦的第二版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，內(nèi)容涉及隨機(jī)化過程、偏離既定干預(yù)措施、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失、結(jié)局測量及選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚，按程度均分為低風(fēng)險(xiǎn)、有一定風(fēng)險(xiǎn)及高風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Rev Man 5.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、95%置信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)性變量以均數(shù)差（MD）、95%CI表示。根據(jù)各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇固定/隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，采用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)/研究檢索結(jié)果及基本信息

初篩得文獻(xiàn)1 849篇、相關(guān)研究2項(xiàng)，按標(biāo)準(zhǔn)篩選并進(jìn)一步閱讀摘要和全文，最終納入21篇文獻(xiàn)［4-24］和1項(xiàng)臨床注冊(cè)試驗(yàn)研究（ClinicalTrials. gov 網(wǎng)站標(biāo)識(shí)符為NCT01050582），篩選流程見圖1。共涉及患者1 745 例，其中試驗(yàn)組943 例，對(duì)照組802 例。詳見表1（其中T 為試驗(yàn)組，C為對(duì)照組；結(jié)局指標(biāo)同1.2項(xiàng)）。

表1 納入文獻(xiàn)/研究基本信息Tab.1 Basic information of included papers/researches

圖1 文獻(xiàn)/研究篩選流程Fig.1 Flowchart of paper and research screening

2.2 納入文獻(xiàn)/研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

偏倚分析結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)及研究隨機(jī)化過程項(xiàng)均為低風(fēng)險(xiǎn)；干預(yù)分配項(xiàng)，5篇/項(xiàng)有一定風(fēng)險(xiǎn)，17篇/項(xiàng)為低風(fēng)險(xiǎn)；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失項(xiàng)，3 篇/ 項(xiàng)為高風(fēng)險(xiǎn)，3 篇/項(xiàng)有一定風(fēng)險(xiǎn)，16 篇/項(xiàng)為低風(fēng)險(xiǎn)；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)測量項(xiàng)均為低風(fēng)險(xiǎn)；選擇性報(bào)告項(xiàng)，1篇/項(xiàng)有一定風(fēng)險(xiǎn)，21篇/項(xiàng)為低風(fēng)險(xiǎn)。整體偏倚分析顯示，3 篇［14-15，18］為高風(fēng)險(xiǎn)，7 篇［11-12，16，19-21，23］和1 項(xiàng)研究有一定風(fēng)險(xiǎn)，11篇［4-10，13，17，22，24］為低風(fēng)險(xiǎn)。詳見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)/研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig.2 Risk assessment of included papers/researches

2.3 Meta 分析結(jié)果

體質(zhì)量增加：共10 篇文獻(xiàn)［4-9，11，13-14，22］及1 項(xiàng)研究報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=18%，P=0.28），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組體質(zhì)量增加發(fā)生率明顯高于對(duì)照組［RR= 2.33，95%CI（1.70，3.20），P＜0.000 01］。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組住院患者［RR= 2.15，95%CI（1.49，3.12），P＜0.000 1］、試驗(yàn)組門診患者［RR= 3.03，95%CI（1.67，5.49），P=0.000 3］體質(zhì)量增加發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組相應(yīng)亞組。詳見圖3。

圖3 兩組體質(zhì)量增加發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.3 Meta - analysis forest plot of the incidence of increased body mass in the two groups

生化指標(biāo)：對(duì)納入文獻(xiàn)/研究中的生化指標(biāo)（血糖、血脂等）采用梅斯醫(yī)學(xué)計(jì)算工具統(tǒng)一度量單位后進(jìn)行Meta 分析。除TC 外其余指標(biāo)異質(zhì)性均較大（I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組TC升高發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；亞組分析顯示，門診患者TG 升高發(fā)生率明顯高于對(duì)照組相應(yīng)亞組（P＜0.05）。詳見表2（P，P'，P″分別為試驗(yàn)組、門診亞組、住院亞組與對(duì)照組及相應(yīng)亞組比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果）。

表2 組間生化指標(biāo)比較Meta分析Tab.2 Meta-analysis of biochemical index comparison between groups

食欲增加：有7 篇文獻(xiàn)［13，15，17，19-20，23-24］報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=39%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組食欲增加發(fā)生率明顯高于對(duì)照組［RR= 1.51，95%CI（1.07，2.12），P= 0.02］。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組住院患者［RR= 2.11，95%CI（0.97，4.61），P=0.06］、試驗(yàn)組門診患者［RR=1.25，95%CI（0.95，1.63），P=0.11］食欲增加發(fā)生率與對(duì)照組相應(yīng)亞組無明顯差異。詳見圖4。

圖4 兩組食欲增加發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot of the incidence of increased appetite in the two groups

2.4 敏感性分析

4 篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)敏感性分析結(jié)果異常，通過逐一剔除法分析后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。詳見表3。

表3 敏感性分析結(jié)果Tab.3 Results of the sensitivity analysis

2.5 發(fā)表偏倚分析

對(duì)報(bào)道體質(zhì)量增加結(jié)局指標(biāo)的偏倚分析結(jié)果顯示，倒漏斗圖分布不對(duì)稱，且圖外也有點(diǎn)存在，表明研究可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖5。

圖5 體質(zhì)量增加的偏倚分析倒漏斗圖Fig.5 Inverted funnel plot of bias analysis of increased body mass

3 討論

非典型抗精神病藥物已被應(yīng)用于臨床未成年患者精神障礙疾病的治療［25］。2010年3月，美國FDA 批準(zhǔn)了阿立哌唑、奧氮平、喹硫平和利培酮用于10～17歲雙相情感障礙及13～17 歲精神分裂癥患者的臨床治療，此外，阿立哌唑［26］和利培酮還被批準(zhǔn)用于6～17 歲行為異常和智力殘疾患者的臨床治療［27］。但藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生頻率也較高［28］，因缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)，在未成年患者中使用抗精神病藥物一直存在爭議。

本研究納入文獻(xiàn)和研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者體質(zhì)量增加發(fā)生率及TC 升高發(fā)生率、食欲增加發(fā)生率明顯升高（P＜0.05）。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組住院、門診患者體質(zhì)量增加發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組相應(yīng)亞組，且門診患者TG 升高發(fā)生率明顯高于對(duì)照組相應(yīng)亞組（P＜0.05），而試驗(yàn)組兩亞組食欲增加發(fā)生率均與對(duì)照組相應(yīng)亞組無明顯差異（P＞0.05），即食欲增加與就診方式無關(guān)。研究表明，與成年患者比較，未成年患者的體質(zhì)量增加更大，且初治患者增幅更明顯［29］。因此，應(yīng)重視非典型抗精神病藥物對(duì)未成年群體體質(zhì)量增加的作用。

血糖、血脂各指標(biāo)水平則變化不一，其中試驗(yàn)組TC升高發(fā)生率及門診亞組患者TG 升高發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組及相應(yīng)亞組（P＜0.05），試驗(yàn)組（及其亞組）與對(duì)照組（及相應(yīng)亞組）其余指標(biāo)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P≥0.05）。另有研究發(fā)現(xiàn)，18 種抗精神疾病藥物引發(fā)的代謝方面不良反應(yīng)，均對(duì)TC，TG，Glu，HDL - C，LDL-C指標(biāo)有影響，且影響程度差異較大［30］。

維持體質(zhì)量需依靠能量攝入和消耗的動(dòng)態(tài)平衡，顯而易見，利培酮給藥后打破了該平衡，影響患者服藥順應(yīng)性，繼而影響藥效。藥品不良反應(yīng)對(duì)處于發(fā)育狀態(tài)的未成年人的傷害更甚于成年人，且前兩者對(duì)身體形象和自尊的負(fù)面影響更敏感，更易受代謝不良反應(yīng)的困擾，嚴(yán)重者甚至?xí)孕型Ｋ?。兒童期的代謝異常與肥胖強(qiáng)烈預(yù)示著成年期的肥胖、代謝綜合征、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此更應(yīng)該關(guān)注未成年精神障礙群體，從飲食、運(yùn)動(dòng)、心理等多方面科學(xué)合理調(diào)節(jié)，同時(shí)密切監(jiān)測利培酮引起的代謝副反應(yīng)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并積極解決。

本研究也存在以下局限性，首先，在未成年患者中使用抗精神病藥物仍存在爭議，且在臨床試驗(yàn)中狀況多發(fā)；其次，由于信息不充分，無法收集有關(guān)治療劑量和治療持續(xù)時(shí)間影響的數(shù)據(jù)；最后，患有精神疾病的未成年患者需要長期治療，而本研究中納入文獻(xiàn)及研究療程較短。后續(xù)需克服以上不足，繼續(xù)在臨床監(jiān)測利培酮對(duì)未成年患者代謝的長期影響。