劉云寧，李小風(fēng)，湯建華，姜愛(ài)雯，胡亞麗，馬琴琴

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

萬(wàn)古霉素是從鏈霉菌發(fā)酵液中分離出來(lái)的糖肽類抗生素，殺菌作用強(qiáng)大，可用于治療革蘭陽(yáng)性（G+）菌［包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）］感染［1-2］。重癥感染患者在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中的病死率仍高達(dá)25.8%，萬(wàn)古霉素是治療重癥感染的重要藥物之一［3］。其治療窗狹窄，且個(gè)體間藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異大，血藥濃度過(guò)低易導(dǎo)致病菌產(chǎn)生耐藥，過(guò)高又會(huì)導(dǎo)致耳毒性及腎毒性，故需常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以提高藥物療效，減少腎、耳毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和耐藥菌產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)［4］。美國(guó)和我國(guó)推薦對(duì)該藥使用間歇靜脈注射（IIV），而在歐洲大部分地區(qū)選擇連續(xù)靜脈注射（CIV）［5］。目前的研究集中于2種輸注方式的安全性評(píng)價(jià)，鑒于萬(wàn)古霉素給藥后的血藥濃度存在個(gè)體差異，臨床給藥方案也需個(gè)體化，因此分析2 種不同靜脈注射方式下萬(wàn)古霉素血藥濃度的影響因素，可為臨床使用該藥提供參考，指導(dǎo)臨床優(yōu)化給藥方案，但相關(guān)研究較少。鑒于此，本研究中回顧性分析了萬(wàn)古霉素CIV 與IIV 患者血藥濃度的影響因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診或懷疑診斷為G+菌感染；在ICU 接受（且為首次接受）萬(wàn)古霉素治療；萬(wàn)古霉素給藥方式為CIV或IIV，且監(jiān)測(cè)血藥濃度；相關(guān)臨床資料完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)201912-23號(hào)），患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)糖肽類抗菌藥物過(guò)敏；用藥時(shí)間過(guò)短；治療過(guò)程中合用氨基苷類、兩性霉素B、阿司匹林等與萬(wàn)古霉素存在相互作用的藥物；未成年；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2020年2月至2021 年2 月收治并給予萬(wàn)古霉素治療的重癥感染患者96 例，按靜脈給藥方案的不同分為連續(xù)組（45 例）和間歇組（51 例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。其中，BMI 為體質(zhì)量指數(shù)，APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砼c慢性健康狀況評(píng)分。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

對(duì)于兩組腎功能正?；颊?，連續(xù)組予注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193378，規(guī)格為每支0.5 g）負(fù)荷劑量15 mg/kg、維持劑量每24 h 2 g持續(xù)泵入，使用24～48 h 后監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血清濃度；間歇組予負(fù)荷劑量15 mg/kg，每12 h 1 g 靜脈滴注（滴注時(shí)間＞1 h），在第4 劑給藥前30 min 監(jiān)測(cè)血藥谷濃度。特殊人群根據(jù)共識(shí)個(gè)體化調(diào)整用藥［6］。取患者外周靜脈血，離心后以全自動(dòng)生化分析儀，采用熒光偏振免疫分析法監(jiān)測(cè)血藥濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；采用簡(jiǎn)單線性回歸分析血藥濃度的線性相關(guān)因素；采用多重線性回歸分析血藥濃度的獨(dú)立影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因素量化賦值見(jiàn)表2（其中肌酐清除率采用Cockcroft - Gault 公式計(jì)算）。

表2 各因素賦值表Tab.2 Specific quantitative value of each factor

2 結(jié)果

2.1 簡(jiǎn)單線性回歸分析

以萬(wàn)古霉素血清濃度為因變量，其余一般資料為自變量行簡(jiǎn)單線性回歸分析。結(jié)果顯示，連續(xù)組血藥濃度與白蛋白水平、首日體質(zhì)量劑量呈正相關(guān)（P＜0.05），與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。間歇組血藥濃度與年齡、白蛋白水平、首日體質(zhì)量劑量呈正相關(guān)（P＜0.05），與中重度水腫、肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表3 連續(xù)組血藥濃度影響因素簡(jiǎn)單線性回歸分析Tab.3 Results of simple linear regression analysis of influencing factors of plasma concentration in CIV patients

表4 間歇組血藥濃度的影響因素簡(jiǎn)單線性回歸分析Tab.4 Results of simple linear regression analysis of influencing factors of plasma concentration in IIV patients

2.2 多重線性回歸分析

以萬(wàn)古霉素血藥濃度為因變量，以簡(jiǎn)單線性回歸中具有顯著線性相關(guān)的因素為自變量，納入對(duì)應(yīng)的多重線性回歸模型，并對(duì)變量賦值。結(jié)果，兩組回歸模型均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。首日體質(zhì)量劑量和肌酐清除率是連續(xù)組患者萬(wàn)古霉素血藥濃度的獨(dú)立影響因素，且影響強(qiáng)度為首日體質(zhì)量劑量＞肌酐清除率；血藥濃度分別與首日體質(zhì)量劑量、肌酐清除率具有正向、負(fù)向線性關(guān)系（見(jiàn)表5）。白蛋白水平、首日體質(zhì)量劑量、中重度水腫和肌酐清除率是間歇組患者萬(wàn)古霉素血藥濃度的獨(dú)立影響因素，且影響強(qiáng)度為中重度水腫＞首日體質(zhì)量劑量＞白蛋白水平＞肌酐清除率；血藥濃度與白蛋白水平、首日體質(zhì)量劑量及中重度水腫、肌酐清除率分別具有正向、負(fù)向線性關(guān)系（見(jiàn)表6）。

表5 連續(xù)組血藥濃度影響因素多重線性回歸分析Tab.5 Results of multiple linear regression analysis of influencing factors of plasma concentration in CIV patients

表6 間歇組血藥濃度影響因素多重線性回歸分析Tab.6 Results of multiple linear regression analysis of influencing factors of plasma concentration in IIV patients

2.3 不同給藥方式患者血藥濃度

以穩(wěn)態(tài)血藥濃度為10～20μg/mL 為達(dá)標(biāo)，連續(xù)組萬(wàn)古霉素平均血藥濃度及達(dá)標(biāo)率均明顯優(yōu)于間歇組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表7。

表7 不同給藥方式患者的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度及其分布Tab.7 Mean steady-state plasma concentration and its distribution in patients with different administration methods

3 討論

萬(wàn)古霉素為時(shí)間依賴性抗生素，具有長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)，其常與病菌胞壁肽聚糖上的丙氨酰丙氨酸結(jié)合形成復(fù)合物，干擾甘氨酸五肽的連接，從而抑制細(xì)胞壁合成，殺滅細(xì)菌［7-8］。目前，臨床治療指南建議評(píng)估萬(wàn)古霉素有效性的指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)為藥-時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）≥400［4］，但由于該值難以計(jì)算，臨床常通過(guò)監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度評(píng)估萬(wàn)古霉素治療的有效性。ICU 建議重癥感染患者萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度為10～20 μg/ mL［9］。萬(wàn)古霉素主要經(jīng)靜脈注射給藥，許多研究報(bào)道了其不同給藥方式腎毒性的差異，但對(duì)不同靜脈注射方式導(dǎo)致其血藥濃度變化及影響因素的研究較少［10］。為此，本研究中分析了影響兩組重癥患者萬(wàn)古霉素血藥濃度的因素，以為臨床個(gè)體化調(diào)整萬(wàn)古霉素的給藥方案提供參考。

對(duì)于萬(wàn)古霉素血藥濃度的（主要）影響因素，申慶榮等［11］認(rèn)為是年齡和肌酐清除率，梁培等［12］認(rèn)為是血漿白蛋白、肌酐清除率和給藥劑量，葛星［13］認(rèn)為是中重度外周水腫。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果部分相符。萬(wàn)古霉素為親水性藥物，90%以原形經(jīng)腎臟消除，血藥濃度主要取決于人體表觀分布容積（Vd）及腎臟濾過(guò)功能，因此，體液、腎臟功能等相關(guān)因素均可能影響血藥濃度的改變［14］。本研究結(jié)果顯示，年齡并非萬(wàn)古霉素血藥濃度的獨(dú)立影響因素，原因可能是年齡不僅與體液含量有關(guān)，還與肌酐清除率密切相關(guān)。重癥感染患者肌酐清除率與年齡具有較強(qiáng)的共線性，年齡越大，肌酐清除率越低，藥物排泄能力受到影響，肌酐清除率對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度影響更大。有研究報(bào)道，水腫顯著影響萬(wàn)古霉素在人體內(nèi)的分布，因膿毒性休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷均可導(dǎo)致不同程度的水腫，水腫患者組織間隙液增加，Vd增大，血藥濃度降低［15］。而白蛋白減少時(shí)，與蛋白結(jié)合的藥物分子減少，血液中游離的藥物增多［16］。

IIV 是國(guó)內(nèi)常用的給藥方式，輸液時(shí)間較短，患者依從性好，血藥濃度能迅速達(dá)到較高水平，無(wú)須特殊輸注設(shè)備，操作簡(jiǎn)便；而CIV可控制輸注速率，方便調(diào)整劑量，能使血藥濃度更穩(wěn)定地達(dá)到治療窗范圍［17］。本研究中，CIV血藥濃度獨(dú)立影響因素較IIV更少，血藥濃度在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)相對(duì)更高，且達(dá)標(biāo)率更高，與周冉等［18］的研究相似。在其研究中，CIV 在相同劑量情況下的藥物濃度相較IIV 能達(dá)到更高、更穩(wěn)定，且能避免血藥濃度波動(dòng)過(guò)大引起的不良反應(yīng)。范亞新等［19］的研究顯示，對(duì)于需調(diào)整劑量的患者，CIV 能準(zhǔn)確快速地調(diào)節(jié)萬(wàn)古霉素的血藥濃度至治療窗內(nèi)，以提高有效率和降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。原因可能是白蛋白和中重度水腫均會(huì)對(duì)Vd產(chǎn)生較大改變，IIV 多次輸注也會(huì)造成Vd的波動(dòng)，而CIV長(zhǎng)時(shí)間的緩慢輸注，不會(huì)明顯改變Vd，可穩(wěn)定血藥濃度，且延長(zhǎng)了萬(wàn)古霉素發(fā)揮作用的時(shí)間。

本研究不足之處在于，重癥感染患者病情復(fù)雜，大量輸液、利尿、強(qiáng)心等治療均可能大幅影響患者的Vd，還需前瞻性研究進(jìn)一步探討。且本研究中排除了聯(lián)合用藥因素，而臨床常有萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南治療重癥感染的情況，亦需進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于需使用萬(wàn)古霉素的重癥感染患者，選擇CIV 方案更易達(dá)到有效濃度，獨(dú)立影響因素更少。該方案下影響重癥感染患者萬(wàn)古霉素血藥濃度的獨(dú)立因素為首日體質(zhì)量劑量及肌酐清除率，可通過(guò)腎功能支持和調(diào)整首日給藥劑量，優(yōu)化萬(wàn)古霉素的個(gè)體化給藥方案。如需使用IIV 方案，還需根據(jù)患者血漿白蛋白水平和水腫情況調(diào)整用藥。