李 丹，劉澤清，薛 梅，洪玉嬌，吳敏江

（廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001）

藥物熱為常見藥源性疾病［1］，臨床醫(yī)師因?qū)ζ湔J(rèn)知程度不夠，難以區(qū)分藥物熱與原有發(fā)熱性疾病，也不能及時發(fā)現(xiàn)不伴發(fā)其他癥狀的藥物熱。其中，抗菌藥物誘導(dǎo)的藥物熱被嚴(yán)重低估，且常被臨床忽視［2］，如不充分了解，在患者發(fā)熱得不到控制時，往往會錯誤地加強(qiáng)抗感染力度，這不僅會加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、造成耐藥菌產(chǎn)生，還可能導(dǎo)致病情惡化，從而加重臟器功能損害［3］。目前，臨床藥師廣泛參與疾病治療與管理，在主導(dǎo)干預(yù)糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腎移植、老年患者門診診療等方面均取得了一定成效［4-7］；在參與抗菌藥物相關(guān)藥物熱的診療方面也取得了較好的效果［8-9］，但目前僅限個案報道，并無深入研究和分析。鑒于此，本研究中進(jìn)一步探討了臨床藥師參與該疾病診療的價值，為優(yōu)化藥物熱等藥源性疾病的管理提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；藥物熱均已成功上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，且與抗菌藥物的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“可能有關(guān)”“很可能有關(guān)”“肯定有關(guān)”之一；有使用抗菌藥物指征。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（倫理審批號kyll20210143）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：停用可疑藥物后體溫未降；資料不全。

病例選擇與分組：回顧性選取醫(yī)院2014 年1 月至2021 年12 月使用抗菌藥物后出現(xiàn)藥物熱的住院患者79 例。按臨床藥師是否干預(yù)診療過程分為干預(yù)組（40例）和對照組（39例）。兩組患者基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1（單例藥物熱可能由多種懷疑藥物引起）。

表1 兩組患者基本資料比較Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者在住院期間均接受常規(guī)臨床診療。藥物熱診療期間，對照組患者，臨床藥師不提供藥學(xué)咨詢，也不干預(yù)治療；干預(yù)組患者，臨床藥師以藥學(xué)查房或藥學(xué)會診等形式干預(yù)，具體措施：鑒別可疑藥物、制訂抗感染治療方案；發(fā)熱的對癥處理，包括物理降溫、藥物治療、實(shí)驗(yàn)室檢查；督促執(zhí)行醫(yī)囑并指導(dǎo)用藥過程，包括給藥順序、給藥時間、輸液速率的控制等；為患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，包括療效及安全性方面。

1.3 評價指標(biāo)

利用電子病歷、住院收費(fèi)等系統(tǒng)收集并統(tǒng)計患者抗菌藥物治療方案調(diào)整、藥物治療、物理降溫及實(shí)驗(yàn)室檢查占比及相關(guān)費(fèi)用；ADR 再發(fā)生率，住院抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）、特殊使用級抗菌藥物使用占比及住院抗菌藥物靜脈輸液占比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Graphpad Prism 8.3.0.538 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料符合正態(tài)分布時以表示，行t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5（表3 中干預(yù)組2 例患者同時聯(lián)用抗病毒及抗菌藥物降階治療）?？咕幬锵嚓P(guān)ADR再發(fā)生情況均出現(xiàn)在抗菌藥物升級或降階治療后，其中干預(yù)組分別有1例、1例，對照組分別有6例、2 例。

表3 兩組抗菌藥物相關(guān)藥物熱診療措施及相關(guān)費(fèi)用比較Tab.3 Comparison of diagnosis，treatment and related costs of antibiotics-related drug fever between the two groups

表4 兩組抗菌藥物相關(guān)ADR再發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of the recurrence of antibiotics-related ADR between the two groups［case（%）］

表5 兩組抗菌藥物臨床應(yīng)用管理指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of related indicators for clinical application and management of antibiotics between the two groups

3 討論

目前，臨床懷疑藥物熱時常采用診斷性停藥或換藥的方式判斷，但須謹(jǐn)慎，只有明確發(fā)熱由抗菌藥物引起才可停藥。若發(fā)熱無法排除為感染性疾病進(jìn)展所致，將涉及抗菌藥物治療方案的調(diào)整，主要包括升級方案、同類抗菌藥物互換及降階梯治療。本研究中，臨床藥師根據(jù)患者既往病史、用藥史，結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查評估患者感染狀態(tài)，對85.00%的患者的抗菌藥物選擇直接停藥或降階梯治療［10］，不僅避免了盲目升級抗感染治療方案，也均達(dá)到了好轉(zhuǎn)或痊愈的治療目的，在保障抗感染治療有效性的同時，避免了醫(yī)療資源浪費(fèi)，減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［11］。臨床藥師通過參與診療實(shí)踐，可明顯減少住院AUD、降低特殊使用級抗菌藥物臨床使用率及住院抗菌藥物的靜脈輸注率，從而優(yōu)化抗菌藥物臨床應(yīng)用管理［12］，但并未顯著減少藥物熱對癥處理總費(fèi)用。對癥處理藥物熱時，停用可疑藥物后體溫即可恢復(fù)正常，情況較嚴(yán)重時可行物理降溫，給予解熱鎮(zhèn)痛藥，但不推薦在臨床常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療發(fā)熱性疾病［13］。有臨床藥師干預(yù)時，臨床醫(yī)師首選口服甚至靜脈注射地塞米松或甲潑尼龍治療發(fā)熱的比例明顯降低［14］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者均會再發(fā)生ADR，且表現(xiàn)多樣，但干預(yù)組再發(fā)生率明顯降低，進(jìn)一步表明，臨床藥師綜合多方資料參與疾病診療實(shí)踐，有助于保障藥物治療的安全性［15］。

藥物熱應(yīng)盡早確診［16］，及時停藥，從而減輕患者的痛苦和縮短用藥時間，因此，縮短藥物熱發(fā)生至停用可疑藥物時間尤為重要。然而，本研究中該時間在臨床藥師干預(yù)下并未縮短，反而稍有延長，主要有3個原因：多數(shù)病例在加強(qiáng)抗感染治療48～72 h 療效欠佳后方以藥學(xué)會診的形式被動干預(yù)，有滯后性；非感染專業(yè)臨床藥師，由于專業(yè)技能、經(jīng)驗(yàn)積累或思維方式的局限性，在感染疾病病例發(fā)熱時，可能忽略藥源性因素；藥物熱常采用排他性診斷，實(shí)驗(yàn)室檢查效率和報告時間也會影響診斷用時。杜倩等［17］提出，藥學(xué)巡診可作為常規(guī)駐科與藥學(xué)會診的補(bǔ)充，幫助藥學(xué)部門提升服務(wù)效能，為解決藥源性疾病診斷時效問題提供新角度。

隨著臨床藥學(xué)服務(wù)能力的提升，臨床藥師參與疾病藥物治療實(shí)踐的范圍逐漸拓寬，從最初單純的藥物品種選擇，到藥物治療方案制訂，再到復(fù)雜的藥源性疾病診療等。本研究為臨床藥師參與藥物熱診療管理提供了實(shí)踐依據(jù)。臨床藥師主動或被動參與該疾病的診療，一方面可發(fā)揮藥學(xué)思維的優(yōu)勢，對臨床醫(yī)師診療行為進(jìn)行有益補(bǔ)充；另一方面可促進(jìn)診療措施選擇的合理化、抗菌藥物管理指標(biāo)的優(yōu)化及診治行為的安全性，充分體現(xiàn)了藥學(xué)服務(wù)的價值。但同時也暴露了當(dāng)前臨床藥師在抗菌藥物相關(guān)藥物熱診斷時效方面的局限性。另外，本研究也存在以下不足。首先，本研究為真實(shí)世界的單中心、回顧性隊列研究，未能采用隨機(jī)分組，可能存在選擇偏倚；其次，受臨床藥師人手不足和藥物熱診療難度等因素的影響，本研究納入例數(shù)有限，故尚需多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。