羅京京，陶群山

（1. 安徽省藥品審評查驗中心，安徽 合肥 230051； 2. 安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230012）

《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）是保證藥品生產質量安全的重要手段。藥品的生產質量管理與六大要素（人員、儀器、物料、方法、環(huán)境、質量檢驗，簡稱人、機、料、法、環(huán)、測）相關，但既往研究常集中在定性方面，并存在以下問題：一是哪些具體的企業(yè)特征對藥品生產企業(yè)的質量管理有影響；二是是否可從企業(yè)的特征變量對其進行甄別，對存在相關特征的企業(yè)加大檢查的力度和頻度，從而減少監(jiān)管成本。此外，人員因素一直被認為是影響藥品生產質量的六大要素之首。本研究中選取企業(yè)員工數量這一特征變量為研究對象，根據安徽省藥品生產企業(yè)質量管理情況問卷調查表數據建立OLS 模型及Logit 模型，以實證檢驗企業(yè)員工數量與藥品生產企業(yè)GMP 檢查結果的關系，從而對藥品企業(yè)的監(jiān)管和發(fā)展提出建議?，F報道如下。

1 理論分析與研究假說

美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布的人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）Q9［1］、ICHQ10［2］中將藥品質量風險定義為全生命周期的管理系統(tǒng)。藥品生產質量管理是全生命周期管理系統(tǒng)中重要的一環(huán)。目前在藥品生產檢查中，常用風險評估的方法來評價藥品生產企業(yè)的生產管理水平，但該法大多依賴于個人經驗和認知水平。若能從企業(yè)的特征變量中發(fā)現潛在風險，再進行比較分析，可能會有更多發(fā)現。2018 年，美國FDA 建立了藥品生產檢查企業(yè)評分系統(tǒng)［3］，即數據跟蹤系統(tǒng)（內含藥物警戒報告系統(tǒng)、藥品質量報告系統(tǒng)、生物制品缺陷系統(tǒng)），該系統(tǒng)可進行藥品質量報告的接收、分類、分析匯總、捕捉藥品風險信號、快速鑒別危害健康的重大問題，匯總生產檢查中的問題，并形成報告及進行風險分級，根據分級采取不同的監(jiān)管行為。ISHIBASHI 等［4］研究了企業(yè)特征變量與企業(yè)新藥申報時間的關系。代駿豪等［5］研究了計量工具在藥物研發(fā)、生產、檢驗過程中的作用。但由于全世界范圍內藥品生產檢查數據的不可獲得性（部分檢查結果涉及企業(yè)的制藥工藝專利技術不可發(fā)布在公共媒體），目前尚無企業(yè)特征與藥品生產檢查相關性的研究。另外，由于藥品的生產質量管理因素眾多，且互相關聯(lián)影響，藥品生產企業(yè)不能僅以產品質量合格率、顧客投訴率、績效指標等作為衡量質量管理水平的標準。因此，本研究中借用業(yè)界通用的“金標準”（即GMP 檢查結果）為因變量，衡量企業(yè)生產質量管理水平的高低。

2 資料與方法

2.1 資料來源

利用“安徽省藥品生產企業(yè)質量管理情況”問卷調查表調研安徽省16個地級市的藥品生產企業(yè)生產質量管理情況，調查內容包括基本企業(yè)特征（包含被調查企業(yè)、聯(lián)系人等基本信息），以及有關藥品生產管理的相關問題（包括企業(yè)、風險管理、人力資源、發(fā)展特征變量及企業(yè)回答的主觀問題）。

全省的藥品生產企業(yè)按地級市、企業(yè)類型（分為無菌制劑類、中藥飲片類、非無菌制劑類、醫(yī)用氧類、原料藥類）分類，采用比例分層隨機抽樣方法抽取調查對象，調查對象自填問卷，并由調查員核對。共選取230家企業(yè)發(fā)放調查問卷，均回收，剔除其中無效問卷15 份，得到215 份有效問卷。另外，根據安徽省藥品生產企業(yè)2010 版GMP 符合性檢查缺陷項目數據庫，將檢查結果（缺陷項目）與調查企業(yè)相匹配。

2.2 數據處理

采用Epidata 3.1 軟件建立問卷錄入數據庫，采取雙人錄入方式對問卷數據進行核對及更正，然后用STATA 10 進行統(tǒng)計分析。采用多因素OLS 回歸分析及Logit 回歸分析探討企業(yè)的特征變量與藥品生產企業(yè)GMP檢查結果的關系。

2.3 質量控制

采用多項質量控制措施，如調查方案的設計與論證，組織管理，隨機抽樣，問卷調查表的設計，統(tǒng)一培訓調查員，預調查及數據的核查、錄入等過程均有明確要求，確保資料和數據的真實性。

2.4 模型建立

2.4.1 OLS 模型

本研究中對藥品生產企業(yè)質量管理水平進行估計時，首先采用最小二乘法分析：Y=β0+βiXi+ε。其中，Y表示企業(yè)的檢查結果（也表示企業(yè)的質量管理水平），i 表示不同影響因素的系數，Xi表示不同影響因素（Logit模型中同），ε為誤差項。

2.4.2 Logit 模型

本研究中將企業(yè)GMP 檢查結果（即端點）分為“通過”和“不通過”。Logit 模型將邏輯分布作為隨機誤差項的概率分布。

因變量為是否通過檢查，不通過則Z= 1，通過則Z= 0，假定Z= 1 的概率為P，Xi（i= 1，2，…，n）為解釋變量；bi（i= 1，2，…，P）為第i 個影響因素的回歸系數，正值表明第i 個因素對藥品生產管理有正向影響，反之則表明有負向影響；Z是變量x1，x2，…，xp的線性組合，Logit 模型為：P=F(Z)1/1+e-Z；Z=b0+b1x1+b2x2+…+bpxp。

兩式變換，得以發(fā)生比表示的Logit 模型形式：

其中，b0是常數項，bi（i = 1，2，…，p）是自變量系數，ε是隨機誤差。b0和bi可根據極大似然估計法估計。

2.4.3 變量設置

因變量：數據來源于2011 年至2016 年安徽省審評認證中心藥品生產企業(yè)檢查數據庫。安徽省藥品審評查驗中心根據GMP（2010 年修訂），對安徽省藥品生產企業(yè)進行檢查，對企業(yè)具體信息進行匿名化處理，檢查結果反映了企業(yè)生產質量管理水平。檢查結果以缺陷項目記錄，GMP（2010 年修訂）有313 條條款，企業(yè)不符合某條款時，根據風險（發(fā)生頻率×發(fā)生的可能性×對用藥者健康危害程度）將不符合程度定為一般缺陷、主要缺陷、嚴重缺陷；對檢查結果進行分類，出現1 次嚴重缺陷或3 次的主要缺陷，將因變量定為0（即生產質量管理情況欠佳），檢查未通過；均為一般缺陷或出現＜3 次的主要缺陷，表示生產質量管理情況尚可，通過檢查，將因變量賦值為1。根據調查數據性質，被解釋變量選取藥品生產質量管理情況。藥品生產質量管理情況劃分為2 個等級，依次是“通過檢查”“不能通過檢查”，分別賦值為“1”“0”，代表質量管理情況依次降低。

解釋變量：本研究中關鍵解釋變量主要為所選擇樣本企業(yè)員工數量。根據世界管理調查（WMS）法［6-8］確立的方法，篩選影響指標因素，構建評價體系，數據來源為根據指標體系設計的調查問卷，作為自變量。各因素的取值見表1（表中SOP為標準操作規(guī)程）。

表1 變量信息Tab.1 Information of variables

3 結果

首先，以OLS 模型為基本模型；由于檢查結果為通過或不通過，本研究使用的因變量為二分類變量，故以Logit 模型為主要的計量模型。在模型中，將企業(yè)特征變量、風險管理特征變量、人力資源特征變量、發(fā)展特征變量作為控制變量納入計量方程。OLS模型分析結果見表2?？梢?，控制了上述4 種變量后，企業(yè)員工越多，其GMP 檢查結果相對更好；企業(yè)質量負責人變化次數越少，其GMP檢查結果越好，且均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.1）。

表2 OLS模型分析結果Tab.2 Results of OLS model analysis

Logit模型回歸分析結果見表3。可見，控制了上述4種變量后，企業(yè)GMP 檢查結果相對更好。一般實力較雄厚的大型制藥企業(yè)集團企業(yè)員工越多，其GMP 檢查結果越好（P＜0.05）。反映了企業(yè)的資金實力較雄厚，生產過程管理較嚴格，生產規(guī)范化程度較高，對GMP 的理解較深入，能更好地解決藥品生產質量監(jiān)管方面的問題，能生產出高質量的藥品，從而在藥品市場有較高的競爭力。企業(yè)質量負責人變更次數越少，其GMP 檢查結果越好（P＜0.1）。質量負責人變更對企業(yè)質量管理體系的穩(wěn)定與否有很大影響。

表3 Logit模型計量回歸分析結果Tab.3 Results of Logit regression model analysis

4 討論

4.1 企業(yè)規(guī)模對企業(yè)生產經營的影響

企業(yè)規(guī)模是反映企業(yè)生產經營能力的重要指標。企業(yè)規(guī)模主要包括員工數量、資產總額與營業(yè)總額等方面。本研究中主要探討了員工數量對于企業(yè)生產質量管理水平的影響。目前這方面的研究主要包括以下內容：定性研究方面，從人力資源管理的角度分析員工與企業(yè)管理的關系，其中董梅［9］對現代企業(yè)管理中人力資源的重要性進行了探索，優(yōu)化了企業(yè)人力資源管理模式，可實現企業(yè)綜合實力與市場競爭力的提升。常征［10］指出在企業(yè)管理現代化發(fā)展的過程中，將員工作為管理主體，開展專業(yè)知識與先進技能的教育培訓工作，在保證促進績效管理工作合理實施的情況下，能全方位提升企業(yè)管理水平。定量研究能反映原材料、用人規(guī)模等生產要素對企業(yè)發(fā)展的影響，可反映企業(yè)的經營管理水平，便于統(tǒng)計分析和比較，易于獲取，因而被學者廣泛應用于實證研究中。我國學者對企業(yè)規(guī)模的研究主要以定量方式展開，主要是關于企業(yè)規(guī)模中雇員數量與企業(yè)管理水平、企業(yè)生產率、研發(fā)效率等企業(yè)產出變量之間的關系，江激宇等［11］分析安徽省農產品加工業(yè)數據發(fā)現，企業(yè)規(guī)模與農產品加工業(yè)全要素生產率呈正相關。羅影星等［12］的研究顯示，我國制藥企業(yè)規(guī)模越大、產業(yè)集聚度越高，研發(fā)效率越高。徐穎等［13］發(fā)現，企業(yè)規(guī)模越小，對技術創(chuàng)新產出產生的積極影響也越小。宋洋等［14］從企業(yè)規(guī)模的角度，利用員工數量、資產量和銷售收益等指標，研究了316家創(chuàng)業(yè)板上市公司的研發(fā)投入，發(fā)現研發(fā)投入與員工數量之間的相關性不顯著。

4.2 人力資源對藥品生產質量管理的影響

藥品生產質量管理中，人是極其重要的因素?！叭?、機、料、法、環(huán)、測”是目前廣泛采用的藥品生產質量管理的分析工具［15］，“人”位于六大要素之首，人員是其他各環(huán)節(jié)的具體執(zhí)行者，也是生產管理中最大的難點，也是所有管理理論中討論的重點［16］。人力資源的不足，必然會導致藥品生產質量水平不足。本研究結果顯示，企業(yè)員工數量與藥品GMP 檢查結果呈正相關，質量負責人變更次數與藥品GMP 檢查結果呈負相關。企業(yè)員工越少，藥品生產管理水平越低，故首先應從監(jiān)管角度關注企業(yè)規(guī)模較小的企業(yè)，增加檢查力度，增大產品抽檢力度，發(fā)現有潛在風險的產品。其次從企業(yè)的角度，企業(yè)規(guī)模較小，人力資源不足，無法形成正向循環(huán)，從而不能對藥品的生產進行有效管理。企業(yè)盈利后，應適當擴大規(guī)模，以形成有利的正向循環(huán)。出于對制藥企業(yè)市場集中度的考慮，應鼓勵制藥企業(yè)之間進行合并和兼并，從而形成具有一定規(guī)模的企業(yè)效應，在一定程度上，也可提高藥品生產質量管理水平，保障產品質量。同時在增加制藥企業(yè)市場集聚度后，可優(yōu)化整合企業(yè)資源，最終實現提高藥品質量的目標。另一方面，對于企業(yè)規(guī)模較大的企業(yè)，由于規(guī)范性較高，從安排檢查的角度適當降低檢查頻率，節(jié)約監(jiān)管效能，達到最好的監(jiān)管效果；從行業(yè)自律的角度鼓勵其參與行業(yè)事務，推廣經驗。藥品生產企業(yè)質量負責人作為企業(yè)質量管理系統(tǒng)的實際運行者和直接管理者，對藥品質量有重大責任，對于“人、機、料、法、環(huán)”等方面均有重大影響，質量負責人的頻繁變更，既導致藥品生產和質量管理系統(tǒng)不穩(wěn)定，影響藥品質量，也導致了藥品質量管理系統(tǒng)與其他系統(tǒng)運行不順暢，最終影響產品質量。

4.3 本研究的創(chuàng)新與不足

與既往研究比較，本研究的創(chuàng)新之處在于，利用OLS 模型、Logit 模型研究了企業(yè)的特征變量中企業(yè)人力資源對藥品GMP 檢查結果的評價體系，從而間接性衡量了藥品生產質量管理的水平；從監(jiān)管者視角，將不可監(jiān)測的藥品生產質量管理情況與企業(yè)可觀測的特征聯(lián)系起來，給予監(jiān)管者更多的政策空間；從企業(yè)角度，給予企業(yè)具體發(fā)展建議，從而提高企業(yè)的藥品生產質量管理水平，提高企業(yè)的核心競爭力。不足之處在于，本研究僅對安徽省的部分企業(yè)進行了分析，樣本量較小，再加上企業(yè)生產質量管理水平受諸多因素影響，變量的取舍存在一定難度。今后還需進一步擴大樣本量，完善相關模型進行深入探討。