陶慶宇,朱海娟 綜述,余駿馬△ 審校

[1.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(合肥市第一人民醫(yī)院)麻醉科,合肥 230061;2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院麻醉科,合肥 230001]

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是一種發(fā)生在術(shù)后最初幾天至幾周內(nèi)的持續(xù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、人格的改變及記憶受損[1]。研究表明,非心臟手術(shù)術(shù)后1周內(nèi)POCD的發(fā)生率為26%,其后3個月的發(fā)生率為10%,其后2年為1%,而在使用體外循環(huán)裝置的心臟手術(shù)中,術(shù)后1周內(nèi)POCD的發(fā)生率高達(dá)53%,而在隨后的5年中為 42%[2]。隨著人口老齡化進(jìn)展,POCD的發(fā)病率也逐漸上升。而衰老引起的生理變化導(dǎo)致老年人在應(yīng)對手術(shù)、麻醉等相關(guān)應(yīng)激壓力的圍術(shù)期能力減退。這些生理變化也會影響許多藥物的代謝和效應(yīng)[3]。 因此,POCD已經(jīng)成為圍術(shù)期亟待解決的問題。雖然在POCD的臨床研究上已經(jīng)取得了長足的進(jìn)展,但是其危險因素、發(fā)生機(jī)制、預(yù)防措施等核心問題仍不清楚。尤其是POCD與麻醉的關(guān)系更是需要研究的重點。

艾司氯胺酮(Esketamine)是氯胺酮的右旋異構(gòu)體,作為一種新型的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,作用于NMDA受體和阿片受體,在發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用的同時具有確切的鎮(zhèn)痛效果。其對NMDA受體的親和力是氯胺酮的2倍,且生物利用度更高、代謝更快,因此其鎮(zhèn)痛作用明顯且不良反應(yīng)少,僅需氯胺酮一半的劑量便可取得較為滿意的麻醉效果[4]?，F(xiàn)就艾司氯胺酮對POCD影響的研究進(jìn)展予以綜述。

1 POCD的診斷

目前POCD的診斷主要依賴于精神量表的檢查結(jié)果。我國臨床上關(guān)于POCD的診斷主要采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment scale,MoCA)。MMSE是一種廣泛使用的認(rèn)知評估工具,其優(yōu)點在于測試時間較短、簡單易行。麻醉醫(yī)生在床旁即可對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估。因此,MMSE常常被用于POCD的診斷。MoCA是一種新的認(rèn)知篩查工具,適用于多個認(rèn)知領(lǐng)域。此外MoCA在區(qū)分輕度認(rèn)知功能障礙和無認(rèn)知功能障礙個體方面優(yōu)于 MMSE[5]。但是在臨床使用中,MoCA也并非完全優(yōu)于MMSE。MMSE和MoCA的結(jié)果均受教育程度的影響,且對MoCA的影響更為明顯[6]。ZHANG等[7]的研究表明,MoCA較MMSE更適合于鑒別年齡較小和受過高等教育的老年人的輕度認(rèn)知功能障礙。然而,MMSE在篩查受教育程度較低個體的輕度認(rèn)知功能障礙上更加優(yōu)于MoCA。在對POCD的研究中應(yīng)根據(jù)試驗及樣本情況選擇合適的量表。

大量研究發(fā)現(xiàn),一些血清學(xué)標(biāo)志物可能與POCD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。目前認(rèn)為檢測血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)及一些炎性因子如白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等水平可能對POCD的診斷有一定的幫助。然而單一的標(biāo)志物并不能很好地預(yù)測老年患者POCD的發(fā)生,如促炎因子的敏感性較高但是對POCD的診斷缺乏特異性。目前研究表明,S100β和NSE可能是診斷POCD最合適的標(biāo)志物[8]。WAN等[9]研究顯示,術(shù)后血清S100β和NSE水平與全弓置換手術(shù)后早期POCD的發(fā)生率具有良好的相關(guān)性。然而,S100β和NSE也并不能在所有類型的手術(shù)上預(yù)測POCD的發(fā)生。一項臨床研究發(fā)現(xiàn),在腹部和血管手術(shù)中S100β具有良好的預(yù)測作用,而在泌尿外科手術(shù)中發(fā)生和未發(fā)生POCD患者間的S100β并沒有差異[10]。S100β和NSE可能是現(xiàn)階段研究POCD最為合適的血清學(xué)標(biāo)志物,并且相關(guān)炎性因子對POCD的診斷也具有一定的輔助作用。

2 POCD的危險因素

POCD的發(fā)生可能與患者年齡、麻醉方式與深度、手術(shù)時間、感染等多種危險因素相關(guān)。其中高齡是一個突出的危險因素,并且是長期POCD的唯一危險因素[11]。麻醉方式和深度對于POCD的影響尚沒有明確的結(jié)論。一般認(rèn)為,脊髓麻醉相比于全身麻醉對老年患者的認(rèn)知功能影響更小[12]。就全身麻醉而言,相比于七氟烷等吸入麻醉藥物,選擇如丙泊酚等靜脈麻醉藥進(jìn)行麻醉維持更有利老年人的認(rèn)知功能恢復(fù)[13]。LI等[14]的meta分析顯示,淺麻醉組POCD的發(fā)生率在第1天明顯低于深麻醉組,并且相對深度更輕的麻醉更能促進(jìn)術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)。然而QUAN等[15]的臨床研究發(fā)現(xiàn),與輕度麻醉相比,全憑靜脈麻醉時的深度麻醉可以減少老年腹部手術(shù)患者短期 POCD 的發(fā)生且抑制了術(shù)后周圍炎癥的發(fā)生。所以關(guān)于麻醉深度對POCD的影響有待更進(jìn)一步的研究。在臨床工作中可以通過使用腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)檢測并調(diào)整合適的麻醉深度減少麻醉藥的使用,降低患者遠(yuǎn)期POCD的發(fā)生率[16]。

3 POCD的發(fā)生機(jī)制

盡管目前對POCD的研究較多,但是其具體的發(fā)病機(jī)制仍然沒有定論。一些學(xué)者認(rèn)為POCD的發(fā)生可能經(jīng)歷了外周炎性反應(yīng)、血腦屏障的破壞、中樞神經(jīng)炎癥等幾個階段。眾所周知,手術(shù)創(chuàng)傷會在手術(shù)部位引起炎癥,并通過釋放促炎因子產(chǎn)生炎癥放大作用。而創(chuàng)傷部位的細(xì)胞為了應(yīng)對這種損傷會釋放一種名為損傷相關(guān)模式分子(damage-related pattern molecules,DAMP),尤其是高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)[17]。HMGB1作為配體常與Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)結(jié)合并進(jìn)一步介導(dǎo)炎性反應(yīng)[18]。有研究發(fā)現(xiàn),HMGB1水平升高常伴隨著認(rèn)知功能的缺陷[19]。目前,眾多研究表明當(dāng)HMGB1與TLR結(jié)合時往往會激活細(xì)胞核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)。在炎性反應(yīng)中,被激活的NF-κB作為一種調(diào)節(jié)促炎因子表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子能夠促進(jìn)炎性因子的表達(dá),并且這些表達(dá)的促炎因子如IL-1β、IL-6 和TNF-α?xí)谡答伝芈分羞M(jìn)一步釋放 HMGB1,從而放大炎性反應(yīng)[20]。外周炎性因子的高水平表達(dá)與術(shù)后認(rèn)知功能的下降密切相關(guān)。

然而外周炎癥是如何引發(fā)神經(jīng)炎癥,進(jìn)而導(dǎo)致POCD的發(fā)生仍然是一個問題。一般研究認(rèn)為血腦屏障的破壞在其中發(fā)揮了重要的作用。WANG等[21]使用透射電鏡對小鼠血腦屏障的觀察發(fā)現(xiàn),發(fā)生認(rèn)知功能障礙小鼠的血腦屏障緊密連接蛋白都發(fā)生了改變。由此可以推斷緊密連接蛋白水平的降低可能導(dǎo)致血腦屏障通透性增加,進(jìn)而導(dǎo)致POCD的發(fā)生。HE等[22]得出了相同的結(jié)論,并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HMGB1、TNF-α和IL-1β水平在大鼠海馬區(qū)升高。這些研究都表明了血腦屏障的破壞會導(dǎo)致外周炎性因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)的炎癥。但是并不能根據(jù)這些證據(jù)排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)局部產(chǎn)生細(xì)胞因子的可能性。此外,隨著血腦屏障破壞,外周的免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞就能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),繼續(xù)通過上調(diào)NF-κB轉(zhuǎn)錄分泌促炎因子并激活中樞的小膠質(zhì)細(xì)胞,進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生[23]。

作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎性反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。通常情況下,小膠質(zhì)細(xì)胞通過其表面CX3CR1受體與CX3CR1蛋白結(jié)合維持靜息狀態(tài)[24]。當(dāng)炎癥發(fā)生或血腦屏障受到破壞時,小膠質(zhì)細(xì)胞便會激活,分化為M1和M2兩種活化表型[25]。一般認(rèn)為,M1型具有高吞噬特性和促炎作用,M2 型參與組織修復(fù)并且發(fā)揮抗炎作用[26]。當(dāng)外周炎性因子通過血腦屏障或者外周進(jìn)入的巨噬細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放炎性因子后,小膠質(zhì)細(xì)胞便會被激活。在TNF-α等炎性因子的刺激下,小膠質(zhì)細(xì)胞往往被激活為M1型?；罨蟮腗1型小膠質(zhì)細(xì)胞便會繼續(xù)上調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá),從而加重神經(jīng)炎性反應(yīng)并促進(jìn) POCD 的發(fā)展。

4 艾司氯胺酮對POCD的影響

4.1 艾司氯胺酮減少POCD發(fā)生的臨床應(yīng)用

在目前的研究中,艾司氯胺酮在骨科手術(shù)中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用效果。一項關(guān)于骨腫瘤切除手術(shù)患者的研究顯示[27],在氣管插管后20 min,與靜脈注入生理鹽水相比,注入0.5 mg/kg艾司氯胺酮的患者術(shù)后12 h、24 h的MMSE評分有明顯的升高,并且術(shù)后3 h、24 h、48 h的視覺模擬評分量表(VAS)評分明顯低于對照組。此外,在一項誘導(dǎo)前使用0.2 mg/kg亞麻醉劑量艾司氯胺酮的臨床研究中也得到了類似的結(jié)論,并且還在術(shù)后24 h時觀察到了艾司氯胺酮組血清S100β水平低于對照組[28]。在骨科手術(shù)中神經(jīng)阻滯是一種常見的麻醉方式,而艾司氯胺酮常常作為一種輔助鎮(zhèn)痛的選擇[29]。WANG等[30]研究表明,在超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用0.5 mg/kg的艾司氯胺酮能夠明顯提高患者術(shù)后MMSE評分,并且在提高麻醉成功率的同時降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。在體外循環(huán)的手術(shù)中,手術(shù)創(chuàng)傷較大,還會產(chǎn)生較為嚴(yán)重的炎性反應(yīng),增加POCD的發(fā)生風(fēng)險。在一項基于瓣膜置換的體外循環(huán)手術(shù)研究中發(fā)現(xiàn)[31],右美托咪定聯(lián)合艾司氯胺酮誘導(dǎo)可以明顯提高患者術(shù)后1 d的MMSE評分,且術(shù)后IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子的水平明顯低于單獨使用右美托咪定。LI等[32]一項meta分析發(fā)現(xiàn),氯胺酮在心臟手術(shù)上預(yù)防POCD表現(xiàn)出明顯優(yōu)于地塞米松和利多卡因等其他藥物的效果。此外,在全身麻醉誘導(dǎo)過程中使用艾司氯胺酮不僅有利于患者術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù),而且還減少了阿片類藥物的使用。TU等[33]研究表明,使用艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚誘導(dǎo)相比于舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚誘導(dǎo)術(shù)后24 h的MoCA評分更高,意識恢復(fù)時間更短,且手術(shù)應(yīng)激和炎性反應(yīng)更輕微。另有研究表明[34],POCD的發(fā)生率可能與阿片類藥物的使用劑量呈正相關(guān)。以上并未明確是艾司氯胺酮直接對患者術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)產(chǎn)生的促進(jìn)作用,還是因使用了更少的阿片類藥物減少了POCD的發(fā)生。

4.2 艾司氯胺酮改善POCD的機(jī)制

目前關(guān)于艾司氯胺酮改善POCD的具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)有研究表明,艾司氯胺酮在改善神經(jīng)炎癥上發(fā)揮了重要作用。王秀紅[35]在對嚙齒類動物的研究中發(fā)現(xiàn),手術(shù)及脂多糖刺激會促進(jìn)老齡小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活,進(jìn)而上調(diào)TLR4/NF-κB信號通路,促進(jìn)神經(jīng)炎癥發(fā)生,導(dǎo)致了神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。而艾司氯胺酮則可以通過抑制老齡小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞TLR4/NF-κB信號通路,降低炎性因子的水平,減輕神經(jīng)炎性反應(yīng),進(jìn)而改善小鼠的術(shù)后認(rèn)知功能。具體而言,Western blot檢測海馬組織中相關(guān)蛋白的表達(dá)水平和在免疫熒光下觀察蛋白熒光強(qiáng)度發(fā)現(xiàn),艾司氯胺酮可緩解手術(shù)刺激導(dǎo)致的術(shù)后小膠質(zhì)細(xì)胞激活,減少了TLR4/NF-κB信號通路中關(guān)鍵蛋白TLR4、p-NF-κBp65的表達(dá),并且降低了p65 蛋白的磷酸化水平。而NIU等[36]發(fā)現(xiàn),在接受部分肝切除術(shù)的老年小鼠中術(shù)前使用亞麻醉劑量的氯胺酮可激活Bmal1 mRNA的表達(dá),下調(diào)NMDA/NF-κB軸,并減輕了炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞活化,從而緩解小鼠術(shù)后認(rèn)知功能的下降。另一項研究發(fā)現(xiàn),艾司氯胺酮可以緩解小鼠的術(shù)后抑郁行為[37]。與王秀紅[35]的研究不同的是,該項研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮不僅減輕了大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎性因子的表達(dá),還改善了小清蛋白神經(jīng)元和大腦前額葉皮層神經(jīng)元樹突棘密度的降低情況。此外,艾司氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)可能是通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)-酪氨酸激酶受體B(TrkB)信號通路介導(dǎo)的,因為在使用了ANA-12(一種BDNF/TrkB通路的拮抗劑)后,艾司氯胺酮的抗抑郁作用被削弱。同樣的,在對氯胺酮的研究中發(fā)現(xiàn)亞麻醉劑量的氯胺酮可明顯提高小鼠海馬區(qū)BDNF水平,從而產(chǎn)生抗抑郁作用[38]。并且使用ANA-12預(yù)處理也會產(chǎn)生相應(yīng)的抑制作用[39]。雖然目前關(guān)于艾司氯胺酮改善POCD的具體機(jī)制研究還僅停留在NF-κB等經(jīng)典的炎癥信號通路上,但是現(xiàn)階段的研究成果已經(jīng)表明艾司氯胺酮很可能通過減輕神經(jīng)炎癥進(jìn)而緩解POCD。

5 小結(jié)與展望

艾司氯胺酮作為一種新型的NMDA受體拮抗劑,其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用明顯,不良反應(yīng)少。多項研究均表明麻醉手術(shù)中應(yīng)用艾司氯胺酮減少了血流動力學(xué)波動、術(shù)中阿片類藥物用量、炎性因子的釋放,且很可能抑制中樞神經(jīng)炎性反應(yīng),進(jìn)而改善POCD。而POCD作為一種常見的術(shù)后并發(fā)癥,其危險因素、診斷標(biāo)準(zhǔn)、防治手段等方面尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本文通過對POCD的危險因素、診斷量表、潛在的血清學(xué)標(biāo)志及可能的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了歸納,總結(jié)了艾司氯胺酮在臨床上的使用情況,并且進(jìn)一步推測了艾司氯胺酮可能通過緩解神經(jīng)炎癥減少POCD的發(fā)生。此外,已有大量研究表明右美托咪定有助于減少POCD的發(fā)生,而目前關(guān)于艾司氯胺酮對POCD影響的文獻(xiàn)較少,未來可將研究的重點放在艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定對術(shù)后認(rèn)知功能的改善上。