趙麗杰 董 政 趙春華

河南省漯河市召陵區(qū)人民醫(yī)院兒科 462000

性早熟是兒童的一種發(fā)育異常癥狀,主要表現(xiàn)為第二性征提前出現(xiàn),女童較為多見;該疾病與日常環(huán)境中內(nèi)分泌干擾生物生成的效應(yīng)、遺傳基因等因素緊密相關(guān)[1]。臨床上根據(jù)下丘腦—垂體—性腺軸功能是否出現(xiàn)提前開啟對(duì)其分型,主要分為中樞性性早熟(CPP)、單一性性早熟、外周性性早熟(PPP)。在CPP中以特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)為最常見類型,大約占CPP女童的80%[2]。與正常兒童相比,ICPP疾病會(huì)使骨骺提前閉合,導(dǎo)致患兒骨齡超前且骨骼快速生長(zhǎng),最終影響其身高。臨床上使用生長(zhǎng)激素(rhGH)聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)治療ICPP女童,可有效抑制性腺軸提前啟動(dòng),減低骨齡生長(zhǎng)速度;但目前使用rhGH治療ICPP患兒并考察其劑量不同的效果相關(guān)研究較少,鑒于此,本文旨在觀察不同劑量rhGH聯(lián)合GnRH-a治療ICPP女童的效果。分享如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年9月—2020年9月期間103例ICPP女童作為觀察對(duì)象,根據(jù)不同治療方案分為高劑量組和低劑量組。高劑量組51例,年齡7～14歲,平均年齡(10.50±2.35)歲,病程5～21個(gè)月,平均病程(13.04±3.78)個(gè)月,月經(jīng)初潮12例,乳房增大有觸痛39例。低劑量組52例,年齡8～14歲,平均年齡(11.03±2.41)歲,病程6～21個(gè)月,平均病程(13.55±3.82)個(gè)月,月經(jīng)初潮14例,乳房增大有觸痛38例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患兒均符合ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],出現(xiàn)第二性征、卵巢容積達(dá)到青春期水平,骨齡超過實(shí)際年齡1年,患兒及家屬知情并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有急慢性疾病、器質(zhì)性疾病、免疫系統(tǒng)疾病,合并長(zhǎng)骨骨骺閉合、骨骼發(fā)育障礙,對(duì)本研究藥物過敏者。兩組患兒一般資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 高劑量組給予高劑量rhGH聯(lián)合GnRH-a治療,rhGH(生產(chǎn)廠家:長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:S20050024)睡眠30min皮下注射,注射劑量為0.5IU/(kg·d)。GnRH-a(生產(chǎn)廠家:輝凌制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20140123)皮下注射,第1次使用劑量為100μg/kg,間隔28d后再次皮下注射,注射劑量為60～90μg/kg。低劑量組給予低劑量rhGH聯(lián)合GnRH-a治療,GnRH-a治療方法、劑量與高劑量組相同,rhGH睡眠皮下注射,注射劑量為0.2IU/(kg·d)。兩組患兒均治療1年。

1.3 觀察指標(biāo) (1)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo):治療前后使用Greulich and Pyle 骨齡圖譜測(cè)定骨齡指數(shù)(BAI),Bayley-Pinneau法預(yù)測(cè)成年身高(PAH),身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(HtSDSBA)=(實(shí)測(cè)身高-同齡平均身高)/同齡身高標(biāo)準(zhǔn)差。(2)血清性激素水平及IGF-1水平:治療前后抽取患兒空腹靜脈血3ml,以3 500r/min速度離心10min,分離血清,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)雌二醇(E2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、促卵泡生成素(FSH)、促黃體生長(zhǎng)素(LH)水平。(3)子宮卵巢發(fā)育情況:治療前后采用多普勒超聲診斷儀對(duì)腹部進(jìn)行B超檢測(cè),計(jì)算出子宮容積、左/右側(cè)卵巢容積及左/右側(cè)卵巢卵泡數(shù)量;子宮、卵巢容積=橫徑×縱徑×前徑×0.523;記錄每側(cè)卵巢內(nèi)直徑≥4mm的卵泡數(shù)量及直徑。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)對(duì)比 治療后低劑量組BAI低于高劑量組,PAH、HtSDSBA高于高劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)對(duì)比

2.2 兩組患兒治療前后血清性激素水平對(duì)比 相較于治療前,治療后兩組患兒IGF-1、E2、LH、FSH水平均降低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組間IGF-1、E2、LH、FSH水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表2。

表2 兩組血清性激素水平對(duì)比

2.3 兩組患兒治療前后子宮卵巢發(fā)育情況對(duì)比 相較于治療前,治療后兩組患兒子宮容積、左/右側(cè)卵巢容積及左/右側(cè)卵巢卵泡數(shù)量均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組子宮容積、左側(cè)卵巢容積、右側(cè)卵巢容積及左側(cè)卵巢卵泡數(shù)量、右側(cè)卵巢卵泡數(shù)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表3。

表3 兩組子宮卵巢發(fā)育情況對(duì)比

3 討論

兒童青春期發(fā)育是患兒從幼稚直到成熟的過渡階段,其性功能的啟動(dòng)主要是以下丘腦—垂體—性腺軸的激活為主要標(biāo)志。ICPP女童在生理和病理方面以下丘腦—垂體—性腺軸功能過度升高為主要表現(xiàn),下丘腦不間斷大量釋放促性腺激素釋放激素,使性腺軸生理功能被過度激活,可刺激女童性腺迅速成熟,增快其機(jī)體發(fā)育和新陳代謝,促使骨骼、脂肪、肌肉等組織生長(zhǎng)加速,誘發(fā)內(nèi)外生殖器官發(fā)育以及第二性征出現(xiàn)[4];同時(shí)其還使性腺軸功能被提前激活,造成機(jī)體內(nèi)釋放大量性腺發(fā)育和分泌性激素,生成惡性循環(huán),導(dǎo)致患兒成年后身材矮小,嚴(yán)重影響其生理和社會(huì)行為[5]。因此,應(yīng)積極尋求合理有效的預(yù)防及治療性方案對(duì)調(diào)節(jié)ICPP女童子宮卵巢發(fā)育情況、性激素水平,促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育具有重要意義。

LH、FSH是主要促性腺激素,隨著患者的下丘腦—垂體—性腺軸系統(tǒng)的提前啟動(dòng)可促使性激素表達(dá)水平升高,促進(jìn)卵泡生成以及成熟。IGF-1是單鏈堿性蛋白,在ICPP和正常青春期時(shí)會(huì)伴隨著生長(zhǎng)激素、性類固醇激素水平的升高表達(dá)水平升高,并協(xié)同F(xiàn)SH使E2生成增多,增加FSH誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞LH受體濃度。本文結(jié)果顯示,相較于治療前,治療后兩組患兒IGF-1、E2、LH、FSH水平均降低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組間IGF-1、E2、LH、FSH水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),提示經(jīng)高、低劑量rhGH聯(lián)合GnRH-a治療均可有效調(diào)節(jié)ICPP患兒性激素水平。rhGH是經(jīng)基因重組大腸桿菌分泌型表達(dá)技術(shù)而生產(chǎn)出,在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、氨基酸含量以及序列方面與人垂體生長(zhǎng)激素相一致;其通過與GnRH-a藥物聯(lián)合治療,可增強(qiáng)促性腺激素釋放激素受體的親和力,發(fā)揮對(duì)下丘腦—垂體激素分泌起到抑制作用,阻滯受體負(fù)反饋激活通路,繼而使致垂體經(jīng)過長(zhǎng)期刺激后進(jìn)入至不應(yīng)期階段,造成促性腺激素釋放量下降,促使類固醇水平降低,患兒機(jī)體內(nèi)雌性激素水平達(dá)到正常水平[6]。不同劑量rhGH聯(lián)合GnRH-a治療ICPP患兒,可有效調(diào)節(jié)性激素水平,與李存桂等研究相一致[7]。

本文結(jié)果顯示,相較于治療前,治療后兩組患兒子宮容積、左/右側(cè)卵巢容積及左/右側(cè)卵巢卵泡數(shù)量均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組子宮容積、左/右側(cè)卵巢容積及左/右側(cè)卵巢卵泡數(shù)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),提示經(jīng)高、低劑量rhGH聯(lián)合GnRH-a治療均可有效調(diào)節(jié)ICPP患兒子宮卵巢發(fā)育情況。rhGH可對(duì)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育產(chǎn)生影響,不同劑量rhGH通過對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡加以調(diào)控,可促進(jìn)小卵泡生長(zhǎng),對(duì)于不同階段的卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的結(jié)局產(chǎn)生較大影響,直至晚期卵泡期的卵泡對(duì)生長(zhǎng)激素敏感時(shí),促使雙側(cè)卵巢卵泡數(shù)量降低;聯(lián)合GnRH-a藥物經(jīng)皮下注射后,最初會(huì)對(duì)垂體刺激分泌大量促性腺激素,繼而影響并抑制卵巢功能,使子宮體積、卵巢體積恢復(fù)至正常水平[8]。

骨齡指數(shù)相較于骨齡年齡差等可準(zhǔn)確反映出不同患兒的骨齡變化,骨齡指數(shù)評(píng)估預(yù)測(cè)成年身高(PAH)已經(jīng)成為對(duì)ICPP女童生長(zhǎng)失調(diào)或正常發(fā)育加以判斷的重要方案,已廣泛應(yīng)用于性早熟患兒的早期診斷中。本文結(jié)果顯示,治療后低劑量組BAI低于高劑量組,PAH、HtSDSBA水平高于高劑量組(P<0.05),提示經(jīng)低劑量rhGH聯(lián)合GnRH-a治療可有效促進(jìn)ICPP患兒生長(zhǎng)發(fā)育。在使用GnRH-a治療過程中部分患兒會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)過緩情況,因該藥物具有抑制性激素生成的作用,影響性激素對(duì)骨骼直接促進(jìn)增殖作用,同時(shí)其還間接正性誘導(dǎo)生長(zhǎng)軸以及肝臟生長(zhǎng)激素和結(jié)合蛋白的分泌,對(duì)生長(zhǎng)激素—IGF-1產(chǎn)生負(fù)面作用,影響患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育。在GnRH-a基礎(chǔ)上聯(lián)合使用高劑量rhGH治療,其是由垂體前葉分泌、合成,受生長(zhǎng)激素釋放生長(zhǎng)抑素和激素雙重控制作用,可對(duì)肝臟細(xì)胞合成的IGF-1因子產(chǎn)生刺激作用,提高生長(zhǎng)激素會(huì)GH的敏感度,繼而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增長(zhǎng)和骨骼生長(zhǎng),減低骨骺閉合時(shí)間,緩解ICPP患兒骨齡進(jìn)展[9]。但長(zhǎng)時(shí)間使用高劑量rhGH加以治療,會(huì)產(chǎn)生低雌激素水平現(xiàn)象,使抑制促性腺激素分泌作用下降,影響骨代謝,第二性征消退速度緩慢,進(jìn)而難以達(dá)成改善ICPP患兒最終成年身高的目的。使用低劑量rhGH治療可直接作用在骨骺端生長(zhǎng)板上的軟骨細(xì)胞前體,促進(jìn)骨細(xì)胞分化,同時(shí)其可經(jīng)生長(zhǎng)激素—IGF-1軸對(duì)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育起到調(diào)控作用,生長(zhǎng)激素與肝臟靶器官上的生長(zhǎng)激素受體相結(jié)合,合成IGF-1,酸不穩(wěn)定亞單位共同生成三元復(fù)合物,進(jìn)入至機(jī)體血液循環(huán),并結(jié)合長(zhǎng)骨骨干末端軟骨細(xì)胞上的IGF-1受體可有效促進(jìn)骨細(xì)胞分裂增殖,有效抑制因GnRH-a治療而造成的生長(zhǎng)過慢現(xiàn)象,促進(jìn)第二性征消退,延緩骨骼成熟,進(jìn)而使患兒成年達(dá)成正常身高[10]。

綜上所述,與高劑量rhGH相比,低劑量rhGH聯(lián)合GnRH-a通過刺激肝臟細(xì)胞合成的IGF-1因子和抑制性激素生成對(duì)ICPP患兒治療,可有效調(diào)節(jié)性激素水平和子宮卵巢發(fā)育情況,促進(jìn)正常生長(zhǎng)發(fā)育。