譚莎莎

天津市靜海區(qū)醫(yī)院神經內科二 301600

目前,全球約有 5 000 萬人患有癲癇,使其成為全球最常見的神經系統(tǒng)疾病之一,在世界疾病負擔中排名第四[1]。相關報道顯示[2-4]:近80% 的癲癇患者生活在低收入和中等收入國家,其終生患病率為 5.8‰(發(fā)達國家)～15.4‰(發(fā)展中國家的農村)不等。當前,治療癲癇的主要方法是通過藥物控制癥狀發(fā)作,20世紀90年代,只有第一代抗癲癇藥物(AEDs),即卡馬西平(CBZ)、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮和丙戊酸鹽,通常用于局灶性癲癇發(fā)作和繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作,而乙琥胺和丙戊酸鹽用于全身性發(fā)作[5]。 目前,有近 30種AED可供使用,其中新一代 AED 在耐受性方面具有優(yōu)勢,導致了初始AED 選擇的變化趨勢[6]?？R西平是世界范圍內較老的抗癲癇藥物之一。臨床醫(yī)生已經非常熟悉其功效范圍、優(yōu)點和局限性,因此是最常用的 AED 之一。自20世紀90年代中期以來,出現了更新或第二代 AED,包括最近兩種不同但結構相關的化合物[7]:奧卡西平 (OXC) 和醋酸艾司利卡西平 (ESL)。再加上 CBZ的不同配方和通用配方,這意味著臨床醫(yī)生在此類 AED 中有很多選擇。本綜述將比較和討論該系列 AED 的化學結構、藥理機制、劑型給藥方式以及臨床療效和安全性,為今后臨床醫(yī)生選擇卡馬西平相關抗癲癇藥物治療癲癇提供參考。

1 卡馬西平相關抗癲癇藥物的化學結構和藥理機制

2 卡馬西平相關抗癲癇藥物的結構衍生物種類

3 卡馬西平相關抗癲癇藥物的劑型及給藥方式

卡馬西平相關抗癲癇藥物有幾種可用的劑型[19],可作為立即釋放制劑,包括口服混懸劑和片劑(卡馬西平片),2～4次/d。 CBZ后來被配制成延長釋放的12h制劑(Tegretol-XR 和卡馬西平),以允許2次/d給藥和更穩(wěn)定的血液水平。Tegretol-XR?以片劑形式提供,必須整片吞服,不得壓碎或咀嚼。卡馬西平有一個原始的遞送系統(tǒng),并被配制成具有三種不同類型珠粒的膠囊[20-21]:立即釋放、延長釋放和腸溶釋放。在不久的將來,可能會出現 CBZ 的靜脈制劑。

在給藥和滴定方面,卡馬西平相關抗癲癇藥物化合物之間存在顯著差異[22],這可能在為特定患者選擇最佳藥物方面發(fā)揮重要作用。通用卡馬西平、Tegretol 和 Tegretol XR 都應與食物一起服用?？R西平被配制成具有三種不同類型珠粒的膠囊:立即釋放、延長釋放和腸溶釋放,可以打開并灑在食物上以方便使用。 奧卡西平有片劑和口服混懸劑兩種形式,可以在不考慮進餐的情況下服用。奧卡西平緩釋制劑空腹,1次/d(飯前 1h或飯后 2h),并且必須整粒服用,無須壓碎或咀嚼片劑。最后,醋酸艾司利卡西平也可以空腹服用,片劑可以整個服用或壓碎服用。

另外在給藥頻率方面,因為大多數患者更喜歡服用頻率較低的藥物?？R西平片是2次/d,其余藥物是1次/d。 這對于依從性很重要,因為據相關文獻報道[23],每天服用 2～4 次處方藥的患者比每天服用1次的藥物更容易漏服。醋酸艾司利卡西平和奧卡西平緩釋制劑具有每天只服用1次的優(yōu)點。 上述兩種藥物采用了一種新穎的專有緩釋技術,可減慢吸收并在 24h內提供一致的血漿水平。 除了依從性之外,具有長半衰期的緩釋制劑和藥物還可以提高耐受性,減少峰谷波動,從而使患者達到適當的目標劑量。與 OXC 和 CBZ的2次/d相比, ESL支持1次/d給藥。在美國,ESL 被配制成 200mg、400mg、600mg 和 800mg 的口服片劑。

卡馬西平、奧卡西平緩釋制劑和醋酸艾司利卡西平的推薦滴定劑量相似,起始劑量為400mg/d,然后每周增加 200mg?？R西平和奧卡西平緩釋制劑(600mg/d,每周增加 600mg)和醋酸艾司利卡西平(400mg/d,每周增加 400～ 600mg)的滴定速度稍快?？R西平的維持劑量應在1 000～1 200mg/d;奧卡西平應為1 200mg/d。 對于醋酸艾司利卡西平,應以800～1 200mg/d 的維持劑量為目標。

4 卡馬西平相關抗癲癇藥物的臨床療效和安全性

卡馬西平相關抗癲癇藥物的臨床療效方面,相關研究表明[24],在第二代藥物中,新舊AED的療效沒有顯著差異,CBZ 類的各種化合物之間的療效差異更小。在有或沒有泛化作用的情況下,在減少部分性癲癇發(fā)作方面都具有相當的功效。 因此,實際上,療效并不是各種AED之間的區(qū)別因素。在治療的適應證方面,與市場上的大多數新 AED 一樣,CBZ 家族的所有新成員最初都被批準作為成人部分(局灶性)癲癇的輔助治療。例如醋酸艾司利卡西平現在被批準用于部分性癲癇發(fā)作的輔助和單一療法治療[25]。奧卡西平緩釋片被批準用于成人和6～17歲兒童部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。奧卡西平片(曲萊/Trileptal)被批準用于成人和兒童的單藥治療和輔助治療(2歲以上作為輔助治療,4歲以上作為單藥治療)。關于癲癇以外的適應證,卡馬西平、卡馬西平緩釋已獲得 FDA 批準用于三叉神經痛。目前奧卡西平、奧卡西平緩釋制劑和醋酸艾司利卡西平僅被批準用于癲癇。它們在癲癇之外是否具有與 CBZ 相似的功效,目前尚不清楚,也鮮有相關的研究報道。

卡馬西平相關抗癲癇藥物的安全性主要體現在用藥后的副作用方面,關于卡馬西平的副作用,已有多篇文獻記載最常見有惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、舌頭腫脹、口干以及失去平衡或協(xié)調性降低。研究表明[26], CBZ-10的活性分子11-環(huán)氧化物(由 C-10和C-11之間的雙鍵氧化形成)似乎提供了很好的抗癲癇功效,但該結構會增加臨床毒性。OXC 的開發(fā)是為了提供一種化學上與 CBZ 足夠相似的化合物,以模仿其功效,提高其耐受性,降低CBZ的毒副作用。盡管如此,OXC 的常見副作用總體上與 CBZ 相似,但OXC 可顯著減少皮疹等過敏反應的發(fā)生率。艾司利卡西平最常見的副作用也與 CBZ 和 OXC 相似:頭暈、嗜睡、惡心、頭痛、復視、嘔吐、疲勞、眩暈、共濟失調、視力模糊和震顫。此外,相關文獻研究還表明[27],上述三種卡馬西平相關抗癲癇藥物一個常見的不良反應是低鈉血癥,在臨床中均可引起患者出現不同程度的低鈉血癥。一項meta分析結果表明[28],與卡馬西平相比,奧卡西平與更高的低鈉血癥發(fā)生率相關。關于甲狀腺異常,沒有足夠證據表明甲狀腺疾病在 CBZ、OXC、ESL 三種藥物的使用中發(fā)生率有顯著性差異。據報道,使用CBZ后會導致甲狀腺功能下降;OXC 的使用與T4的降低有關,而T3或TSH沒有顯著變化;使用ESL可能會影響甲狀腺功能指標,但不影響甲狀腺功能。

對于使用卡馬西平相關抗癲癇藥物的嚴重異質性不良反應,據文獻報道,卡馬西平與嚴重的異質性不良反應有關,并有嚴重皮膚病學反應的臨床警告,包括中毒性表皮壞死松解癥 (TEN) 和史蒂文斯—約翰遜綜合征 (SJS),估計發(fā)生率為1.9/10 000[29-30]。此外,使用卡馬西平相關抗癲癇藥物也會導致部分患者出現再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥,有文獻報道,通常減少使用環(huán)氧化物代謝物可以避免其中一些異質性不良反應。

綜上所述,多項研究表明卡馬西平相關抗癲癇藥物具有相似的化學結構、藥理機制,且臨床療效差異性不顯著,但是不同藥物種類的給藥方式、給藥頻率和機體的耐受性方面存在有較大差異,臨床醫(yī)生應考慮到患者的經濟承受能力,選擇合適的抗癲癇藥物。