岑莉超，胡佳勒，金陽(yáng)宏，廉姜芳

作者單位： 315211 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部（岑莉超、胡佳勒、金陽(yáng)宏）；寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院（廉姜芳）

長(zhǎng)QT 綜合征（LQTS）是一種罕見的遺傳性疾病，與心律失常性暈厥、多形性室性心動(dòng)過速和心源性猝死的易感性增加有關(guān)[1]。LQTS最早由Meissnery于1856 年被報(bào)道。20 世紀(jì)90 年代，3 個(gè)與常染色體顯性遺傳形式的LQTS 相關(guān)的基因：KvLQT1（KCNQ1），人 類 醚-à-go-go 相 關(guān) 基 因（hERG，KCNH2）和SCN5A 被發(fā)現(xiàn)[2-3]。隨著人類基因組測(cè)序技術(shù)的完善，LQTS 被分為L(zhǎng)QT1 ～LQT17 17 個(gè)亞型[4]。其中由hERG基因（hERG）突變引起的LQT2約占已知總突變的45%，主要表現(xiàn)為其編碼的快速激活延遲整流鉀電流（Ikr）減少和心室復(fù)極延遲[5]。hERG 通道在人類海馬體cDNA 文庫(kù)的同源性篩選中首次克隆，由位于染色體2q7-35 上的KCNH36 基因編碼[6]。該蛋白質(zhì)由4 個(gè)共同組裝的 亞基形成，每個(gè)亞基包含6 個(gè)跨膜片段（S1 ～S6）：前4 個(gè)片段充當(dāng)電壓傳感器域，可感知膜電位的變化，最后2 個(gè)形成孔隙區(qū)域[6]。此外，hERG 蛋白還含有N 端Per-ARNT-Sim 結(jié)構(gòu)域，C 端C 接頭結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)通道激活和失活的C 端環(huán)核苷酸結(jié)合同源結(jié)構(gòu)域[7]。野生型hERG 通道（hERGWT）蛋白最初以核糖基化前體的形式在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，經(jīng)高爾基體修飾，最終形成位于細(xì)胞膜表面的分子質(zhì)量約為155 kDa 的成熟蛋白[8-9]。hERG 通道的特征在于一種特殊的動(dòng)力學(xué)行為，包括緩慢的激活和失活，以及快速的電壓依賴性失活和從失活中恢復(fù)。

有研究提示，藥物、環(huán)境影響激素水平表達(dá)增加了LQTS 發(fā)生率，如過量的腎上腺素會(huì)促發(fā)扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的發(fā)生，尤其是LQTS 的圍產(chǎn)期患者因腎上腺素能刺激（壓力、疼痛及突然的噪聲）會(huì)誘發(fā)心臟驟停，甚至危及生命[10]。本文主要就應(yīng)激及激素的變化對(duì)LQT2 患者的影響進(jìn)行討論，并以血管緊張素、性激素為模型，進(jìn)行激素誘導(dǎo)LQTS發(fā)病機(jī)制的綜述。

1 應(yīng)激對(duì)LQT2 患者QTc 間期的影響

應(yīng)激在人體的發(fā)生發(fā)育全程都會(huì)出現(xiàn)，而人體應(yīng)對(duì)環(huán)境或穩(wěn)態(tài)變化（即應(yīng)激源）主要依賴于下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活[11]。HPA 軸響應(yīng)或感知應(yīng)激源而被激活，最終導(dǎo)致腎上腺產(chǎn)生和分泌應(yīng)激激素皮質(zhì)醇。這些激素作用于幾乎所有組織，以促進(jìn)全身的壓力反應(yīng)。當(dāng)應(yīng)激源急性升高時(shí)，糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)有益且對(duì)生存不可或缺的生理和行為改變。然而，慢性應(yīng)激或疾病狀態(tài)導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素持續(xù)升高是有害的，會(huì)增加心律失常尤其是LQTS 患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]。

在特定的觸發(fā)因素（聽覺刺激、運(yùn)動(dòng)、情緒和無喚醒的睡眠/休息）下，LQTS亞型應(yīng)激誘導(dǎo)的心血管事件有所差異。Wilde 等[13]基于單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析提出，相較于運(yùn)動(dòng)相關(guān)的心臟事件在LQT1 患者的臨床表現(xiàn)中占主導(dǎo)地位，聽覺刺激作為心律失常事件的觸發(fā)因素僅見于LQT2 患者，并表示聽覺刺激引發(fā)的心律失常事件可作為區(qū)分LQT2 和LQT1患者的參考之一。Schwartz 等[14]發(fā)現(xiàn)LQT2 患者在運(yùn)動(dòng)期間發(fā)生事件（暈厥、心臟驟停、猝死）的可能性較小，而在休息/睡眠期間發(fā)生事件的可能性較大。LQT2 患者在服用-受體阻滯劑后，對(duì)噪聲的反應(yīng)減弱，并降低了噪聲誘導(dǎo)的QTc延長(zhǎng)，表現(xiàn)為心率和QTc反應(yīng)與LQT1 患者相似，這證明-受體阻滯劑的保護(hù)作用，且進(jìn)一步證實(shí)了休息時(shí)突然的聽覺刺激作為一種應(yīng)激形式可觸發(fā)LQT2 患者發(fā)生心臟事件[15]。

不同性別人群在應(yīng)激下通過激素導(dǎo)致不同的電生理表型。大量證據(jù)支持性腺激素在驅(qū)動(dòng)急性HPA軸活動(dòng)的性別差異中的組織和激活作用[16]。但需排除性染色體效應(yīng)的可能性，這些效應(yīng)與或不與性腺類固醇一起調(diào)節(jié)HPA 活性。LQT2 基因型婦女在產(chǎn)后9 個(gè)月出現(xiàn)心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這可能與產(chǎn)后出現(xiàn)的心理壓力、性激素水平變化、哺乳、睡眠模式改變、照顧嬰兒相關(guān)的生活方式改變及突然聽覺刺激（如嬰兒啼哭）有關(guān)，這些因素可能是LQT2患者的觸發(fā)器，并導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常等相關(guān)不適。Khositseth 等[17]發(fā)現(xiàn)KCNH2（LQT2）突變存在于大多數(shù)經(jīng)歷產(chǎn)后猝死、心臟驟停流產(chǎn)或暈厥的患者，這可能是LQT2 基因型孕婦產(chǎn)后發(fā)生心臟事件風(fēng)險(xiǎn)高的因素之一。

2 激素對(duì)LQT2 患者QTc 間期的影響

2.1 血管緊張素Ⅱ（Ang II） 接觸應(yīng)激源后，人體將處于交感神經(jīng)興奮的狀態(tài)，可促進(jìn)腎素及皮質(zhì)激素增多。越來越多的研究提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS 系統(tǒng)）與LQT2 患者心律失常的發(fā)生有關(guān)。RAS 在維持心血管穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，Ang II 作為RAS 的主要效應(yīng)因子已被證明可以調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的離子通道功能。Wang 等[18]證明Ang II 通過與心室肌細(xì)胞中PKC 通路相關(guān)的AT1 受體對(duì)hERG電流產(chǎn)生抑制作用，這證實(shí)了高Ang II 水平與心律失常的發(fā)生有關(guān)。

Cai 等[19]研究提示Ang II 對(duì)AT1 受體的持續(xù)刺激通過PKC 激活成熟的hERG 通道蛋白降解，從而下調(diào)細(xì)胞表面hERG通道蛋白表達(dá)；而質(zhì)膜中hERG蛋白的豐度是hERG 電流的關(guān)鍵決定因素。這提示Ang II 通過下調(diào)離子通道豐度，參與慢性心臟病的心電重構(gòu)。有研究表明，Ang II 的刺激增加了PML SUMOylation 和相關(guān)核體（NBs）聚集，促進(jìn)了Pin1的募集；Pin1 易位到PML-NBs 導(dǎo)致TGF- 1 上調(diào)，最終通過PKA 激活抑制hERG 表達(dá)。病理?xiàng)l件下，RAS 活性的增加會(huì)導(dǎo)致心室肥大和重塑的發(fā)展。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）是目前臨床預(yù)防心力衰竭患者心律失常的有效藥物。Ang II 對(duì)hERG 蛋白的抑制作用可能為RAS 抑制劑的臨床作用提供了解釋。

2.2 性激素 性激素包括雌激素、孕激素和雄激素，其化學(xué)本質(zhì)是脂質(zhì)，因此其可以通過細(xì)胞膜進(jìn)入胞質(zhì)，與性激素受體形成復(fù)合物，并結(jié)合于細(xì)胞核發(fā)揮心臟離子通道的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，這為L(zhǎng)QT2 基因攜帶者發(fā)生心臟事件中性別差異可能由性激素引發(fā)提供了理論依據(jù)。如LQT2 患者在出生及兒童期均未觀察到性別差異；在成年人中，LQT2 的女性患者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于同齡男性[20]。

據(jù)報(bào)道雄激素可增加LQT2 的心律失常風(fēng)險(xiǎn)。天然的雄性激素為睪酮，受腦垂體和下丘腦的調(diào)節(jié)，在正常生理狀態(tài)下，與男性相比，女性的復(fù)極相對(duì)較慢，QTc間期更長(zhǎng)，以睪酮水平異常為特征的病理?xiàng)l件可顯著改變這些心電圖模式，這表明睪酮是心肌復(fù)極化存在性別差異的原因之一[21]。另有研究表明睪酮可促進(jìn)心臟復(fù)極電流，導(dǎo)致更短的QTc間隔[22]。此外，多囊卵巢綜合征（PCOS）作為一種常見的女性激素障礙疾病，以雄激素分泌過多為主要特征，患者的QTc間期較短，并且與睪酮水平升高呈負(fù)相關(guān)[23]。Ridley 等[24]首次證明在生理濃度下的睪酮對(duì)人類細(xì)胞的hERG 通道存在正向調(diào)節(jié)作用。

有研究表明，孕酮會(huì)縮短動(dòng)作電位，而雌激素會(huì)延長(zhǎng)QTc 間期[25]。雌激素和孕酮顯示出對(duì)心臟鉀通道活性產(chǎn)生相反的影響可能取決于激素濃度。Kurokawa等[26]證明雌二醇（E2）可通過下調(diào)hERG通道抑制Ikr 通道，延長(zhǎng)女性QT 間期。而Anneken 等[27]發(fā)現(xiàn)E2 能夠通過增強(qiáng)的雌二醇 受體介導(dǎo)的熱休克蛋白（HSP90）相互作用增加hERG 通道膜轉(zhuǎn)運(yùn)及復(fù)極化電流。E2 生理狀態(tài)下的低濃度表現(xiàn)為抑制Ikr，進(jìn)而延長(zhǎng)QTc 間期和APD 時(shí)程；但懷孕期間，E2 可較未孕女性高幾十倍，這可以解釋女性妊娠時(shí)期發(fā)生心臟事件風(fēng)險(xiǎn)降低。

在健康人群中，月經(jīng)周期會(huì)引起QTc 間期的動(dòng)態(tài)變化，這與月經(jīng)周期內(nèi)波動(dòng)的性激素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)人群對(duì)藥物伊布利特誘導(dǎo)的獲得性LQTS中的QTc反應(yīng)也存在月經(jīng)周期差異，伊布利迪誘導(dǎo)的QTc延長(zhǎng)在月經(jīng)期及排卵期較為明顯，而黃體期最少[28]。這提示孕酮對(duì)藥物引起的心律失常有保護(hù)作用。

針對(duì)LQT2 絕經(jīng)后女性進(jìn)行心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，更年期的開始與心臟事件（主要是暈厥反復(fù)發(fā)作）風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[29]。絕經(jīng)婦女通過單獨(dú)服用雌激素，心肌復(fù)極可輕度延長(zhǎng)；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雌激素及黃體酮的治療效果與不治療組結(jié)果相似。這表明黃體酮可通過拮抗雌激素對(duì)心肌復(fù)極的影響以逆轉(zhuǎn)這種作用，并可能阻止雌激素所致的復(fù)極延長(zhǎng)[30]。

一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)以青春期前去卵巢的轉(zhuǎn)基因LQT2 兔為模型，分別進(jìn)行了E2、孕酮、二氫睪酮和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)接受孕酮處理的LQT2 兔心律失常發(fā)生率較安慰劑組低，而E2 則相反，這證實(shí)了孕酮的保護(hù)作用[31]。研究認(rèn)為E2 和孕酮兩者作用的機(jī)制與Ica,L電流的密度有關(guān)。Ca2+可觸發(fā)LQT2 兔心臟早期后去極化和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速[32]，Ca2+振蕩可能是LQT2 模型中早期后除極（EAD）形成的重要觸發(fā)因素。孕酮組因增加的Ca2+再攝取，縮短了Ca2+瞬態(tài)持續(xù)時(shí)間，降低了Ica，L；而Ca2+瞬態(tài)振蕩未能啟動(dòng)EAD，導(dǎo)致孕酮組兔的EAD 形成率顯著降低。相反，E2 組增加了Ica，L電流的密度，導(dǎo)致更長(zhǎng)的不應(yīng)期。除Ica，L 的作用外，E2 組的IKs 電流明顯高于其他組，IKs 電流可通過縮短快速心率下的QTc 導(dǎo)致QT/RR 斜率變陡。E2 誘導(dǎo)Ica，L 和IKs 的增加促進(jìn)了心臟事件的觸發(fā)[33-34]。這種差異印證了性激素在LQTS患者病程發(fā)展中的重要性；因此，監(jiān)測(cè)患者的性激素水平或許能改變患者的臨床病程，有助于對(duì)LQTS 患者的臨床管理。

3 總結(jié)與展望

LQT2 具有顯著的臨床特征及性別差異，通過觸發(fā)心臟事件條件的不同，可為臨床上辨別LQT2 提供參考。在給LQTS 患者設(shè)計(jì)臨床用藥方案時(shí)，對(duì)性激素如睪酮替代治療、E2 及孕酮治療時(shí)，應(yīng)更為謹(jǐn)慎，長(zhǎng)期的E2 治療會(huì)增加心臟事件[30]。對(duì)LQT2女性患者的不同階段進(jìn)行監(jiān)測(cè)，針對(duì)各階段的危險(xiǎn)因素提前管理并配合適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛３酥?，?duì)確診患者進(jìn)行生活方式的管理，如減少日常特別是休息睡眠時(shí)的聽覺刺激，有望提高患者的生存率和生活質(zhì)量。針對(duì)LQT2 的發(fā)生、發(fā)展與治療仍有待進(jìn)一步研究，更精確的發(fā)生機(jī)制有助于臨床早期患者篩查及藥物研發(fā)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突