竇俊凱,劉 歡,馬 原,陶秀彬

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽合肥 230000;2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科,安徽蕪湖 231000;3.皖南醫(yī)學(xué)院,安徽蕪湖 2310000;4.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院護(hù)理部,安徽蕪湖 231000

維持性血液透析(MHD)是終末期腎病(ESRD)最主要的治療方式,我國(guó)選擇MHD治療的透析患者約占91%[1]。最新的中國(guó)血液凈化病例信息登記系統(tǒng)(CNRDS)數(shù)據(jù)顯示,目前我國(guó)接受MHD治療的患者高達(dá)63萬(wàn)[2],受人口老齡化日趨嚴(yán)重,高血壓、糖尿病等疾病發(fā)病率增加的影響,未來(lái)MHD患者數(shù)量仍可能急劇增長(zhǎng)。近年來(lái),隨著血液透析技術(shù)的發(fā)展,以及藥物輔助治療技術(shù)、護(hù)理質(zhì)量的提高等,血液透析患者的生存周期得到一定程度的延長(zhǎng),但病死率仍較高。胡春燕等[3]對(duì)4 776例MHD患者的回顧性隊(duì)列研究顯示,MHD患者1年的全因死亡率為20.6%,其中心血管疾病病死率位居第一,占總死亡人數(shù)的35.0%。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)作為反映循環(huán)血液中紅細(xì)胞大小異質(zhì)性程度的指標(biāo),常用于區(qū)分貧血的發(fā)病機(jī)制[4]。然而近幾年研究發(fā)現(xiàn),RDW對(duì)心血管疾病[5]、肺栓塞[6]、ESRD[7]等疾病的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前,已有研究探索了RDW與MHD患者預(yù)后的相關(guān)性,但可能由于研究對(duì)象年齡、研究類型、RDW的劃分標(biāo)準(zhǔn)等不同,導(dǎo)致結(jié)論尚不完全統(tǒng)一[8-9]。因此,本研究通過(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)估RDW與MHD患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:回顧性或前瞻性隊(duì)列研究;(2)研究對(duì)象:血液透析患者,年齡>18歲,透析時(shí)間>3個(gè)月;(3)暴露因素:RDW增加;(4)結(jié)局指標(biāo):主要指標(biāo)為全因死亡,次要指標(biāo)為心血管疾病死亡;(5)結(jié)果數(shù)據(jù):文中提供風(fēng)險(xiǎn)比(HR)或危險(xiǎn)比(RR)和相應(yīng)的95%置信區(qū)間(CI)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)會(huì)議論文、重復(fù)發(fā)表、綜述、摘要等;(2)同一作者使用相同數(shù)據(jù)發(fā)表的不同論文;(3)數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法提取。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)(Wanfang data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、Embase和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限:建庫(kù)至2022年6月。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行系統(tǒng)檢索,中文主要檢索詞為慢性腎臟疾病、終末期腎病、血液透析、維持性血液透析、紅細(xì)胞分布寬度;英文主要檢索詞為renal disease,chronic kidney disease,end stage renal disease,hemodialysis,red blood cell distribution width。此外,對(duì)納入文獻(xiàn)所引用的參考文獻(xiàn)進(jìn)行查詢,防止文獻(xiàn)漏選。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者嚴(yán)格依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取,交叉核對(duì),如遇分歧可協(xié)商解決,若無(wú)法統(tǒng)一結(jié)論則由第3名研究者分析后決定,對(duì)于缺乏或者存在疑問(wèn)的數(shù)據(jù)盡量與原文通信作者取得聯(lián)系,予以補(bǔ)充。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、文章類型、中位年齡、樣本量(男/女)、結(jié)局指標(biāo)、RDW劃分標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間、混雜因素是否校正等。

1.4質(zhì)量評(píng)估 本研究根據(jù)納入文獻(xiàn)的研究類型選擇紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)[10]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。該評(píng)價(jià)量表由3個(gè)維度、8個(gè)條目組成,總分0～9分,總分<4分為低質(zhì)量研究,4～6分為中等質(zhì)量研究,>6分為高質(zhì)量研究[11]。由兩名研究者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估,如意見(jiàn)不一致可請(qǐng)第3名研究者分析后裁決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R 4.1.2軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和異質(zhì)性檢驗(yàn)。根據(jù)I2與P值判斷異質(zhì)性大小,Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為只要I2≤50%,P>0.1,異質(zhì)性就可以被接受[12],則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;I2>50%,P<0.1,則認(rèn)為異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。利用亞組分析探討異質(zhì)來(lái)源和(或)評(píng)估分組因素對(duì)結(jié)果的影響。發(fā)表偏倚采用定性分析的漏斗圖與定量分析的Egger′s法檢驗(yàn),并利用剪補(bǔ)法對(duì)結(jié)果進(jìn)行修正,通過(guò)與修正前的HR進(jìn)行比較,判斷發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果的影響程度。利用敏感性分析觀察Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)共631篇,刪除重復(fù)文獻(xiàn)167篇,篩選標(biāo)題、摘要及數(shù)據(jù)后排除文獻(xiàn)428篇,剩余36篇。通過(guò)閱讀全文后發(fā)現(xiàn),11篇文獻(xiàn)為非隊(duì)列研究,12篇文獻(xiàn)中RDW的測(cè)量工具不符合納入標(biāo)準(zhǔn),最終有13篇文獻(xiàn)納入Meta分析,其中8篇為中文文獻(xiàn),5篇為英文文獻(xiàn)。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入文獻(xiàn)13篇,其中11篇為回顧性隊(duì)列研究,合計(jì)113 355例患者;2篇為前瞻性隊(duì)列研究,合計(jì)180例患者,共納入113 535例MHD患者。12篇文獻(xiàn)報(bào)道了MHD患者RDW與全因死亡的關(guān)系,其中有5篇文獻(xiàn)還分析了RDW與心血管疾病死亡的關(guān)系,僅1篇文獻(xiàn)單獨(dú)報(bào)道了RDW與心血管疾病死亡的相關(guān)性。12篇MHD患者RDW與全因死亡關(guān)系的文獻(xiàn)中,有7篇的RDW采用連續(xù)性變量進(jìn)行分析,3篇的RDW采用分類變量分析,另有2篇的RDW既采用連續(xù)性變量,又采用分變量進(jìn)行分析。5篇心血管疾病死亡與RDW的相關(guān)分析的文獻(xiàn)中,3篇文獻(xiàn)的RDW采用連續(xù)性變量進(jìn)行分析,2篇文獻(xiàn)的RDW采用分類變量分析。經(jīng)NOS評(píng)價(jià)后,評(píng)價(jià)總分在6～9分,質(zhì)量為中等及以上。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1,質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1 一般資料特征

表2 納入研究的NOS評(píng)分

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1MHD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與RDW的關(guān)系 12篇文獻(xiàn)報(bào)道了RDW與MHD患者全因死亡的關(guān)系,其中9篇文獻(xiàn)將RDW作為連續(xù)性變量進(jìn)行COX回歸分析,研究間不存在異質(zhì)性(I2=4%,P=0.40),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示:RDW每增加1%,MHD患者病死率增加32%(HR=1.32,95%CI:1.23～1.41,P<0.05)。本研究為了進(jìn)一步驗(yàn)證RDW與MHD患者全因死亡的關(guān)系,同時(shí)對(duì)將RDW作為分類變量做COX回歸分析的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,研究間存在異質(zhì)性(I2=62%,P=0.03),故用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示:MHD患者中,高RDW組發(fā)生全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是低RDW組的1.36倍(HR=1.36,95%CI:1.13～1.64,P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 MHD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與RDW關(guān)系的Meta分析結(jié)果

2.3.2MHD患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)與RDW的關(guān)系 5篇文獻(xiàn)報(bào)道了RDW與MHD患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,其中3篇文獻(xiàn)將RDW作為連續(xù)性變量進(jìn)行COX回歸分析,研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%,P=0.74),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示:RDW每增加1%,MHD患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加42%(HR=1.42,95%CI:1.25～1.62)。為了進(jìn)一步分析RDW與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,對(duì)將RDW作為分類變量的2篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.38),結(jié)果顯示:MHD患者中,高RDW組心血管疾病死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是低RDW組的1.75倍(HR=1.75,95%CI:1.19～2.56,P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 MHD患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)與RDW關(guān)系的Meta分析結(jié)果

2.4亞組分析 Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),MHD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與RDW(連續(xù)性變量)關(guān)系研究之間的異質(zhì)性小(I2=4%,P=0.40),但為了評(píng)估分組因素對(duì)結(jié)果的影響,對(duì)文章類型、中位年齡、地區(qū)與隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析,見(jiàn)表5。當(dāng)按照文章類型進(jìn)行亞組分析時(shí),回顧性隊(duì)列研究(HR=1.31,95%CI:1.22～1.42)與前瞻性隊(duì)列研究(HR=1.33,95%CI:1.14～1.56)的結(jié)果相似,都接近于總合并效應(yīng)量大小(HR=1.32,95%CI:1.23～1.41)。中位年齡<60歲、歐美地區(qū)與隨訪時(shí)間≥3年的MHD患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。以RDW為分類變量的文獻(xiàn)因?yàn)榧{入文獻(xiàn)較少,并且各文獻(xiàn)對(duì)RDW的劃分標(biāo)準(zhǔn)基本不一致,因此在這里不予亞組分析。MHD患者心血管疾病死亡與RDW的關(guān)系所納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少,在此不予亞組分析。

表5 亞組分析

2.5敏感性分析 通過(guò)敏感性分析評(píng)估個(gè)別文獻(xiàn)對(duì)整體分析結(jié)果的影響,結(jié)果顯示,在RDW與全因死亡關(guān)系的研究中,刪除任何一項(xiàng)其結(jié)果的95%CI都大于1,說(shuō)明該Meta分析合并的HR值基本穩(wěn)定,見(jiàn)表6、7。

表6 納入文獻(xiàn)的敏感性分析(連續(xù)性變量)

2.6發(fā)表偏倚 通過(guò)漏斗圖與Egger′s法檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè),漏斗圖顯示文獻(xiàn)間對(duì)稱性較差,可能存在發(fā)表偏倚。Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果提示不存在發(fā)表偏倚(t=1.97,P=0.090),綜合定性與定量分析結(jié)果,進(jìn)一步采用剪補(bǔ)法對(duì)結(jié)果進(jìn)行修正,最終合并的HR=1.277,95%CI:1.182～1.380,P<0.001,與修正前的效應(yīng)值無(wú)明顯差異,表明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定,潛在的發(fā)表偏倚并未對(duì)合并結(jié)果產(chǎn)生影響,見(jiàn)圖1。

圖1 漏斗圖

表7 納入文獻(xiàn)的敏感性分析(分類變量)

3 討 論

3.1納入研究的方法學(xué)分析 本研究通過(guò)Meta分析研究RDW對(duì)MHD患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。納入13篇隊(duì)列研究,中位年齡45.23～67.05歲,12篇文獻(xiàn)探索MHD患者RDW與全因死亡的關(guān)系,隨訪時(shí)間12～108個(gè)月,共納入113 535例MHD患者。9篇文獻(xiàn)以RDW為連續(xù)性變量做COX回歸,計(jì)算HR值;5篇文獻(xiàn)以RDW為分類變量做COX回歸,計(jì)算HR值。5篇文獻(xiàn)探索了MHD患者RDW與心血管疾病死亡的關(guān)系,其中3篇文獻(xiàn)以RDW為連續(xù)性變量做COX回歸,剩下2篇文獻(xiàn)以RDW為分類變量做COX回歸。依據(jù)NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),納入研究的總分為6～9分,提示研究質(zhì)量為中等及以上。13篇文獻(xiàn)中有12篇文獻(xiàn)進(jìn)行了混雜因素校正,一定程度上增加了合并結(jié)果的準(zhǔn)確性。本研究根據(jù)文獻(xiàn)特征,將以RDW為連續(xù)性變量做COX回歸與以RDW為分類變量做COX回歸的文獻(xiàn)分開進(jìn)行全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)量合并,充分顯示了RDW與MHD患者預(yù)后的關(guān)系;利用敏感性分析探索Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性;采用漏斗圖、Egger′s法檢驗(yàn)與剪補(bǔ)法識(shí)別發(fā)表偏倚,增加了納入研究合并結(jié)果的可靠性。

3.2RDW可能是MHD患者全因死亡的危險(xiǎn)因素 本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論RDW為連續(xù)性變量的文獻(xiàn)還是為分類變量的文獻(xiàn),合并的結(jié)果均顯示,RDW會(huì)增加MHD患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前,RDW與死亡相關(guān)的確切機(jī)制尚不完全清楚,但在檢索相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),RDW與慢性腎臟衰竭患者的預(yù)后關(guān)系較為密切。YOON等[24]的研究表明,RDW是預(yù)測(cè)ESRD患者全因死亡與心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ZHANG等[25]的一篇關(guān)于RDW與慢性腎臟疾病(CKD)患者全因死亡關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示,CKD患者中RDW每增加1%,全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加47%。官繼超等[26]對(duì)腹膜透析患者的研究表明,RDW是腹膜透析患者全因死亡和心血管疾病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前,普遍認(rèn)為RDW與MHD患者不良預(yù)后關(guān)系的病理、生理機(jī)制有如下幾種:(1)炎癥因子加強(qiáng)了對(duì)骨髓造血功能與鐵代謝的抑制[22],持續(xù)性的炎癥反應(yīng)是CKD患者不良預(yù)后的主要因素之一。CKD患者慢性微炎癥反應(yīng)發(fā)生率較高,可能原因?yàn)橥肝瞿し磻?yīng)、透析液中內(nèi)毒素、維生素C缺乏等,而MHD患者有著更高的慢性微炎癥反應(yīng)發(fā)生率[27],血液中的各種炎癥細(xì)胞因子可抑制骨髓造血功能,紅細(xì)胞成熟與凋亡受阻,并下調(diào)促紅細(xì)胞生成素受體的表達(dá);另外,炎癥因子對(duì)鐵代謝可能存在抑制作用,SOLAK等[28]研究表明,RDW與血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。龐綠光等[29]的研究表明,RDW與血清鐵水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),血清鐵水平是RDW的獨(dú)立影響因素,以上因素可能會(huì)導(dǎo)致RDW升高。(2)營(yíng)養(yǎng)不良是CKD患者不良預(yù)后的關(guān)鍵影響因素之一。清蛋白水平是反映營(yíng)養(yǎng)狀況的重要標(biāo)志物,有研究報(bào)道,低蛋白患者的RDW高于正常蛋白患者[30]。賀奇恩等[31]研究發(fā)現(xiàn),清蛋白水平與RDW呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。故推測(cè)RDW升高與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān),進(jìn)而增加了MHD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。(3)容量負(fù)荷可能增加了MHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。容量負(fù)荷增加是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)[32]。體內(nèi)容量負(fù)荷的增加會(huì)加重心血管負(fù)荷、透析不充分性、透析低血壓及血壓波動(dòng)大等風(fēng)險(xiǎn),最終導(dǎo)致急慢性心力衰竭等心血管事件[33]。有研究表明,RDW對(duì)心血管不良事件有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[34]。B型尿鈉鈦(BNP)是預(yù)測(cè)心力衰竭的重要標(biāo)志物,HOLMSSTROM等[35]的研究表明,RDW可反映心功能水平,并與BNP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。故推測(cè),RDW可能與容量負(fù)荷的增加有關(guān)。(4)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加了MHD患者的不良預(yù)后。血液透析過(guò)程中由于透析膜生物相容性、缺乏維生素C與E、谷胱甘肽系統(tǒng)活性的降低等因素,機(jī)體內(nèi)抗氧化劑缺失,白細(xì)胞激活,加重了血液透析患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)[36]。氧化應(yīng)激反應(yīng)影響了紅細(xì)胞生成與體積,增加了紅細(xì)胞的異質(zhì)性,而RDW也可能隨之增加[37]。但這些機(jī)制尚不完全清楚,仍需進(jìn)一步研究。

3.3RDW可能是MHD患者心血管疾病死亡的危險(xiǎn)因素 本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.42,95%CI:1.25～1.62)高于全因死亡(HR=1.32,95%CI:1.23～1.41),與以往研究認(rèn)為的心血管疾病死亡是ESRD患者死亡最主要原因的結(jié)論基本一致[38]。RDW與心血管疾病不良預(yù)后關(guān)系十分密切,且已涉及多個(gè)領(lǐng)域:SHAH等[39]的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明,RDW優(yōu)于以往對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素,將RDW納入弗雷明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(FRS)后,明顯改善了FRS對(duì)心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力;TONELLI等[40]通過(guò)對(duì)冠心病患者與RDW關(guān)系研究表明,較高的RDW與死亡風(fēng)險(xiǎn)及心血管事件密切相關(guān)。綜上所述,RDW作為一種廉價(jià)、有效的對(duì)全因死亡與心血管疾病死亡預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物,臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)積極檢測(cè),尋找和研究降低RDW的有效治療手段以改善患者預(yù)后。

3.4本研究不足之處 (1)各研究間對(duì)于RDW的檢測(cè)標(biāo)本采集時(shí)間、劃分標(biāo)準(zhǔn)、分析儀器等不一定完全相同,無(wú)法確?；€水平的一致性;(2)心血管疾病死亡方面納入研究較少,可能會(huì)降低合并結(jié)果的可靠性;(3)RDW采用分類變量時(shí),各研究對(duì)RDW的劃分標(biāo)準(zhǔn)不同,這可能會(huì)影響各研究間的異質(zhì)性與結(jié)果的可靠性;(4)雖然大部分研究已經(jīng)校正了混雜因素,但各研究之間糾正的混雜因素不完全相同;(5)本研究中僅2篇文獻(xiàn)為前瞻性研究,且樣本量小。

本研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論RDW作為連續(xù)性變量還是分類變量,RDW水平升高都會(huì)增加MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)。RDW作為常規(guī)、廉價(jià)的生物標(biāo)志物,可有效預(yù)測(cè)MHD患者不良結(jié)局,值得臨床推廣。鑒于本研究的局限性,未來(lái)需要注意對(duì)RDW的劃分標(biāo)準(zhǔn),開展更多大樣本、多中心的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。