張萌萌 熊慶勇 李佳遙 謝琳娜 盧家勝 趙衛(wèi)星 張飛虎 李 喬△※

流行性感冒(簡稱流感)是一種由流感病毒引起的,主要通過空氣中氣溶膠傳播的急性呼吸道傳染病,呈現(xiàn)季節(jié)性流行的特點。流感病毒可侵犯上呼吸道和(或)下呼吸道,常伴隨發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛和渾身乏力等全身癥狀[1],多數(shù)發(fā)病較急驟,大部分患者因反復高熱前來醫(yī)院就診。據(jù)統(tǒng)計,2005年—2015年中國流感的發(fā)病率總體呈現(xiàn)上升趨勢[2],甲型和乙型流感病毒每年呈季節(jié)性流行,可以影響所有的年齡群體,在大流行、流行病和散發(fā)期間均可呈現(xiàn)高病死率,中國大陸平均每年與流感相關的呼吸道死亡患者有88100例[3],嚴重影響了經(jīng)濟的發(fā)展和社會的穩(wěn)定。從中醫(yī)的角度理解,流感屬于“疫病、時行感冒”等,感冒一詞最早見于北宋《仁齋直指方·諸風》,記載了參蘇飲治“感冒風邪,發(fā)熱頭痛、咳嗽聲重,涕唾粘稠”。巢元方的《諸病源候論》提出“因歲氣不和,溫涼失節(jié),人感乖戾之氣而生病者,多相染易”,以此認識其與氣候相關,且具有流行性和傳染性。

對于流感的治療,西醫(yī)主要是通過對癥治療來緩解病程中出現(xiàn)的癥狀,疫苗效力在不同毒株之間仍然存在差異,不能對反復感染者作出針對性措施;中醫(yī)則是根據(jù)辨證論治體系進行個體化治療[4],診察病情、辨別病證后指導遣方用藥,以求標本兼治,并重視扶正固本、飲食調(diào)養(yǎng)以防疾病反復,防治相伍[5]。熱毒寧口服液是太和縣中醫(yī)院已故名老中醫(yī)丁超主任[6]根據(jù)外感溫熱病的辨證論治方法聯(lián)合臨床治療流感的實踐經(jīng)驗創(chuàng)立的現(xiàn)代中藥復方制劑。本次試驗中選取了60例符合《流行性感冒診療方案(2018年版)》[1]輕癥中風熱犯衛(wèi)證的患者,旨在評價熱毒寧口服液聯(lián)合奧司他韋膠囊與單純西藥比較治療流感的療效,從而系統(tǒng)性的評估熱毒寧口服液治療流感風熱犯衛(wèi)證的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年12月—2020年5月太和縣中醫(yī)院、界首市中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科診斷為流感(甲流或乙流咽拭子抗原檢測陽性)發(fā)熱的60例門診及住院患者,男性患者32例,女性患者28例;年齡為14～68歲。按照數(shù)字表格法隨機分為對照組和試驗組,每組30例。對照組中男性15例,女性15例;年齡(33.50±10.61)歲。試驗組中男性17例,女性13例;年齡(31.10±9.36)歲。2組受試者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《流行性感冒診療方案(2018年版)》[1],具有流感的臨床表現(xiàn),以下一種或以上病原學檢測結(jié)果陽性:①流感病毒核酸檢測陽性;②流感抗原檢測陽性;③流感病毒培養(yǎng)分離陽性。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《流行性感冒診療方案(2018年版)》[1],診斷為輕癥-風熱犯衛(wèi)證:發(fā)病初期,發(fā)熱或未發(fā)熱,咽紅不適,輕咳少痰,無汗。舌脈:舌質(zhì)紅,苔薄或薄膩,脈浮數(shù)。

1.3 納入標準①符合國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《流行性感冒診療方案(2018年版)》[1]流行性感冒的診斷標準;②中醫(yī)診斷為輕癥-風熱犯衛(wèi)證;③年齡在14～68歲之間;④體溫37.4～39.5 ℃之間;⑤急性起病,病程在48 h內(nèi);⑥入選前1個月內(nèi)未參加其他干預措施的臨床研究;⑦受試者簽署知情同意書,自愿參與試驗。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組給予磷酸奧司他韋膠囊(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:75 mg×6粒,批號:H20065415),75 mg/次,2次/d,口服。

1.4.2 試驗組在對照組的治療基礎上予以熱毒寧口服液(由安徽中醫(yī)藥大學附屬太和中醫(yī)院制劑中心生產(chǎn),規(guī)格:10 ml×10支,皖藥制備:Z20210038000),20 ml/次,3次/d,口服。

1.4.3 療程連續(xù)用藥5 d,服藥必須最少滿3 d,第4天如果體溫恢復正常(≤37.2 ℃),可不服藥。隨訪至流感癥狀痊愈即可。

1.4.4 合并用藥若患者體溫連續(xù)2 h超過39.5 ℃以上,可臨時口服布洛芬1粒(0.3 g)退熱藥處理。

1.5 觀察指標①2組患者治療5 d后的有效率;②監(jiān)測2組患者體溫(腋下溫度)下降至正常(<37.3 ℃)且>24 h;③2組患者臨床癥狀的消退情況:鼻塞、流涕、咳嗽、咽痛、頭痛頭脹、畏寒、四肢酸痛乏力等;④比較2組患者治療前后時行感冒癥狀分級量化表積分;⑤檢測2組患者治療前后白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C反應蛋白等實驗室檢查指標;⑥統(tǒng)計治療期間2組患者的不良反應發(fā)生情況。

1.6 療效判定標準流感受試者的療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中時行感冒癥狀分級量化表進行癥狀積分評估。按照癥狀嚴重程度由低到高為0、1、2、3 分,主要包括發(fā)熱、惡寒、頭身痛、咳嗽、氣喘、咳痰黃稠等癥狀(見表1)。臨床療效標準參考《實用中西醫(yī)結(jié)合診斷治療學》[8]:①臨床痊愈:發(fā)熱、頭痛、咳嗽、咽痛等全身不適癥狀全部消失,癥狀分級量化積分改善率減少≥95%。②顯效:受試者癥狀基本消失,偶有咳嗽、咽部不適等表現(xiàn),癥狀分級量化積分改善率減少≥70%。③有效:受試者仍有頭痛、咽痛、乏力等全身癥狀,癥狀分級量化積分改善率減少≥30%。④無效:受試者的相關臨床癥狀無明顯緩解或病情出現(xiàn)惡化,癥狀分級量化積分改善率減少<30%。癥狀分級量化積分改善率= (治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

表1 時行感冒癥狀分級量化表

2 結(jié)果

2.1 癥狀體征積分治療前,2組中醫(yī)癥狀體征積分差異無統(tǒng)計學意義。治療后,試驗組積分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者癥狀體征積分比較 (分,

2.2 臨床療效治療后,試驗組臨床治療有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明中藥在治療流感總體療效上優(yōu)于單純抗病毒的西藥療法。見表3。

表3 2組患者臨床療效及有效率比較 (例,%)

2.3 實驗室檢查結(jié)果治療前,2組實驗室檢查指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,試驗組炎癥指標恢復程度顯著優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血象檢查結(jié)果比較 (例,

2.4 平均退熱時間治療后,試驗組患者平均退熱時間少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明熱毒寧口服液聯(lián)合西藥治療會促進患者體溫恢復正常。見表5。

表5 2組患者平均退熱時間比較

2.5 不良反應及處理方法不良事件包括皮疹、瘙癢、胃腸道癥狀、肝腎毒性、白細胞減少等,記錄本次研究期間出現(xiàn)的不良反應,及其發(fā)生的時間、頻率、嚴重程度、轉(zhuǎn)歸預后等,另需詳細記錄研究員對此采取的措施方法,緊急情況時聯(lián)系急救處理。

3 討論

《素問·刺法論》曰“五疫之至,皆相染易,無問大小,病狀相似”。表明外感時疫之毒,除了具有易感性,其發(fā)病癥狀也基本相同。由于疫氣呼吸入肺,正虛于內(nèi),不能抵御外邪,感而發(fā)病,多呈現(xiàn)出發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、頭痛等肺衛(wèi)受邪的表現(xiàn),部分兼見肢體乏力、酸痛等全身不適癥狀。若治療不及時,嚴重者發(fā)生肺部感染可進一步發(fā)展為重癥流感,病情進展迅速,患病期間有死亡的風險,強調(diào)了及早進行針對性治療干預措施的必要性。中國目前主要的抗流感病毒藥物有神經(jīng)氨酸酶抑制劑、血凝素抑制劑和M2離子通道阻滯劑3種。在臨床治療上,現(xiàn)代醫(yī)學建議對任何住院的確診或疑似流感患者盡早使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑,再聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥物治療,可以明顯促進疾病的轉(zhuǎn)歸和降低病死率,但是并沒有明確的研究表明奧司他韋對所有類型的流感均有效。另外,流感疫苗的接種率雖然大幅提升,但因流感病毒易發(fā)生抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)換,所以疫苗防治的效率困難較多。神經(jīng)氨酸酶抑制劑雖有一定的抗病毒作用,但對耐藥突變的流感病毒的作用顯著降低。

中醫(yī)學從病邪侵犯人體而反映的征象進行辨證論治的干預優(yōu)勢越來越明顯。有研究表明,中醫(yī)藥復合制劑可以激發(fā)患者機體潛在的免疫功能,促進機體內(nèi)炎癥介質(zhì)的快速排除[9],有效改善成人流行性感冒患者的臨床癥狀[10]。而中草藥一般4 d就能夠有效改善感冒癥狀、縮短感冒痊愈時間[11],促進宿主自身抗感染能力可全程應用,其最佳時機是感冒初期即服[12],宜早不宜遲。目前新型冠狀病毒的形勢嚴峻,中藥繼抗擊非典后,再次作為突發(fā)急癥的臨床一線防治用藥,這對中醫(yī)學的療效給予了充分的肯定。

熱毒寧口服液含金銀花、連翹、柴胡、板藍根、紫草、甘草六味藥,該藥是太和縣中醫(yī)院已故名老中醫(yī)丁超主任中醫(yī)師的經(jīng)驗方,臨床治療效果明顯,傳承已久。柴中元老中醫(yī)在《外感指迷》中提出:“外感戾氣與內(nèi)在伏火交爭時會呈現(xiàn)應激亢進的熱化癥狀”。對此,方中選用金銀花、連翹為君,辛涼透散以致內(nèi)在伏火外出,選用宣肺疏透之品,取其芳香輕清之氣,能清熱解毒,透散衛(wèi)分表邪[13],具有抗炎、解熱、抗病毒等協(xié)同作用[14]。柴胡可以推陳致新[15],以驅(qū)邪而扶正,解其里而和其表,與銀翹組方,一則共奏解熱之功、二則截斷少陽避免邪熱入里[16]。板藍根善清熱毒,長于涼血利咽,尤善治咽喉腫痛,具有清熱解毒、涼血利咽的功效?，F(xiàn)代藥理研究認為,板藍根是通過多種活性成分、多個靶點作用,既能抗病毒,還可以調(diào)節(jié)病毒誘導的內(nèi)源性免疫機制[17]。方中紫草苦寒清泄,甘寒清解滑利,咸而色紫入血,主清入血之熱。既清熱涼血,使熱毒從內(nèi)而解,又活血化瘀,促進斑疹、瘀血迅速消散,導熱毒、疹毒從二便排出。“國老”甘草生用,偏于清熱解毒利咽[18],抗病毒、促進免疫調(diào)節(jié)從而抑制機體產(chǎn)熱[19],再以佐使之功而調(diào)和諸藥且可防止邪氣入內(nèi),中醫(yī)“既病防變”原則得到了充分的體現(xiàn)。諸藥合用,辛涼透表之中疏清兼顧,共奏疏散風熱,清熱解毒之效,切中病機,一舉中的,是為良方。

本臨床研究結(jié)果顯示,熱毒寧口服液與磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合使用治療流感的臨床療效相比對照組具有一定優(yōu)勢,可以縮短發(fā)熱病程,促進患者鼻塞流涕、咽喉腫痛、肢體酸痛等癥狀的消退,且臨床治療流感的痊愈率顯著高于單用磷酸奧司他韋。發(fā)現(xiàn)2組患者經(jīng)過治療5 d后,血清CRP、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比等實驗室檢查指標均比治療前有改善,經(jīng)過治療后,試驗組患者的檢驗指標改善情況優(yōu)于對照組,表明熱毒寧口服液與磷酸奧司他韋膠囊的聯(lián)合應用能夠有效減輕患者體內(nèi)炎癥反應。觀察本研究使用的藥物安全性,試驗期間顯示2組均未出現(xiàn)不良反應,表明熱毒寧口服液與磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合使用不會增加不良反應的發(fā)生率,臨床應用較為安全。

綜上所述,熱毒寧口服液與磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合使用可以縮短流感患者的退熱時間,可降低受試者的血清學炎癥指標,促進臨床癥狀的改善。同時,中藥復合制劑能夠通過多種藥理作用機制來提高機體的免疫力,以防止流感病毒的反復侵襲。目前暫無不良反應,臨床使用的安全性較高。