高 健，陳雨青

安徽省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，安徽 合肥 230001

川崎?。↘awasaki disease，KD）多見(jiàn)于5歲以下兒童，且以男性居多，臨床表現(xiàn)多以發(fā)熱、口唇干紅、伴全身性皮疹等為主要特征[1]。研究顯示，KD的發(fā)病率為20%～25%，呈逐年增高趨勢(shì)[2]。血管損傷作為KD患兒常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，既往研究表明若未及時(shí)診斷以及規(guī)范治療，15%～30%的KD 患兒會(huì)出現(xiàn)血管損傷[3]。目前臨床診斷以發(fā)熱等癥狀為主，急性期反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率是最常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但缺乏特異性，且對(duì)KD患兒血管損傷缺乏預(yù)測(cè)價(jià)值，故臨床尚待尋找具有特性且可預(yù)測(cè)患兒血管損傷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。N末端腦利鈉肽（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）由心臟組織受刺激后產(chǎn)生，心肌缺血、壞死、損傷等均可導(dǎo)致NTproBNP水平上調(diào)[4]?？扇苄阅[瘤發(fā)生抑制蛋白2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）是新一代心力衰竭的管理標(biāo)志物，已有研究表明其水平與心力衰竭嚴(yán)重程度和心功能損傷程度有關(guān)[5]?；诖?，本研究旨在探討KD患兒血清sST2、NT-proBNP 水平變化情況及其對(duì)血管損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年3月至2023年1月于安徽省兒童醫(yī)院就診的KD 患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即以下癥狀符合5項(xiàng)及以上，包括發(fā)熱時(shí)間＞5 d；雙眼結(jié)膜充血；唇以及口腔存在皸裂、彌漫性充血等改變；皮膚存在多形性紅斑、皮疹；存在足底及指趾末端硬腫、潮紅等改變；患兒頸部出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大（非化膿性），且直徑大于1.5 cm。（2）確診時(shí)尚未接受相關(guān)治療。（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心功能異?；蚱渌匾鞴俨∽?；（2）急慢性感染性疾病。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入105患兒為KD 組，根據(jù)患兒是否發(fā)生血管損傷將其分為損傷組（n=36）、未損傷組（n=69）。另選擇同期進(jìn)行血清sST2、NT-proBNP 檢測(cè)的體檢健康兒童為對(duì)照組（n=58）。兩組兒童性別、年齡、體重比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組兒童的臨床特征

1.2 方法

KD組及對(duì)照組均空腹采集靜脈血5 ml，靜置后對(duì)血液樣品進(jìn)行離心，離心速度為3500 r/min，離心5 min，離心半徑為3 cm，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清NT-proBNP 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sST2水平。采用超聲心動(dòng)圖和心電圖檢查患兒冠狀動(dòng)脈情況，血管損傷指KD 患兒出現(xiàn)冠脈擴(kuò)張或冠脈瘤、心律失常、ST段異常等[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

比較KD組與對(duì)照組兒童的血清sST2、NT-proBNP水平，分析KD患兒發(fā)生血管損傷的影響因素，觀察血清sST2、NT-proBNP 水平對(duì)血管損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析血管損傷的危險(xiǎn)因素；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清sST2、NT-proBNP 水平對(duì)KD 患兒血管損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）、95%CI、靈敏度、特異度等。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清sST2、NT-proBNP 水平的比較

KD組患兒血清sST2、NT-proBNP 水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）?

表2 兩組兒童血清sST2、NT-proBNP水平的比較（±s）

表2 兩組兒童血清sST2、NT-proBNP水平的比較（±s）

組別sST2（μg/L）NT-proBNP（ng/L）KD組（n=105）58.01±19.16783.35±243.18對(duì)照組（n=58）26.17±10.25341.12±137.24 t值11.7512.761 P值＜0.05＜0.05

2.2 KD 患兒發(fā)生血管損傷影響因素的單因素分析

損傷組與未損傷組患兒性別、年齡、熱程、白蛋白、sST2、NT-proBNP 水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 KD患兒發(fā)生血管損傷影響因素的單因素分析

2.3 KD 患兒發(fā)生血管損傷影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、性別、熱程、白蛋白、sST2、NT-proBNP 水平作為自變量，血管損傷發(fā)生情況作為因變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡、性別、熱程、白蛋白、sST2、NT-proBNP 水平均為KD患兒發(fā)生血管損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表4）

表4 KD患兒發(fā)生血管損傷影響因素的多因素分析

2.4 血清sST2、NT-proBNP 及兩者聯(lián)合對(duì)血管損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線結(jié)果顯示，NT-proBNP 預(yù)測(cè)KD 患兒發(fā)生血管損傷的靈敏度、特異度均高于sST2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；以KD發(fā)生血管損傷為因變量，血清sST2、NT-proBNP 為協(xié)變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，得到方程Logit（P）=-59.334+1.253a+1.146b（a、b分別對(duì)應(yīng)血清sST2、NT-proBNP 濃度），對(duì)回歸方程進(jìn)行轉(zhuǎn)化得到聯(lián)合預(yù)測(cè)因子（sST2+NT-proBNP），其診斷KD患兒發(fā)生血管損傷的最佳預(yù)測(cè)值＞1082.36，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)KD患兒發(fā)生血管損傷的AUC、靈敏度、特異度與單一指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5、圖1）

圖1 血清sST2、NT-proBNP及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)KD患兒發(fā)生血管損傷的ROC曲線

表5 sST2、NT-proBNP及兩者聯(lián)合對(duì)血管損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

KD 為全身血管性炎性綜合征，可引起全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，以血管損傷的危害最大。KD 并發(fā)血管損傷患兒易出現(xiàn)血管內(nèi)皮破損，并伴隨一定程度的血流動(dòng)力學(xué)異常、高凝及炎性反應(yīng)，對(duì)患兒預(yù)后情況產(chǎn)生不利影響。目前關(guān)于KD 并發(fā)血管損傷的致病機(jī)制尚未明確，多位學(xué)者推測(cè)可能與免疫系統(tǒng)異?；罨?、冠脈內(nèi)皮細(xì)胞紊亂、損傷細(xì)胞基質(zhì)降解等因素有關(guān)[8]。腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一種心臟內(nèi)分泌激素，目前研究表明，在心力衰竭、心臟受損時(shí)會(huì)刺激BNP 的釋放，NT-proBNP 是由BNP 裂解而來(lái)，其血漿半衰期明顯較BNP 長(zhǎng)，是敏感、可靠的早期血管損害標(biāo)志物[9]。sST2是白細(xì)胞介素（interleukin，IL）的受體超家族內(nèi)成員之一，已被證實(shí)參與心肌細(xì)胞對(duì)應(yīng)激和損傷的急性應(yīng)答[10]。sST2水平不受患者年齡、腎功能不全等因素的影響，現(xiàn)已成為當(dāng)下心血管領(lǐng)域新興的生化標(biāo)志物之一。近年來(lái)，隨著臨床的深入研究，越來(lái)越多研究顯示，KD 血管損傷與患兒成年后心肌缺血存在一定的關(guān)聯(lián)，但目前對(duì)于血清NT-proBNP、sST2水平與KD 患兒血管損傷的關(guān)系尚處于研究階段。

本研究結(jié)果顯示，KD 組患兒血清sST2、NT-proBNP水平均高于對(duì)照組，提示KD 患兒存在血清sST2、NTproBNP 水平異常，與既往研究結(jié)果一致[11-12]。進(jìn)一步根據(jù)KD 患兒是否發(fā)生血管損傷進(jìn)行分組分析，結(jié)果顯示，損傷組患兒血清sST2、NT-proBNP 水平均高于非損傷組患兒，提示血清sST2、NT-proBNP 水平的異常變化與KD患兒血管損傷的發(fā)生密切相關(guān)。目前對(duì)于KD 患兒機(jī)體中sST2、NT-proBNP 水平上調(diào)的原因尚未完全明確，有研究認(rèn)為可能與缺血、細(xì)胞因子或局部炎癥的影響有關(guān)[13]。邵東和陳潔[14]及高燕等[15]研究顯示，KD 患兒全身性炎癥反應(yīng)、血管通透性的增加可導(dǎo)致血管損傷，刺激血漿BNP水平上調(diào)，同時(shí)外周血液中多種因子和炎性介質(zhì)會(huì)誘發(fā)血管損傷，也會(huì)引起血清NT-proBNP 異常升高。邢帥帥等[16]研究顯示，釋放前炎癥因子可能激活鄰近細(xì)胞產(chǎn)生sST2，而sST2蛋白作為人體內(nèi)IL-33的特異性受體，可通過(guò)與IL-33結(jié)合抑制IL-33/ST2L 信號(hào)通路傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致血管損傷或加重血管損傷程度，另有研究認(rèn)為sST2能參與炎癥反應(yīng)[17]。本研究結(jié)果顯示，KD 患兒年齡、性別、熱程、白蛋白、sST2、NT-proBNP 水平均為血管損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致[18-19]，提示KD 患兒診治中及時(shí)控制體溫，監(jiān)測(cè)患兒血清白蛋白、sST2、NT-proBNP水平對(duì)其預(yù)后至關(guān)重要。本研究ROC 曲線結(jié)果顯示，NTproBNP 預(yù)測(cè)KD 患兒血管損傷的靈敏度及特異度均高于sST2，sST2聯(lián)合NT-proBNP 預(yù)測(cè)KD 患兒血管損傷的AUC、靈敏度、特異度與單一指標(biāo)預(yù)測(cè)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示NT-proBNP 水平對(duì)于KD 患兒血管損傷具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究仍存在不足之處，選取樣本量較小，屬于回顧性研究，未進(jìn)一步觀察KD 患兒血清sST2、NT-proBNP 水平與預(yù)后情況的關(guān)系，因此，未來(lái)將增加樣本量并對(duì)患兒進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，開(kāi)展前瞻性、多中心研究進(jìn)行深入論證。

綜上所述，KD合并血管損傷患兒血清sST2、NTproBNP 水平明顯升高，年齡、性別、熱程、白蛋白、血清sST2、NT-proBNP 均為KD患兒血管損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血清NT-proBNP 水平對(duì)于KD患兒血管損傷具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可為早期診治KD提供理論依據(jù)。