姜明露 王 晶 崔彩云

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科，山東濱州 256600

雌激素是由雌性動物的卵巢和胎盤分泌產(chǎn)生的類固醇激素，包括雌酮、17β-雌二醇和雌三醇，其中，17β-雌二醇的生物活性最強，臨床應(yīng)用相對較多。2020 年圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松防治專家共識指出，絕經(jīng)激素治療（hormone therapy，HT）可以預(yù)防圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)早期婦女骨丟失，增加或維持婦女的骨密度[1]。雌激素與雌激素受體（estrogen receptor，ER）特異性結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物促進成骨細(xì)胞的增殖、分化和抑制破骨細(xì)胞的活性、生成，亦可通過ER 相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與骨代謝[2]。ER 存在于靶器官細(xì)胞的細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，有經(jīng)典核受體和膜性受體兩種，經(jīng)典核受體包括ERα 和ERβ。ERα 和ERβ 與雌激素結(jié)合形成受體-配體復(fù)合物，變構(gòu)后進入細(xì)胞核與特異的DNA 序列結(jié)合，并通過調(diào)控Wnt、PI3K/Akt、RANKL/RANK/OPG 和Notch 等信號通路調(diào)控骨細(xì)胞分化和成熟[2]。骨炎癥性疾病時雌激素通過ERα 直接調(diào)控破骨細(xì)胞誘導(dǎo)炎性骨吸收，雌激素還促進成骨細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-1、IL-6 等誘導(dǎo)單核破骨細(xì)胞分化為較強骨吸收能力的多核破骨細(xì)胞，對破骨細(xì)胞和骨丟失發(fā)揮作用[3]。植物雌激素其功能和結(jié)構(gòu)類似于動物雌激素，是一種天然的雌激素類似物，與人體內(nèi)ER 低親和度結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的弱雌激素效應(yīng)[4]。牙周和根尖周炎等口腔疾病常伴有牙槽骨的破壞，雌激素缺乏導(dǎo)致牙周炎和根尖周炎中牙槽骨吸收破壞和炎癥加重，本文旨在將雌激素對牙周和根尖周炎癥中相關(guān)骨代謝及相關(guān)牙源性干細(xì)胞成骨方向分化的相關(guān)研究進行綜述，以期為雌激素通過ER 作用于牙周及根尖周炎中骨修復(fù)再生提供研究基礎(chǔ)。

1 雌激素和ER參與牙周炎中骨代謝

牙周炎（periodontitis）是侵犯牙齦和牙周組織的慢性炎癥，主要特征為牙周袋的形成及袋壁的炎癥，牙槽骨吸收和牙齒逐漸松動，是成年人牙齒喪失的主要原因。牙周炎時細(xì)菌及其產(chǎn)物如脂多糖觸發(fā)中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞等細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TNF-α 和IL-1β 等刺激T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的免疫反應(yīng)，通過表達(dá)NF-κB 配體受體激活因子（NF-κB ligand receptor activator，RANKL）促進牙槽骨丟失[5]。絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌二醇水平由5 pg/ml 急劇下降至3 pg/ml，并維持在這一水平，低水平雌激素在牙周炎中會促進牙槽骨丟失，絕經(jīng)后雌激素缺乏促進T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α 和RANKL，增加破骨細(xì)胞產(chǎn)生，促進成骨細(xì)胞凋亡，抗破骨細(xì)胞凋亡[5]，導(dǎo)致雌激素缺乏婦女牙周炎牙槽骨吸收程度加重[6]。雌激素缺乏通過ERα 可直接或間接地導(dǎo)致骨形成減少和骨吸收增加，打破原有的骨形成-吸收平衡，引起牙周骨組織的改建失衡，影響炎性誘導(dǎo)的牙槽骨改建[7]。

臨床及動物實驗?zāi)Ｐ椭杏^察到雌激素缺乏導(dǎo)致牙周炎牙槽骨吸收破壞程度加重。未經(jīng)激素替代療法治療的患有中度慢性牙周炎和更年期的患者血清中雌激素水平降低，同時伴有牙周袋探診深度加深和炎性因子表達(dá)增加[8]；去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠模型實驗性牙周炎中雌激素缺乏會導(dǎo)致根分叉區(qū)牙槽骨缺失和骨小梁面積減少，加重牙周炎導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞[9-11]。雌激素缺乏導(dǎo)致的牙槽骨吸收加重機制仍不明確，但補充雌激素類似物植物激素和治療骨質(zhì)疏松的藥物能夠抑制雌激素缺乏導(dǎo)致的牙槽骨吸收。植物雌激素白藜蘆醇（10 mg/kg）通過下調(diào)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶水平調(diào)節(jié)雌激素缺乏牙周炎大鼠的牙槽骨丟失[10]。在人牙周膜細(xì)胞中植物雌激素補骨脂素（12.5 μg/ml）與ERα 的結(jié)合抑制NF-κB 信號通路抑制脂多糖刺激細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子表達(dá)。去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠模型實驗性牙周炎中治療骨質(zhì)疏松的藥物雷奈酸鍶[625 mg/（kg·d）]可改善雌激素缺乏導(dǎo)致的牙槽骨破壞[12]；氯化鋰（150 mg/kg）可降低雌激素缺乏導(dǎo)致的根分叉區(qū)牙槽骨缺失，促進骨小梁面積增大，牙槽骨標(biāo)志物過表達(dá)[11]。

上述研究均采用去卵巢法構(gòu)建雌激素缺乏模型，驗證雌激素缺乏會加重牙周炎牙槽骨吸收，由于雌二醇生物活性強、臨床應(yīng)用廣，可通過檢測雌二醇的含量確定雌激素濃度的變化。適宜濃度的雌二醇、植物類雌激素藥物（如白藜蘆醇、補骨脂素等）和治療骨質(zhì)疏松藥物（如雷奈酸鍶、氯化鋰）均可降低雌激素缺乏導(dǎo)致的牙槽骨吸收。雌激素缺乏時其他性激素（如睪酮和卵泡雌激素）也參與牙周炎的骨代謝。體外睪酮通過激活雄激素和ER 促進牙齦成纖維細(xì)胞增殖和遷移[13]；去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠模型實驗性牙周炎中睪酮顯著增加炎癥細(xì)胞數(shù)量，降低炎癥因子表達(dá)[14]。卵泡雌激素促進人牙周膜細(xì)胞和脂多糖誘導(dǎo)后細(xì)胞中炎癥因子表達(dá)和分泌，加重牙槽骨丟失[15]。此外，牙周炎的牙槽骨破壞與骨量和骨密度密切相關(guān)，牙周炎易感性和牙周炎的病程存在顯著的個體差異，ER 基因多態(tài)性可能與牙周炎的易感性相關(guān)，研究為探索牙周炎的發(fā)病機制及制訂牙周炎防治措施提供理論依據(jù)[16]。

2 雌激素和ER參與根尖周炎中骨代謝

根尖周炎（periapical periodontitis）是牙齒根尖周組織發(fā)生的細(xì)菌感染性、炎癥性疾病，多繼發(fā)于細(xì)菌感染的根管，病理表現(xiàn)主要是根尖周骨質(zhì)的炎癥性吸收。低雌激素狀態(tài)會加重根尖周炎的炎癥狀態(tài)和細(xì)胞外基質(zhì)組分的降解。老年婦女患者絕經(jīng)后雌激素生理水平下降，絕經(jīng)后患者感染根尖組織中和去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠模型實驗性根尖周炎中，其根尖周組織感染區(qū)中NLRP3/Caspase-1/IL-1β信號通路參與雌激素介導(dǎo)的根尖周炎和骨丟失[17]。有研究報道根管治療后根尖牙周炎患者ER 的基因多態(tài)性與持續(xù)性根尖周炎無關(guān)[18]，但ER 基因多態(tài)性與根尖周炎的相關(guān)性需要更多的基因多態(tài)性調(diào)查，為根尖周炎患者進行個性化治療提供依據(jù)。雌激素和ER 與根尖周炎中骨代謝的相關(guān)研究尚少，雌激素的用量尚不明確，有待進一步研究。

3 雌激素和ER促進牙源性干細(xì)胞成骨方向分化

牙源性干細(xì)胞是具有間充質(zhì)干細(xì)胞性能的產(chǎn)后干細(xì)胞群，具有自我更新和多向分化潛能，雌激素可以通過激活相關(guān)信號通路促進牙源性干細(xì)胞的成骨方向分化。牙周膜干細(xì)胞的細(xì)胞膜上含有ERα 和ERβ，去卵巢大鼠的牙周膜干細(xì)胞中ERα 和ERβ 的表達(dá)水平顯著降低[19-20]。絕經(jīng)后婦女牙周病的發(fā)病率增加，牙槽骨吸收程度更加嚴(yán)重，說明雌激素活性的降低導(dǎo)致牙槽骨中骨吸收活動加快，雌激素缺乏通過ER 損傷牙周膜干細(xì)胞的成牙和成骨分化能力[19]。雌激素與牙周膜干細(xì)胞的細(xì)胞膜ERα 和ERβ 結(jié)合后刺激雌激素應(yīng)答元件，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號表達(dá)，促進牙周膜干細(xì)胞細(xì)胞增殖和成骨方向分化，使牙周膜纖維修復(fù)并重新黏附在新生的牙骨質(zhì)和重建的牙槽骨中[21-22]。雌二醇通過Wnt/β-catenin、非經(jīng)典Wnt/Ca2+信號通路和10-7mol/L 17β-雌二醇聯(lián)合機械張力通過Akt 信號通路促進牙周膜干細(xì)胞成骨方向分化[23-25]。植物類雌激素藥依普黃酮、黃酮類化合物蘆丁通過激活GPR30 介導(dǎo)的PI3K/Akt 信號通路促進牙周膜干細(xì)胞的增殖和成骨分化[26-27]。17β-雌二醇促進牙髓干細(xì)胞、牙周膜干細(xì)胞、牙囊干細(xì)胞、根尖牙乳頭干細(xì)胞和牙周膜干細(xì)胞的成骨和成牙分化方向分化，并且牙髓干細(xì)胞比其他細(xì)胞具有更高的成牙和成骨方向分化能力[28]，適宜濃度（10-7mol/L）的17β-雌二醇促進根尖牙乳頭干細(xì)胞和牙髓干細(xì)胞增殖[29-30]。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，雌激素缺乏會加重牙周炎和根尖周炎中牙槽骨吸收，雌激素及雌激素類似物可直接與骨組織中的ER 結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)骨代謝功能，但雌激素缺乏導(dǎo)致的牙周及根尖周炎中牙槽骨吸收加重的機制仍不明確，尤其是有關(guān)雌激素及ER 與根尖周炎中骨代謝的研究較少。由于雌二醇的生物活性強、臨床應(yīng)用廣泛，目前多采用17β-雌二醇進行試驗研究。補充雌激素類似物植物激素和治療骨質(zhì)疏松的藥物能夠抑制雌激素缺乏導(dǎo)致的牙槽骨吸收，可能成為未來治療牙周及根尖周炎的新的治療策略。ER 基因多態(tài)性可能與牙周炎易感性相關(guān)，但與持續(xù)性根尖周炎無關(guān)，目前相關(guān)研究較少，需要進一步豐富研究結(jié)果。體外適宜濃度的雌激素可通過ER 促進牙源性干細(xì)胞的成骨方向分化，但作用機制尚不明確，進一步體內(nèi)外驗證雌激素是否通過ER 促進牙源性干細(xì)胞成骨分化、促進牙周及根尖周炎癥骨質(zhì)缺損修復(fù)的試驗具有一定的研究價值。應(yīng)用雌激素及植物雌激素可能成為未來牙周及根尖周炎癥骨質(zhì)缺損修復(fù)新的治療思路。