侯 欣 崔彩云 李言君

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院口腔內科，山東濱州 256600

磷脂酰肌醇-3- 激酶/ 蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）是一種細胞內信號傳導途徑，響應細胞外信號促進細胞存活、增殖和血管生成等。生長因子、細胞因子和激素與受體酪氨酸激酶和G 蛋白偶聯(lián)受體結合并激活PI3K，在細胞膜上催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸生成磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸，磷脂酰肌醇3，4，5- 三磷酸作為第二信使進一步激活下游Akt 信號分子啟動PI3K/Akt 通路。磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸與細胞內Akt 結合后被磷酸肌醇依賴性激酶-1 磷酸化?；罨腁kt 可直接或間接磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）從而激活mTOR。mTOR 激活后形成mTOR 復合物1 和mTOR 復合物2，mTOR 復合物1 磷酸化真核翻譯起始因子4E 結合蛋白和p70 核糖體蛋白S6 激酶，參與線粒體的生物合成和信使核糖核酸mRNA 翻譯的調節(jié)，參與細胞活動；mTOR 復合物2 參與細胞骨架的重建和細胞存活的調節(jié)。此外，PI3K/Akt也參與細胞炎癥消退。本研究回顧了近3 年PI3K/Akt信號通路對牙髓細胞和根尖牙乳頭細胞的作用及其參與牙髓炎和根尖周炎的作用。

1 PI3K/Akt信號通路參與牙髓和根尖牙乳頭細胞的增殖、遷移和分化

多種誘導條件下PI3K/Akt 信號通路參與牙髓細胞（dental pulp cells，DPCs）和牙髓干細胞（dental pulp stem cells，DPSCs）的增殖和遷移，如細胞纖毛內轉運蛋白80、人microRNA-210（miR-210）、干細胞缺氧響應型長鏈非編碼RNA、辛伐他汀、脂多糖及細胞培養(yǎng)環(huán)境等。細胞纖毛內轉運蛋白80缺失導致DPSCs 中成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）/PI3K/Akt 信號中斷，細胞增殖下降[1]。MiroRNAs 是一種小的非編碼RNA 分子，對基因有負調控作用，miR-210 通過PI3K/Akt 途徑促進DPSCs 的增殖，并且抑制細胞凋亡，促進牙髓組織的再生[2]，干細胞缺氧響應型長鏈非編碼RNA 通過PDK1激活PI3K/Akt 信號通路促進缺氧條件下人DPSCs 的增殖和遷移[3]。辛伐他汀通過激活PI3K/Akt 信號通路抑制miR-9 的表達上調其靶基因KLF5 的表達促進DPSCs 的增殖[4]。在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導后的人DPSCs 中血管內皮生長因子A 通過激活FAK/PI3K/Akt 和p38 MAPK 信號通路促進人DPSCs細胞遷移[5]。PI3K 通過調節(jié)DPCs 細胞遷移延緩其在3D 棒狀瓊脂糖培養(yǎng)中組織收縮[6]。

PI3K/Akt 信號通路參與牙髓細胞的成牙本質方向分化。體外3D 培養(yǎng)牙胚器官的條件培養(yǎng)基通過PI3K/Akt 信號通路顯著促進DPSCs 成牙本質方向分化和血管生成[7]。體外紫草素通過CD44 介導Akt/mTOR 信號通路促進DPSCs 成牙本質細胞分化[8]。體外10-6 ～10-4 μM 的氟化鈉通過抑制PI3K/Akt 信號通路促進人DPSCs 成牙本質本質方向分化，10-7μM 的氟化鈉促進PI3K/Akt 的激活，氟化鈉的作用與氟離子的濃度有關[9]。雙調蛋白通過PI3K/Akt 信號通路參與促進體外人DPSCs成牙本質方向分化和大鼠體內基質的產生[10]。在0.5 μg/ml LPS 誘導DPSCs 中生物鐘基因BMAL1通過激活PI3K/Akt 信號通路促進DPSCs 的牙本質分化[11]。以抗壞血酸和聚乙烯亞胺為原料合成的碳點支架通過抑制DPSCs 中的PI3K/Akt/mTOR信號通路激活細胞自噬，促進細胞外基質分泌增強其成牙本質方向分化和體內促進牙髓-牙本質復合體樣組織生成[12]。成牙誘導條件培養(yǎng)液通過抑制PI3K/Akt 信號通路激活人DPCs 細胞自噬促進其成牙本質方向分化[13]。

PI3K/Akt 信號通路參與牙髓細胞成骨方向分化。人低10 號染色體缺失的磷酸及張力蛋白同源的基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）基因過表達通過抑制Akt 抑制牙髓間充質細胞成脂分化促進其成骨方向分化[14]。在人DPSCs 過表達ETS 變體2 的轉錄因子部分激活PI3K/Akt 信號通路增強成骨細胞特異性轉錄因子OSX 蛋白的表達促進成骨分化，并在大鼠顱骨缺損模型中促進新骨組織和纖維組織的形成[15]。在大鼠DPSCs 中過表達miR-7a-5p 和miR-592 可以通過抑制PI3K/Akt 信號通路來抑制細胞的成骨分化[16]。此外，DPSCs 通過PI3K/Akt影響破骨細胞，DPSCs 促進破骨細胞抑制因子生成抑制PI3K 信號通路來抑制破骨細胞的分化[17]。

PI3K/Akt 信號通路參與牙髓細胞增殖、細胞遷移、成牙本質方向和成骨方向分化等，但牙髓細胞中PI3K/Akt 通路的作用及其機制比較復雜，且已有的研究多為體外研究，缺少體內研究。此外，PI3K/Akt 信號通路對于根尖牙乳頭細胞的研究較少，PI3K/Akt 信號通路對牙髓及根尖牙乳頭細胞的作用需要進一步研究。

2 PI3K/Akt信號通路參與牙髓和根尖周炎的修復

PI3K/Akt 信號通路參與調節(jié)牙髓炎癥過程中相關特異性炎癥介質的表達，對炎癥的發(fā)展有重要作用。牙齦卟啉單胞菌LPS 通過PI3K/Akt 信號通路促進人DPSCs 炎癥介質的表達，10 ～50 μg/ml LPS 體外促進人DPSCs 中白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（IL-8）、PI3K 和Akt 表達，PI3K 抑制劑抑制其對IL-6 和IL-8 的表達促進[18]。大腸桿菌LPS 通過鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）/PI3K/Akt 促進人DPCs 中白介素-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（tumor Necrosis Factor，TNF-α）等炎癥介質的表達[19]。10 μg/ml 大腸桿菌LPS 體外通過激活高遷移率AT hook 2（high-mobility group AT-hook 2，HMGA2）/PI3K/Akt 促 進 大 鼠DPSCs細胞IL-1β 和TNF-α 炎癥介質的表達[20]。瘦素與瘦素受體結合后通過JAK2/STAT3，p38 和PI3K/Akt 通路誘導人牙髓成纖維細胞中產生IL-6，參與牙髓炎的局部免疫反應[21]。MiroRNAs let-7c-5p 和miR-155 在牙髓炎中的作用可能作為牙髓炎治療的思路，在let-7c-5p 過表達的炎癥性DPSCs 中通過抑制HMGA2/PI3K/Akt 信號通路抑制IL-1β 和TNF-α 的表達來促進炎癥的消退，恢復DPSCs 的成骨分化潛能[20]；Src 同源區(qū)2 蛋白酪氨酸磷酸酶-1（Src homology 2-containing inositol phosphatase-1，SHIP-1）是miR-155 目的基因，在1 μg/ml LPS 誘導的小鼠成牙本質細胞中過表達miR-155 可增強IL-6 和IL-1β 表達，抑制SHIP1表 達 促 進p-PI3K 和p-Akt 表 達，而miR-155 沉默表達后可逆轉其作用[22]。在C57BL/6 小鼠牙髓炎動物模型與體外結果一致，炎癥牙髓中可以通過miR-155/SHIP1/PI3K/Akt 信號通路促進牙髓炎的進展[22]。此外，DPCs 低氧情況下通過激活PI3K/Akt 信號通路來抑制氧化應激，調節(jié)細胞的自我更新和分化潛能[23]。PI3K/Akt 信號通路與牙髓炎相關炎癥介質的表達有關，抑制低氧狀態(tài)下的氧化應激，PI3K/Akt 信號通路可作為治療牙髓炎癥的靶點和新思路，但目前相關研究尤其是體內研究較少。

感染牙髓的細菌及其代謝產物通過根尖孔擴散至根尖周組織導致其炎癥反應，根尖周炎導致鄰近牙槽骨和根尖部牙骨質的吸收和破壞。PI3K/Akt 信號通路參與調節(jié)根尖周炎癥過程中破骨細胞、成骨細胞和巨噬細胞的作用促進根尖周組織炎癥的發(fā)展。Akt 在小鼠慢性根尖周炎模型根尖周組織中高表達，Akt 陽性細胞的表達趨勢與破骨細胞及中性粒細胞的表達趨勢一致，Akt 參與慢性根尖周炎的疾病過程并促進其骨破壞[24]。PI3K 在人慢性牙周炎組織中高表達，在LPS 誘導的炎癥環(huán)境下PI3K 通過調節(jié)破骨細胞和成骨細胞的增殖和分化參與慢性根尖牙周炎的發(fā)生發(fā)展，阻斷PI3K信號通路的研究可能是治療根尖牙周炎骨破壞的有效途徑[25]。人CXXC 型鋅指蛋白5（CXXC-type zinc finger protein 5，CXXC5）在牙齦卟啉單胞菌LPS 處理的成牙骨質細胞和C57BL/6 小鼠構建體內根尖周炎模型中表達降低，在根尖周局部炎癥環(huán)境下PI3K/Akt 信號通路參與了CXXC5 對成牙骨質細胞的成骨分化的作用[26]。PI3K/Akt 信號通路與根尖周炎骨喪失相關，Akt 和PI3K 的表達與根尖周炎的發(fā)展趨于一致，PI3K/Akt 通過調節(jié)破骨細胞和成骨細胞的增殖和分化、調節(jié)巨噬細胞自噬參與慢性根尖牙周炎的發(fā)生發(fā)展。

3 展望

PI3K/Akt 信號通路參與促進牙髓炎、根尖周炎炎癥的消退和損傷組織的再生。PI3K/Akt 信號通路與牙髓炎和根尖周炎的發(fā)展有關，PI3K/Akt 信號通路與牙髓炎癥組織相關炎癥介質的表達有關和抑制低氧狀態(tài)下的氧化應激，參與牙髓細胞增殖、細胞遷移、成牙本質方向和成骨方向分化等，但目前相關研究較少，尤其是體內研究結果不明確；PI3K/Akt 信號通路與根尖周炎骨喪失相關，PI3K/Akt 通過調節(jié)破骨細胞和成骨細胞的增殖和分化、調節(jié)巨噬細胞自噬參與慢性根尖牙周炎的發(fā)生發(fā)展，但缺少其對根尖牙乳頭細胞作用的研究。目前PI3K/Akt 信號通路在牙髓和根尖周炎中已有的研究多為細胞學水平，仍需體內研究進一步證實其作用。但上述研究也提示PI3K/Akt 信號通路可以作為治療牙髓和根尖周炎癥的靶點和治療新思路，為研制治療牙髓和根尖周病的新型藥物和材料提供研究方向。