張 焜,趙袁志,吳向平*

0 引言

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一類以不同程度認(rèn)知障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病,是老年期癡呆癥常見病因,也是公共衛(wèi)生系統(tǒng)沉重負(fù)擔(dān)之一[1-2]。2016年全球約有540萬人患AD,其中多數(shù)患者年齡≥60歲,預(yù)計(jì)至2050年,AD患者人數(shù)每20年新增數(shù)將翻一番[3]。AD患者發(fā)病后,隨著疾病進(jìn)展,將出現(xiàn)進(jìn)行性失語、記憶力減退甚至喪失、執(zhí)行能力降低及其他包括冷漠、幻覺在內(nèi)的精神行為癥狀(BPSD),這些BPSD均會(huì)對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重影響,導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[4]。目前,老年AD治療主要依靠口服藥物,但藥物的使用相對(duì)有限,且因疾病具有病程長、反復(fù)加重等特點(diǎn),長時(shí)間用藥可能會(huì)有不同程度不良反應(yīng)發(fā)生,嚴(yán)重影響治療安全性,患者用藥依從性受影響,治療效果受限[5-6]。非侵入性腦刺激(Noninvasive brainstimulation,NIBS)技術(shù)現(xiàn)已被逐漸用于神經(jīng)退行性相關(guān)疾病患者認(rèn)知障礙的治療,如經(jīng)顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation,TMS)[7]。TMS可誘導(dǎo)電流并改變皮層活動(dòng),經(jīng)磁脈沖傳送至大腦區(qū)域[8-9]。TMS有4種刺激模式,分別為單次脈沖、成對(duì)脈沖、爆發(fā)模式脈沖、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[10],其中rTMS獨(dú)特的特定重復(fù)形式脈沖序列能直接調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性及皮層功能,效果更佳[11]。rTMS包括≤1 Hz低頻刺激,可降低皮層興奮性,≥5 Hz高頻刺激,可增加皮層興奮性[12]。目前,rTMS已被廣泛用于癡呆和認(rèn)知障礙的治療,同時(shí)也與其他藥物聯(lián)合用于AD治療。

1 AD患者認(rèn)知障礙和精神行為癥狀治療現(xiàn)狀

認(rèn)知功能涵蓋社會(huì)認(rèn)知與神經(jīng)認(rèn)知2個(gè)方面,前者包括工作記憶、警惕性、注意力、推理、處理速度、解決問題等領(lǐng)域,還包括視覺感知和聽覺感知的過程,后者則主要涉及檢索、存儲(chǔ)、編碼及對(duì)自身或他人信息理解知曉的高級(jí)心理過程[13-14]。目前,AD患者認(rèn)知障礙及精神行為癥狀的治療仍以藥物為主,部分條件允許的患者還定期接受心理治療?？咕癫∷幨茿D患者認(rèn)知障礙和精神行為癥狀的主要治療藥物,但抗精神病藥物不良反應(yīng)大,已有研究證實(shí),長期使用抗精神病藥物可增加AD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[15],所以通常不推薦臨床使用,或者推薦使用相對(duì)安全的藥物,且應(yīng)小劑量分階段使用,而非長時(shí)間使用,以保證治療的安全性,降低因長時(shí)間藥物治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

2 rTMS概述

rTMS是一種經(jīng)電磁感應(yīng)刺激電流來刺激大腦的一種無創(chuàng)技術(shù),主要治療過程是將平面線圈放置在接受治療者運(yùn)動(dòng)區(qū)頭皮處,在小指肌上對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位進(jìn)行記錄[16]。rTMS主要有低頻和高頻2種刺激模式,設(shè)備需要在同一刺激點(diǎn)位重復(fù)給予慢節(jié)律低頻或快節(jié)律高頻的刺激,通過將磁信號(hào)重復(fù)施加在刺激皮層上,增加時(shí)程總和。相較于單脈沖TMS,更能有效誘導(dǎo)神經(jīng)元的活動(dòng)產(chǎn)生變化,繼而不斷刺激神經(jīng)元,使更多連接神經(jīng)元得到興奮,增加興奮性突觸電位總和,造成皮層間興奮抑制聯(lián)系失衡,繼而經(jīng)刺激頻率、刺激間隙、刺激強(qiáng)度的調(diào)節(jié),來使神經(jīng)元興奮性長期發(fā)生改變,達(dá)到治療的目的[17-19]。由此可見,rTMS不僅能對(duì)遠(yuǎn)隔皮層和局部生理生化功能產(chǎn)生影響,且刺激后產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)還將持續(xù)至停止刺激后的較長一段時(shí)間,具有相對(duì)理想的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能重塑的效果,能改善認(rèn)知障礙[20]。然而,rTMS調(diào)節(jié)皮層興奮性也受多重因素影響,如空間位置、刺激點(diǎn)位、刺激強(qiáng)度、刺激時(shí)間、刺激頻率等,不同位置、點(diǎn)位、強(qiáng)度、時(shí)間、頻率及次數(shù)帶來的皮層調(diào)節(jié)效果不一,如頻率≤1 Hz主要是降低皮層興奮性,頻率>1 Hz則主要是提高大腦皮層興奮性[21-22]。

3 rTMS對(duì)AD患者認(rèn)知障礙的影響

關(guān)于rTMS用于改善AD患者認(rèn)知障礙的應(yīng)用效果有一些研究,所涉及的領(lǐng)域包括注意力、記憶力、語言功能及執(zhí)行能力。

3.1 rTMS對(duì)AD患者注意力及執(zhí)行能力的影響 AD患者存在明顯的注意力及執(zhí)行能力缺陷[23-24]。最近一項(xiàng)研究證實(shí),實(shí)施rTMS治療,能幫助認(rèn)知障礙患者縮短執(zhí)行能力測(cè)試時(shí)間,大大改善其執(zhí)行能力[25]。上述研究均證實(shí)了rTMS對(duì)認(rèn)知障礙患者注意力及執(zhí)行能力的治療價(jià)值,可能的原因：AD患者注意力減退及執(zhí)行能力下降與右額下回相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)退化有關(guān),在實(shí)施rTMS刺激治療后,刺激的產(chǎn)生能直接對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用,繼而調(diào)控腦網(wǎng)絡(luò),從而達(dá)到改善AD患者認(rèn)知障礙中注意力缺陷及執(zhí)行能力下降的目的[26]。盡管上述研究已經(jīng)證實(shí)了rTMS在AD患者注意力與執(zhí)行能力改善方面的積極作用,但治療方案、刺激治療時(shí)參數(shù)設(shè)置尚不統(tǒng)一,且上述研究均選取輕中度AD患者,因此,治療方案的設(shè)計(jì)及其是否對(duì)重度認(rèn)知障礙患者有效,均需要進(jìn)一步研究。

3.2 rTMS對(duì)AD患者記憶力的影響 記憶力減退是AD患者首發(fā)癥狀,且以情景記憶減退最為嚴(yán)重[27]。有報(bào)道,無論是高頻rTMS及低頻rTMS,均能用于AD患者的記憶力改善,這主要與刺激部位及刺激頻率有關(guān)[28]。Cotelli等[29]使用10 Hz的rTMS刺激AD患者的左側(cè)前額葉背外側(cè),結(jié)果顯示,患者情景記憶障礙明顯改善。2011年的一項(xiàng)研究中,研究人員為AD患者使用20 Hz的rTMS刺激楔前葉,結(jié)果顯示,患者的聽覺語言學(xué)習(xí)測(cè)試延遲回憶得到明顯改善[30]。上述研究均是關(guān)于高頻rTMS在有記憶障礙AD患者中的應(yīng)用報(bào)道,為后續(xù)AD伴嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙患者的治療提供了參考。不僅高頻rTMS可以對(duì)AD患者記憶力有較好影響,低頻rTMS在疾病記憶力改善中的應(yīng)用也備受關(guān)注。Koch等[31]使用rTMS刺激楔前葉治療AD,并研究該方法對(duì)患者記憶的影響,結(jié)果顯示,對(duì)健康人群及伴有記憶力減退的患者實(shí)施1Hz的rTMS刺激治療后,無論是健康者還是患者,對(duì)詞語及面孔的識(shí)別記憶能力均有所提高。雖然目前關(guān)于rTMS在AD患者記憶力減退中的研究包括了低頻與高頻兩種模式,且均證實(shí)了治療效果,但關(guān)于高頻治療的研究更多,且與低頻治療的研究進(jìn)行比對(duì)發(fā)現(xiàn),rTMS高頻刺激治療AD患者記憶障礙效果明顯優(yōu)于低頻刺激治療,究其原因可能與高頻刺激帶來的功能障礙區(qū)域神經(jīng)可塑性逆轉(zhuǎn)效果更佳、雙側(cè)大腦半球神經(jīng)活動(dòng)平衡恢復(fù)更好有關(guān),但確切的作用機(jī)制及不同頻率具體應(yīng)用效果還有待研究[32]。

3.3 rTMS對(duì)AD患者語言功能的影響 語言功能障礙、交流不暢、流利性失語均是AD患者常伴的語言功能障礙,表現(xiàn)在語言理解障礙、對(duì)人或者事物命名困難等方面[33]。從rTMS應(yīng)用于AD認(rèn)知障礙治療以來,已有多項(xiàng)研究證實(shí)了其應(yīng)用價(jià)值。2012年,一項(xiàng)研究對(duì)輕中度AD患者實(shí)施了20 Hz的rTMS治療,在該研究中使用物體或動(dòng)作圖片命名任務(wù)觀察患者認(rèn)知尺度,結(jié)果顯示,對(duì)左右的前額葉背外側(cè)實(shí)施刺激,患者的動(dòng)作命名有較好改善[29]。而Devi等[34]也使用了與上述研究相同的模式對(duì)輕中重度AD患者實(shí)施刺激治療,得出的結(jié)果與上一項(xiàng)研究近似,即高頻刺激患者兩側(cè)前額葉背外側(cè),能夠很好地幫助患者動(dòng)作命名改善,且這種改善不僅僅只針對(duì)輕中度患者,在重度患者中改善效果也較理想,同時(shí)重度患者的動(dòng)作命名也得到改善。不僅如此,該研究還對(duì)患者聽覺、理解等進(jìn)行研究,并在治療后展開觀察,結(jié)果顯示,高頻刺激AD患者左側(cè)前額葉背外側(cè)能直接影響其對(duì)句子、指令的聽覺理解能力,并且這種改善結(jié)果持續(xù)到治療結(jié)束后8周。rTMS對(duì)AD患者語言功能的影響價(jià)值較好,簡單分析可能的機(jī)制與原因：在實(shí)施rTMS刺激治療后,不斷刺激語言相關(guān)區(qū)域,使語言相關(guān)的皮層區(qū)域的連通性及有效性增加,使得語言網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)能夠?qū)邮盏男畔⒏玫靥幚?因此患者語言功能在刺激后得到明顯改善[35]。上述研究結(jié)果表明,rTMS對(duì)AD患者認(rèn)知障礙中的語言功能也有一定改善效果,但具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步分析。

4 rTMS對(duì)AD患者BPSD的影響

4.1 AD患者BPSD現(xiàn)狀 AD患者除認(rèn)知障礙外,還會(huì)出現(xiàn)其他非認(rèn)知障礙的BPSD。BPSD通常被定義為癡呆患者,特別是AD患者在疾病進(jìn)展中發(fā)生的一種情緒、簡單知覺及行為方面的障礙,包括妄想、幻覺、抑郁、冷漠、焦慮、睡眠障礙及激越等癥狀[36]。AD患者BPSD發(fā)病率高,約為70%～100%[37]。三項(xiàng)歐洲研究觀察了癡呆常見BPSD發(fā)病率情況,結(jié)果顯示,冷漠是最常見的(48%～64%),其次是抑郁(37%～57%),再者是焦慮(34%～46%)[38-40]。AD患者一旦合并BPSD,將直接導(dǎo)致身體功能障礙及認(rèn)知能力降低,同時(shí)也會(huì)給AD患者的主要照護(hù)者帶來巨大壓力與生活負(fù)擔(dān),因此,盡早對(duì)AD患者實(shí)施干預(yù),改善BPSD尤為必要[41]。

4.2 rTMS對(duì)AD患者BPSD的影響 目前,已有諸多研究將rTMS用于改善AD患者BPSD。國內(nèi)劉文邦等[35]使用rTMS技術(shù)聯(lián)合多奈哌齊治療AD,使用神經(jīng)量表(NPI)觀察干預(yù)前后的BPSD評(píng)分變化,同時(shí)使用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)及老年性癡呆評(píng)定量表-認(rèn)知分量(ADAS-cog)評(píng)分觀察患者干預(yù)前后的認(rèn)知功能變化,結(jié)果顯示,rTMS技術(shù)聯(lián)合多奈哌齊治療AD患者療效良好,可明顯改善患者BPSD癥狀。Wu等[25]使用rTMS技術(shù)聯(lián)合低劑量抗精神病藥物治療AD,使用阿爾茨海默病評(píng)定量表(BEHAVE-AD)和神經(jīng)精神量表(NPI)評(píng)估AD的BPSD,發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用低劑量抗精神病藥物治療AD相比,低劑量抗精神病藥物聯(lián)合高頻rTMS治療,可以顯著改善患者的認(rèn)知功能以及BPSD癥狀。Jiang等[42]分別使用高頻rTMS和低頻rTMS治療伴BPSD的AD患者共4周,使用BEHAVE-AD對(duì)患者BPSD癥狀進(jìn)行評(píng)估。治療2周后,高頻rTMS組的BEHAVE-AD評(píng)分較治療前明顯下降,治療4周后持續(xù)下降;低頻rTMS組的BEHAVE-AD也明顯低于治療前;不同時(shí)間點(diǎn)組間對(duì)比顯示,高頻組患者的BEHAVE-AD評(píng)分顯著低于低頻TMS組患者。結(jié)果表明,高頻rTMS對(duì)AD患者BPSD的治療具有見效快、療效好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。

5 rTMS治療AD認(rèn)知障礙和BPSD癥狀的生物學(xué)機(jī)制

雖然rTMS治療對(duì)AD患者的認(rèn)知障礙及BPDS有較理想的改善效果,但其生物學(xué)機(jī)制目前尚未完全明確,目前只有各種假說支持其治療,主要有長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)、促神經(jīng)元放電。

長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng),又稱長期增益效應(yīng)(Long-term potentiation,LTP),是發(fā)生在2個(gè)神經(jīng)元信號(hào)傳輸中的持久增強(qiáng)現(xiàn)象,能夠同時(shí)對(duì)2個(gè)神經(jīng)元產(chǎn)生刺激。LTP是突觸傳遞功能可塑性的重要形式,大量體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí),rTMS可增加LTP[43]。Huang等[44]發(fā)現(xiàn)突觸可塑性改善與海馬依賴空間認(rèn)知的改善有關(guān),與健康組、輕度認(rèn)知障礙組比較,AD組早期神經(jīng)突觸減少,且不同認(rèn)知程度的AD患者其突觸缺失程度也不同。研究證實(shí),高頻rTMS能通過誘導(dǎo)LTP來幫助突觸活動(dòng)增加,繼而使AD的突觸損傷程度減輕,對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的改善均有利[45]。有研究建立了AD小鼠模型,并觀察到rTMS的實(shí)施能通過增加LTP,使淀粉樣蛋白β分泌減少,隨之減少前體蛋白分泌,小鼠空間認(rèn)知能力得到提升[46]?？梢妑TMS用于AD患者認(rèn)知障礙與BPSD的治療與LTP有一定關(guān)系,但目前相關(guān)的研究并不多,且多為動(dòng)物模型研究,仍需要在未來多開展臨床研究加以驗(yàn)證。

除了LTP外,rTMS還可以通過提高膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)表達(dá)來提高神經(jīng)元放電頻率,達(dá)到治療的目的[47]。在嚙齒動(dòng)物模型中,CCK表達(dá)增加被證實(shí)能提高海馬區(qū)學(xué)習(xí)和記憶能力[48]。在AD神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),腦脊液中的CCK 表達(dá)度是一種新的生物標(biāo)志物,與AD病理學(xué)關(guān)鍵解剖區(qū)域認(rèn)知狀態(tài)及灰質(zhì)體積均有關(guān)[49]。但目前相關(guān)的研究極少,關(guān)于rTMS治療AD認(rèn)知障礙與BPDS的促神經(jīng)元放電機(jī)制尚待證實(shí)與明確。

6 rTMS聯(lián)合藥物治療AD的療效

rTMS用于AD的治療雖然能較理想地幫助患者認(rèn)知和精神癥狀改善,但也只是作為輔助治療手段,還需要聯(lián)合使用AD常用藥物,才能確保獲得更為理想的效果[50]。目前,AD患者的治療并無特效藥物,多根據(jù)患者具體情況個(gè)性化用藥,如針對(duì)乙酰膽堿濃度降低,可以使用膽堿酯酶抑制劑;聯(lián)合使用中成藥,如復(fù)方海蛇膠囊,這類藥物具有安全性好、可長時(shí)間使用等優(yōu)點(diǎn)[51-52]。賴慧國等[53]探討輕度AD患者使用卡巴拉汀聯(lián)合rTMS治療的效果,對(duì)比單純藥物治療和聯(lián)合治療的效果,結(jié)果顯示,兩組患者治療4周后,生活自理能力、認(rèn)知功能等均有改善,但聯(lián)合組改善效果更佳,表明將rTMS與藥物聯(lián)合治療AD可以提高治療效果。王志華等[54]采用rTMS聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度AD,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的效果更佳。上述雖然都是關(guān)于藥物聯(lián)合rTMS治療AD療效的研究,并且均證實(shí)了聯(lián)合治療的價(jià)值,但研究主體并未提及其認(rèn)知和精神癥狀,且納入患者病情多為輕中度,因此相關(guān)結(jié)論還需要進(jìn)一步證實(shí)。早在1999年,Clark等[55]將奧氮平聯(lián)合rTMS用于AD患者精神行為癥狀的治療,該研究比較了聯(lián)合治療與單純藥物治療的療效,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療總有效率更高,患者行為精神癥狀改善更佳,表明藥物聯(lián)合rTMS治療AD對(duì)患者精神行為癥狀改善效果較藥物單用更佳,也證實(shí)了rTMS在AD輔助治療中的價(jià)值。但目前國內(nèi)外相關(guān)的研究仍較少,缺少大樣本、長時(shí)間的研究,還需要進(jìn)一步研究分析。

7 小結(jié)

rTMS不僅可以治療AD的認(rèn)知功能障礙,也可以治療AD伴發(fā)的BPSD癥狀,雖然認(rèn)知障礙和BPSD分別是AD表現(xiàn)的不同維度,但二者之間密切相關(guān)。rTMS治療AD認(rèn)知功能研究方面,臨床療效的多維度評(píng)估及具體治療方案仍是國內(nèi)外研究的重點(diǎn)難點(diǎn)。而rTMS治療AD患者BPSD的研究較認(rèn)知功能的相關(guān)研究更少,目前仍主要集中在療效方面的探討,對(duì)于rTMS頻率等參數(shù)的相關(guān)討論較少,一般認(rèn)為高頻療效優(yōu)于低頻。另外,因BPSD的癥狀多,且能夠用于協(xié)助評(píng)估的量表較多,尚未形成明確共識(shí)。此外,rTMS治療AD僅作為輔助治療手段,還需要與藥物聯(lián)合應(yīng)用,但目前AD患者治療尚無特效藥,且關(guān)于聯(lián)合治療對(duì)患者認(rèn)知及精神行為改善的相關(guān)研究并不多,其應(yīng)用及價(jià)值仍有局限,期待在未來能開展更多的研究,改變既往研究的局限,更好地指導(dǎo)治療,為rTMS治療AD患者的認(rèn)知障礙及BPSD提供合理依據(jù)。