李麗芳,王六一,程章勤,王立偉,2*

0 引言

腹腔鏡膽囊切除術(shù)(Laparoscopic cholecystectomy,LC)由于住院時(shí)間短、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn),已成為治療良性膽囊疾病的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。約20%～60%的患者發(fā)生術(shù)后急性疼痛[2-3],不良的疼痛管理是術(shù)后并發(fā)癥和慢性疼痛的危險(xiǎn)因素[4]。圍手術(shù)期多模式疼痛管理的目標(biāo)是減少疼痛,改善預(yù)后。雖然阿片類藥物對(duì)急性疼痛有效,但不良反應(yīng)如惡心和嘔吐、呼吸抑制及阿片類藥物成癮,影響了患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量(Quality of recovery,QoR)[5-6]。因此,圍術(shù)期聯(lián)合使用其他非阿片類鎮(zhèn)痛藥物,以此減少阿片類藥物的用量,這不僅能最大程度地減少阿片類藥物引起的相關(guān)不良事件的發(fā)生率,還可以改善患者術(shù)后早期恢復(fù)情況[7]。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的拮抗劑,具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用[8]。艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋單體,對(duì)NMDA受體有更強(qiáng)的親和力,且副作用較少。研究表明,圍術(shù)期使用艾司氯胺酮可以減輕術(shù)后疼痛[9-10]。關(guān)于艾司氯胺酮是否能夠通過降低術(shù)后疼痛以及減少阿片類藥物引起的不良事件來(lái)提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的研究較少。此外,艾司氯胺酮最常見的不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,且呈劑量依賴性。本研究旨在評(píng)估靜脈輸注不同劑量艾司氯胺酮對(duì)腹腔鏡膽囊切除患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲得徐州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(XZXY-LK-20211209-051),并在Clinicaltrials.gov注冊(cè)(2021年12月19日,注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2100054508)。選取2021年12月至2022年8月在徐州市中心醫(yī)院接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①擬擇期行LC的患者;②年齡18～65歲;③ASA Ⅰ或Ⅱ級(jí);④BMI 18～25 kg/m2;⑤同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性高血壓;②慢性疼痛史;③精神病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷;④手術(shù)麻醉史;⑤精神類藥物使用者;⑥嚴(yán)重肝腎功能不全者;⑦有嚴(yán)重的心血管疾病和眼內(nèi)壓較高的患者;⑧甲狀腺功能亢進(jìn)患者;⑨在過去4周內(nèi)使用任何止痛藥、安眠藥。終止標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)時(shí)間>2 h;②手術(shù)方式改變;③溝通障礙。

1.2 試驗(yàn)分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法,將患者分成對(duì)照組(0.9%生理鹽水)、0.2 mg組[艾司氯胺酮負(fù)荷劑量0.2 mg/kg,維持劑量0.2 mg/(kg·h)]和0.3 mg組[艾司氯胺酮負(fù)荷劑量0.3 mg/kg,維持劑量0.3 mg/(kg·h)]。受試者、麻醉醫(yī)生以及評(píng)估者均對(duì)分組情況不知情。術(shù)前由不參與本試驗(yàn)的麻醉護(hù)士確定分組。

手術(shù)當(dāng)日早晨,由麻醉護(hù)士打開信封確認(rèn)分組情況。使用相同的注射器配制相同體積的生理鹽水、0.2 mg/kg或0.3 mg/kg艾司氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：210522BL,2 ml∶50 mg)溶液,標(biāo)記為“研究藥物1”。在插管前1 min靜脈注射“研究藥物1”。試驗(yàn)維持藥物標(biāo)記為“研究藥物2”。0.2 mg組和0.3 mg組分別以0.2 mg/(kg·h)和0.3 mg/(kg·h)艾司氯胺酮靜脈輸注,對(duì)照組以0.2 mg/(kg·h)輸注生理鹽水,直到膽囊切除。另一名麻醉醫(yī)生使用紙板遮擋“研究藥物2”。

1.3 麻醉方法 患者進(jìn)入手術(shù)室后,常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征(HR、BP、SpO2)。開放外周靜脈通道,靜脈滴注乳酸鈉林格溶液。行橈動(dòng)脈穿刺并置管,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓。MAP波動(dòng)不超過基線值的±30%。麻醉誘導(dǎo)使用0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：MS200803,2 ml∶10 mg)、2～2.5 mg/kg丙泊酚(北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：J20070007,20 ml∶200 mg)、0.4 μg/kg枸櫞酸舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,生產(chǎn)批號(hào)：11A02121,1 ml∶50 μg)和0.1～0.4 mg/kg苯磺酸順阿曲庫(kù)銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：20042621,5 ml∶10 mg)。在氣管插管前1 min靜脈注射“研究藥物1”。當(dāng)達(dá)到肌肉松弛效果時(shí),進(jìn)行氣管插管。行機(jī)械通氣,參數(shù)如下：氧氣流量1.5～2 L/min,吸∶呼=1∶2,呼吸頻率(RR) 14次/min,潮氣量(VT)6～8 ml/kg,維持PETCO2為35～45 mmHg。麻醉維持使用丙泊酚2～6 mg/(kg·h)和0.1～0.3 μg/(kg·min)瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,生產(chǎn)批號(hào)：10A05041,1 mg)。持續(xù)輸注“研究藥物2”直到膽囊切除。根據(jù)MAP、HR和BIS值,調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼輸注速率。所有手術(shù)均由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生進(jìn)行。手術(shù)結(jié)束時(shí),停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼,患者入麻醉恢復(fù)室(PACU)復(fù)蘇。當(dāng)患者意識(shí)、呼吸、肌力恢復(fù)時(shí),拔除氣管導(dǎo)管。

術(shù)中如出現(xiàn)顯著的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng),使用20～50 μg去甲腎上腺素(天津金耀藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：H12020621,1 ml∶2 mg)、0.2～0.5 mg阿托品(安徽長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：H34021900,1 ml∶0.5 mg)。術(shù)后鎮(zhèn)痛和止吐分別使用氟比洛芬酯[遠(yuǎn)大生命科學(xué)(武漢)有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：H20183054,5 ml∶50 mg]和托烷司瓊(西南藥業(yè)股份有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：H20041374,5 mg)。若NRS值大于3,則靜脈滴注50 mg氟比洛芬酯。當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐或干嘔時(shí),靜脈使用5 mg托烷司瓊。

1.4 觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后1 d的40項(xiàng)恢復(fù)質(zhì)量(QoR-40)評(píng)分。次要結(jié)局指標(biāo)：拔管后以及術(shù)后4 h、8 h、12 h、24 h、48 h靜息與運(yùn)動(dòng)(咳嗽)時(shí)的疼痛評(píng)分(NRS值);血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[插管前(T1)、插管后(T2)、氣腹后10 min(T3)、膽囊切除后(T4)的HR和MAP];術(shù)中低血壓和心動(dòng)過緩的發(fā)生率;麻醉恢復(fù)時(shí)間;術(shù)后在PACU SpO2<95%、眩暈、噩夢(mèng)、眼球震顫、復(fù)視的發(fā)生率。

1.5 評(píng)估方法 QoR-40量表是臨床評(píng)估術(shù)后恢復(fù)情況最常用的工具,包括身體舒適度(12項(xiàng))、身體獨(dú)立性(5項(xiàng))、疼痛(7項(xiàng))、情緒狀態(tài)(9項(xiàng))和心理支持(7項(xiàng)),總分40～200分。QoR-40分?jǐn)?shù)越高,說明恢復(fù)質(zhì)量越好[11]。QoR-40量表中最小臨床重要差異(MCID)表明臨床療效的改善或惡化,既往有研究報(bào)道,QoR-40的MCID為6.3[12]。

2 結(jié)果

本研究篩選了160例患者,其中8例患者由于拒絕配合、發(fā)燒、術(shù)后服用鎮(zhèn)靜藥物退出試驗(yàn),最終有152例患者納入本試驗(yàn),對(duì)照組50例,0.2 mg組51例,0.3 mg組51例。

2.1 三組患者一般資料和術(shù)中基本情況 三組患者年齡、性別、BMI、ASA分級(jí)、合并癥、麻醉和手術(shù)時(shí)間、氣腹時(shí)間和氣腹壓力之間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料和基本情況比較

2.2 三組患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量評(píng)分 術(shù)前三組患者的總QoR-40評(píng)分及5個(gè)維度的評(píng)分相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前相比,三組患者術(shù)后1 d的總QoR-40評(píng)分、身體舒適度、情緒狀態(tài)、心理支持、自理能力和疼痛評(píng)分均有所下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后1 d,0.2 mg組和0.3 mg組的總QoR-40評(píng)分、身體舒適度、情緒狀態(tài)、心理支持、自理能力和疼痛評(píng)分均較對(duì)照組高,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者術(shù)前、術(shù)后總QoR-40評(píng)分和各維度評(píng)分(分)

2.3 三組患者疼痛評(píng)分比較 在靜息和運(yùn)動(dòng)(咳嗽)時(shí),0.2 mg組和0.3 mg組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的NRS值均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但0.2 mg組和0.3 mg組在不同時(shí)間點(diǎn)的NRS值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、表4。

表3 三組患者靜息時(shí)不同時(shí)間點(diǎn)NRS值比較

表4 三組患者運(yùn)動(dòng)時(shí)不同時(shí)間點(diǎn)NRS值比較

2.4 三組患者血流動(dòng)力學(xué)比較 0.2 mg組和0.3 mg組T1、T2、T3、T4的HR均較對(duì)照組高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);0.2 mg組和0.3 mg組T1、T2、T3的MAP較對(duì)照組高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);三組患者T4時(shí)的MAP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。對(duì)照組低血壓發(fā)生率為36.0%(18/50),高于0.2 mg組[13.7%(7/51)]和0.3 mg組[9.8%(5/51)],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);三組患者術(shù)中心動(dòng)過緩發(fā)生率[6.0%(3/50)、2.0%(1/51)、0]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.128)。

2.5 三組患者術(shù)后指標(biāo)比較 0.3 mg組的麻醉恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組和0.2 mg組延長(zhǎng)(P<0.05)。比較三組拔管后在PACU 期間SpO2<95%的患者例數(shù),0.2 mg組和0.3 mg組少于對(duì)照組 (P<0.05);0.3 mg組比對(duì)照組和0.2 mg組術(shù)后更易發(fā)生眩暈(P<0.05);0.2 mg組和0.3 mg組術(shù)后眼球震顫、復(fù)視的發(fā)生率較對(duì)照組明顯升高,且0.3 mg組的發(fā)生率高于0.2 mg組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表5 三組患者血流動(dòng)力學(xué)比較

表6 三組患者術(shù)后指標(biāo)比較

3 討論

本研究從多維角度評(píng)估了靜脈輸注艾司氯胺酮對(duì)LC患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛的影響。結(jié)果表明,靜脈輸注艾司氯胺酮可以提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量并且減輕術(shù)后疼痛。本試驗(yàn)中,較低劑量[負(fù)荷0.2 mg/kg,維持0.2 mg/(kg·h)]和較高劑量[負(fù)荷0.3 mg/kg,維持0.3 mg/(kg·h)]艾司氯胺酮在改善術(shù)后1 d恢復(fù)質(zhì)量方面均優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)照組與0.2 mg組和0.3 mg組術(shù)后總QoR-40評(píng)分之間的差異分別為7.25和6.95,高于MCID(6.3),表明靜脈輸注艾司氯胺酮改善了臨床療效。本試驗(yàn)結(jié)果與以往報(bào)道的數(shù)據(jù)一致,Cheng等[13]認(rèn)為,艾司氯胺酮[負(fù)荷0.25 mg/kg,維持0.125 mg/(kg·h)]可增強(qiáng)視頻輔助胸外科手術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量,并可減輕疼痛。然而,Moro等[14]發(fā)現(xiàn),氯胺酮(麻醉誘導(dǎo)后0.2 mg/kg或0.4 mg/kg)并不能改善LC術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量;Zhao等[15]認(rèn)為,氯胺酮[負(fù)荷0.5 mg/kg,維持0.25 mg/(kg·h)]并沒有提高乳腺癌手術(shù)后1 d的恢復(fù)質(zhì)量。這種差異可能與研究人群的異質(zhì)性和不同手術(shù)類型導(dǎo)致的不同預(yù)后有關(guān)。此外,不同的給藥方式也影響患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。

嚴(yán)重的疼痛會(huì)引起身體和心理不適并影響預(yù)后[16]。因此,有必要通過加強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用和減少阿片類藥物引起的不良事件來(lái)改善術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示,靜脈輸注艾司氯胺酮可以減少術(shù)后48 h的NRS評(píng)分。在擇期手術(shù)麻醉中,艾司氯胺酮是一種輔助鎮(zhèn)痛藥,可降低術(shù)后疼痛程度以及減少術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物的消耗量[10,17-22]。一項(xiàng)薈萃分析顯示,低劑量艾司氯胺酮在鎮(zhèn)痛效果和安全性方面與嗎啡相當(dāng),表明艾司氯胺酮是治療急性疼痛管理的一種替代鎮(zhèn)痛藥[23]。本研究結(jié)果與既往臨床研究結(jié)果一致,證實(shí)了圍術(shù)期靜脈使用艾司氯胺酮可以降低術(shù)后疼痛和術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物的消耗量,從而有利于改善患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量。

血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性對(duì)患者至關(guān)重要,艾司氯胺酮具有擬交感神經(jīng)作用[24]。藥效學(xué)模型研究表明,艾司氯胺酮以劑量依賴的方式增加心輸出量[25]。既往研究表明,艾司氯胺酮可維持麻醉誘導(dǎo)時(shí)老年患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性[26]。呂婷敏等[27]的研究表明,亞麻醉劑量艾司氯胺酮可使老年患者纖維支氣管鏡檢查術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定。本研究結(jié)果顯示,艾司氯胺酮組血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定,且艾司氯胺酮組低血壓的發(fā)生率低于對(duì)照組。

本研究中,0.3 mg組的麻醉恢復(fù)時(shí)間比其他組更長(zhǎng)。Eberl等[9]認(rèn)為,艾司氯胺酮并不影響麻醉恢復(fù)時(shí)間。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示,氯胺酮可以通過刺激喚醒系統(tǒng)來(lái)加速異氟醚麻醉后的恢復(fù)[28]?？赡艿脑颍孩倏赡芘c藥物的復(fù)合效應(yīng)和物種差異相關(guān);②艾司氯胺酮具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜作用,可能導(dǎo)致麻醉恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)[10]。艾司氯胺酮組術(shù)后在PACU期間SpO2<95%的發(fā)生率顯著降低,這與阿片類藥物使用量減少有關(guān)。艾司氯胺酮可有效對(duì)抗阿片類藥物引起的呼吸抑制,這歸因于艾司氯胺酮增加了通氣CO2化學(xué)敏感性的作用[29]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是艾司氯胺酮的主要副作用[30],在本研究中,艾司氯胺酮組的頭暈、眼球震顫和復(fù)視的發(fā)生率較高,這與艾司氯胺酮的劑量相關(guān)。

本研究存在一些局限性：①本研究為單中心試驗(yàn),可能會(huì)限制結(jié)果的可推廣性,需要更有力和更權(quán)威的試驗(yàn)來(lái)提供關(guān)鍵的證據(jù);②預(yù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),大劑量艾司氯胺酮[誘導(dǎo)0.4 mg/kg,維持0.4 mg/(kg·h)]嚴(yán)重延長(zhǎng)了患者術(shù)后麻醉恢復(fù)時(shí)間,且術(shù)后精神癥狀發(fā)生率明顯增加,考慮到患者的安全性和試驗(yàn)的可行性,最終調(diào)整了試驗(yàn)方案;③未來(lái)還需要嚴(yán)密結(jié)合神經(jīng)免疫微環(huán)境的變化等客觀指標(biāo)佐證艾司氯胺酮對(duì)術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛的影響;④本研究樣本量較小,艾司氯胺酮不良反應(yīng)的發(fā)生率存在不確定性,需要更大規(guī)模的研究來(lái)評(píng)估艾司氯胺酮對(duì)結(jié)局的影響。

4 結(jié)論

靜脈輸注艾司氯胺酮可提高LC術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量,且有較好的鎮(zhèn)痛效果。然而,較高劑量的艾司氯胺酮延長(zhǎng)了麻醉恢復(fù)時(shí)間,并增加了神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率。本研究結(jié)果表明,艾司氯胺酮[負(fù)荷0.2 mg/kg,維持0.2 mg/(kg·h)]對(duì)改善術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛是有益且安全的。