張鼎發(fā),呂潔萍,張涵云,張?jiān)聻?/p>

0 引言

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活方式的改變,糖尿病正逐漸成為全球范圍內(nèi)的慢性流行性疾病。預(yù)測至2030年,全球范圍內(nèi)2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者人數(shù)將達(dá)5.92億[1],其中我國約有1.16億糖尿病患者,居世界第一。近年來,我國糖尿病患病率顯著增加。一項(xiàng)關(guān)于甲狀腺、碘營養(yǎng)狀態(tài)和糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%[2],由糖尿病引起的全身多器官病變也日趨常見。糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥及共病的存在極易導(dǎo)致或加重機(jī)體腦灌注損傷,由于手術(shù)室特殊的環(huán)境及外科手術(shù)操作與體位要求,圍術(shù)期麻醉醫(yī)生對大腦的監(jiān)控手段有限,確保足夠的腦灌注壓(CPP)對預(yù)防圍術(shù)期腦缺血或充血、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

丙泊酚作為常用全麻誘導(dǎo)藥物,可通過激活A(yù)IR,抑制興奮性氨基酸的毒性,促進(jìn)p-Akt表達(dá),進(jìn)一步激活PI3K/Akt通路,上調(diào)腦組織Bcl-2表達(dá)水平,從而抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡;下調(diào)血漿中炎性因子TNF-α和IL-1β的表達(dá),減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),發(fā)揮腦保護(hù)作用[3]。然而,丙泊酚在麻醉誘導(dǎo)時(shí),由于劑量、注藥速度等原因,易發(fā)生較強(qiáng)的循環(huán)抑制,常規(guī)誘導(dǎo)插管后,均出現(xiàn)輕度顱內(nèi)壓升高、腦灌注壓顯著下降[4]。環(huán)泊酚(Ciprofol)為(R)-構(gòu)型異構(gòu)體小分子化合物,與丙泊酚同屬于短效GABA受體激動(dòng)劑,根據(jù)前期臨床藥物試驗(yàn),其與丙泊酚具有相似的安全性,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重麻醉相關(guān)不良事件,且麻醉作用綜合效價(jià)是丙泊酚的4.6倍[5]。本研究擬以丙泊酚作為對照,觀察環(huán)泊酚用于糖尿病患者手術(shù)全麻誘導(dǎo)時(shí)麻醉效果及對圍術(shù)期腦氧飽和度的影響,為臨床麻醉藥物選擇和應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 樣本量計(jì)算 本研究為隨機(jī)對照試驗(yàn),以研究對象的腦氧飽和度(rScO2)為主要結(jié)局指標(biāo),根據(jù)文獻(xiàn)以及預(yù)試驗(yàn)結(jié)果,兩組各需要研究對象27例,考慮10%失訪率,本研究中兩組各30例,共納入60例研究對象。

1.2 一般資料 選取2021年10月至2022年10月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院擬于全麻下接受手術(shù)的2型糖尿病患者60例,患者均已于內(nèi)分泌科接受規(guī)范化治療,治療方案參考中國2型糖尿病防治指南(2020年版)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡45～70歲;②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級為Ⅱ～Ⅲ級;③經(jīng)內(nèi)分泌科確診為2型糖尿病合并有糖尿病微血管病變(腎/眼);④手術(shù)預(yù)計(jì)時(shí)長為2～4 h;⑤臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒、高滲性非酮癥昏迷或低血糖發(fā)作);②顱腦手術(shù)及外傷史;③先天性腦血管狹窄及病變史;④有嚴(yán)重精神健康問題患者;⑤合并Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭;⑥合并重癥感染、感染性休克或膿毒血癥;⑦肝實(shí)質(zhì)受損(ALT、AST>2倍正常值)或肝硬化Child C級;⑧腎功能衰竭;⑨其他無法控制的系統(tǒng)性疾病;⑩妊娠。采用隨機(jī)數(shù)字法分為環(huán)泊酚組和丙泊酚組,每組30例。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)([2021]倫審字(K122)號),患者或家屬均簽署知情同意書。

1.3 麻醉方法 術(shù)前常規(guī)禁食禁飲,入室后監(jiān)測患者生命體征(心率、氧飽和度),開放靜脈通路,橈動(dòng)脈穿刺動(dòng)態(tài)監(jiān)測血壓。腦氧監(jiān)測探頭統(tǒng)一置于患者右前額,下緣位于眉毛上方約1 cm處,內(nèi)側(cè)邊緣位于中線處。丙泊酚組采用丙泊酚+舒芬太尼+順式阿曲庫銨方案進(jìn)行全麻誘導(dǎo),2～3 mg/kg丙泊酚靜脈推注,以2 ml/10 s的速度推注完畢;環(huán)泊酚組采用環(huán)泊酚+舒芬太尼+順式阿曲庫銨方案進(jìn)行全麻誘導(dǎo),0.3～0.5 mg/kg環(huán)泊酚(遼寧海思科制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格：20 ml∶50 mg,批號：H20200013)靜脈推注,30 s內(nèi)推注完畢。術(shù)中均采用吸入麻醉維持(七氟醚0.5%～3%),瑞芬太尼0.05～0.2 μg/(kg·min)持續(xù)靶控輸注提供術(shù)中鎮(zhèn)痛。其余藥物使用參考標(biāo)準(zhǔn)化方案(誘導(dǎo)插管：舒芬太尼0.4 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg),術(shù)中按需追加藥物,術(shù)后統(tǒng)一給予鎮(zhèn)痛藥物,其他藥物使用情況詳細(xì)記錄,同時(shí)記錄術(shù)中不良事件及處理方法。麻醉醫(yī)生根據(jù)患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)情況以及腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)值調(diào)整吸入麻醉劑及瑞芬太尼泵注劑量與速度,維持心率、血壓波動(dòng)幅度在基礎(chǔ)值的20%以內(nèi)、BIS值40～60,術(shù)后拔除氣管導(dǎo)管入麻醉恢復(fù)室(PACU)。Steward蘇醒評分≥4分時(shí),患者可從PACU轉(zhuǎn)出,返回病房。

1.4 觀察指標(biāo) ①患者一般資料：年齡、性別、BMI、ASA、HbA1c、空腹血糖(FBG)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前血?dú)馊樗岷?、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。②術(shù)中指標(biāo)：分別于入室(T0)、誘導(dǎo)插管后(T1)、誘導(dǎo)插管后30 min(T2)、手術(shù)結(jié)束(T3),測量患者平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、局部腦氧飽和度(rScO2)、BIS值。于T1采集患者靜脈血,3 000 r/min離心15 min后,取血清冷凍保存。采用基于生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定乳酸含量(Lac)與CRP水平,操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行,確保研究結(jié)果的有效性。③術(shù)后短期腦功能：分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后7 d,采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評估患者基礎(chǔ)認(rèn)知功能情況,并判斷其是否有新發(fā)認(rèn)知功能障礙。④觀察并記錄全麻誘導(dǎo)插管期不良事件及處理方法,記錄兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)(術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間)變化。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 環(huán)泊酚組、丙泊酚組患者高血壓例數(shù)(13、14例)、年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(ASA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、手術(shù)級別及時(shí)間等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且術(shù)中均未發(fā)生嚴(yán)重手術(shù)/麻醉相關(guān)不良事件,可排除術(shù)前高血壓及不同術(shù)式對試驗(yàn)結(jié)果的影響,具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組各時(shí)點(diǎn)MAP、HR、rScO2、BIS比較 MAP組間主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)、時(shí)點(diǎn)間主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.05)。進(jìn)一步分析組間和時(shí)間的單獨(dú)效應(yīng),兩組受試者誘導(dǎo)插管前/誘導(dǎo)插管后/麻醉維持期MAP均存在顯著差異(P<0.001),但與丙泊酚組比較,環(huán)泊酚組誘導(dǎo)插管后平均動(dòng)脈壓下降幅度更小。

HR、rScO2與BIS組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)間單獨(dú)效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。局部腦氧飽和度rScO2正常范圍約為70%±6%(范圍為58%～82%)[6],其臨界值為51%,目前被公認(rèn)為檢測腦缺血的閾值,以此閾值為標(biāo)準(zhǔn),兩組均無明顯的誘導(dǎo)插管期腦缺血事件發(fā)生。HR、rScO2與BIS各參數(shù)組間的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),時(shí)點(diǎn)間與組間不存在交互作用(P>0.05),即兩組誘導(dǎo)插管藥物對麻醉誘導(dǎo)插管期血流動(dòng)力學(xué)與腦灌注影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 兩組乳酸含量與CRP水平比較(兩組各排除1例極端值) 術(shù)前、T1時(shí),兩組乳酸與CRP水平的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);不考慮測量時(shí)間,兩組間乳酸與CRP水平的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);乳酸與CRP水平的時(shí)點(diǎn)間與組間不存在交互效應(yīng)(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組患者認(rèn)知功能情況(MMSE評分) 各時(shí)點(diǎn)間MMSE評分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不考慮測量時(shí)間,兩組間MMSE評分的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);MMSE評分的時(shí)點(diǎn)間與組間不存在交互作用(P>0.05)。與術(shù)前1 d比較,兩組術(shù)后1 d的MMSE評分均降低(P<0.05),術(shù)后7 dMMSE評分均升高(P<0.05)。見表4。

表2 兩組患者全麻誘導(dǎo)插管時(shí)各時(shí)點(diǎn)間血流動(dòng)力學(xué)及腦灌注指標(biāo)比較

表3 兩組患者全麻誘導(dǎo)插管前后乳酸及CRP水平比較

表4 兩組患者全麻前后MMSE評分比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 本研究只選取注射痛及誘導(dǎo)插管后低血壓兩類不良事件,環(huán)泊酚組誘導(dǎo)插管時(shí)出現(xiàn)注射痛2例、低血壓[本處所指誘導(dǎo)插管后低血壓定義為低于絕對血壓閾值(MAP<50 mmHg)或相對血壓閾值(基線血壓降低30%)[7]]8例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%(10/30);丙泊酚組術(shù)中出現(xiàn)注射痛8例、低血壓13例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為70.00%(21/30)。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.076,P=0.004)。

3 討論

近年來,糖尿病的發(fā)病率以及手術(shù)患者中糖尿病所占比例逐年增高,中國糖尿病患病率已高達(dá)10.9%,至少10%～20%的外科手術(shù)患者合并糖尿病,相較于1型糖尿病,2型糖尿病患者微血管病變并發(fā)癥的出現(xiàn)時(shí)間更早,往往在診斷時(shí)即可伴有糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變[8]。圍術(shù)期高血糖、糖尿病合并心腦血管并發(fā)癥患者的麻醉管理等問題日益凸顯。

并發(fā)癥及共病的存在是2型糖尿病患者腦灌注損傷及認(rèn)知功能障礙的高危因素[9]。一項(xiàng)對合并有微血管病變的糖尿病患者腦灌注研究的綜述表明,2型糖尿病患者在枕葉、DMN相關(guān)區(qū)域和小腦等部分腦區(qū)域的腦灌注明顯降低,并與學(xué)習(xí)、記憶、注意和執(zhí)行功能下降有關(guān)。在高血糖環(huán)境下,血小板被激活,聚集并黏附于血管內(nèi)皮層;缺氧狀態(tài)下,氧自由基產(chǎn)生增多、活動(dòng)性增強(qiáng),誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng),二者共同作用導(dǎo)致糖尿病患者大血管病變的發(fā)生[10-11]。同時(shí),蛋白質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的積累會(huì)改變蛋白質(zhì)生理功能和理化性質(zhì),誘導(dǎo)插管促炎介質(zhì)的表達(dá),也可引起組織老化和功能衰退,造成血管并發(fā)癥,一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)使得血管病變隨時(shí)間積累逐漸加重[12]。腦缺血再灌注后,CRP、乳酸等通過誘導(dǎo)插管分子表達(dá)上調(diào)直接參與腦血管內(nèi)炎癥過程,加重血管功能損傷[13]。炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激是導(dǎo)致糖尿病患者血管病變,繼而影響腦灌注的重要環(huán)節(jié)。因此,本研究選取兩類血管炎癥代表性標(biāo)志物,比較其圍術(shù)期改變,結(jié)果表明,環(huán)泊酚組誘導(dǎo)插管前后乳酸及CRP水平與丙泊酚組無明顯差異,二者對圍術(shù)期血管造成的影響可視為等效。

腦灌注或腦血流(CBF)是指每單位時(shí)間輸送到一個(gè)組織單位的血液量,主要負(fù)責(zé)向大腦輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)[14]。通常情況下,可認(rèn)為人腦血流量與腦灌注壓水平正相關(guān),與腦代謝需求相吻合[15],腦的自我調(diào)節(jié)主要依靠腦灌注壓來維持腦血流的穩(wěn)定。全身麻醉下的患者沒有臨床意義上的腦灌注體征和癥狀,同時(shí)受限于術(shù)中實(shí)時(shí)監(jiān)測手段不足,極易出現(xiàn)隱匿性腦灌注不足事件,造成大腦功能甚至結(jié)構(gòu)性損傷,導(dǎo)致術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生幾率增加,影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后。當(dāng)腦灌注壓過低(低于自調(diào)節(jié)下限)時(shí),腦血流可能依賴于平均動(dòng)脈壓(MAP),在這種情況下,rScO2隨MAP的改變而改變(麻醉時(shí)MAP的個(gè)體差異和自動(dòng)調(diào)節(jié)的下限可能使不同個(gè)體的rScO2-MAP關(guān)系不同)。Matsuoka等[16]關(guān)于全身麻醉與腦區(qū)腦氧飽和度的研究也認(rèn)為,rScO2主要受MAP和腦血流的影響,而不是受動(dòng)脈氧合狀態(tài)的影響。rScO2的變化與MAP、PaCO2變化相關(guān),而與HR、PaO2、SaO2的變化無關(guān),提示動(dòng)脈血壓也是腦氧合的關(guān)鍵因素。

目前常用的腦灌注監(jiān)測方法包括TCD監(jiān)測大腦中動(dòng)脈(MCA)血流速度與連續(xù)測量腦組織氧飽和度近紅外光譜NIRS。BIS是一種測量與意識水平相關(guān)的皮層電活動(dòng)的指標(biāo),可以無創(chuàng)地指示大腦活動(dòng)水平。幾例全身性低血壓和BIS同時(shí)降低的病例報(bào)告都表明,BIS可以提示腦灌注不足。一項(xiàng)關(guān)于失血性休克引起腦低灌注的隨機(jī)對照研究支持BIS監(jiān)測可以反映并檢測腦灌注臨界下降,并可能監(jiān)測腦電活動(dòng)恢復(fù)作為治療干預(yù)的響應(yīng)[17]。因此,本研究選取灌注相關(guān)指標(biāo)MAP、rScO2、BIS,盡可能在保證手術(shù)順利進(jìn)行的前提下實(shí)現(xiàn)對腦灌注的預(yù)測。結(jié)果顯示,麻醉誘導(dǎo)插管前后,兩組各時(shí)點(diǎn)間的血流動(dòng)力學(xué)變化基本相同,在給予患者等效劑量的環(huán)泊酚與丙泊酚后,環(huán)泊酚組誘導(dǎo)插管后MAP下降幅度明顯更小,HR、BIS等參數(shù)組間無顯著差異,兩組rScO2未下降至閾值,表明兩組均未造成明顯的誘導(dǎo)插管期腦缺血事件。

研究發(fā)現(xiàn),全麻患者意識消失后1 min內(nèi),組織血氧飽和度基本保持穩(wěn)定[18]。已知誘導(dǎo)插管藥物丙泊酚和舒芬太尼均有降低腦氧耗的作用,提示此時(shí)間范圍內(nèi)患者腦氧供同步減少才能保持腦氧代謝平衡。一般認(rèn)為,全身麻醉誘導(dǎo)插管期心排血量降低或腦灌注壓/腦血管阻力比例失衡可能是腦灌注下降進(jìn)而減少腦氧供的主要原因。本研究全麻誘導(dǎo)插管后MAP波動(dòng)明顯,而rScO2只輕度降低亦證明此觀點(diǎn)。

丙泊酚是目前最常用的靜脈全麻藥,主要通過增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)與突觸后膜GABA-A受體的親和力從而產(chǎn)生麻醉作用,具有起效快、半衰期短、停藥后體內(nèi)無明顯蓄積、蘇醒迅速等優(yōu)點(diǎn)[19],被廣泛用于麻醉誘導(dǎo)插管、維持以及臨床多種需要鎮(zhèn)靜的情況。然而,由于外周血管擴(kuò)張與直接心臟抑制的雙重作用,在麻醉誘導(dǎo)插管期間丙泊酚可使患者心排血量、心臟指數(shù)、每搏指數(shù)和總外周阻力降低,從而導(dǎo)致動(dòng)脈壓顯著下降,緩慢注射時(shí)降壓作用不明顯,但麻醉作用也隨之減弱,此作用呈劑量依賴性,對老年人的心血管抑制較重。環(huán)泊酚與丙泊酚同屬于短效GABA受體激動(dòng)劑,在丙泊酚化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入環(huán)丙基,形成手性結(jié)構(gòu),增加了立體效應(yīng),從而增強(qiáng)了與GABA-A受體的親和力[20-21]。基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)均顯示,環(huán)泊酚具有明確的鎮(zhèn)靜或麻醉作用[5]。本研究結(jié)果表明,作為麻醉劑,環(huán)泊酚與丙泊酚均可滿足外科手術(shù)對麻醉的鎮(zhèn)靜要求,但環(huán)泊酚組誘導(dǎo)插管時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于丙泊酚組,尤其在防止注射痛方面環(huán)泊酚的效果更加明顯。

MMSE評分可較好地評價(jià)術(shù)后短期認(rèn)知功能情況[22]。本研究選取的各時(shí)點(diǎn)間MMSE評分有明顯改變,表明接受手術(shù)/麻醉刺激會(huì)使患者短期認(rèn)知功能受到影響,術(shù)后7 d評分反而升高,考慮與受試者反復(fù)接受多次測試、對答案產(chǎn)生記憶等有關(guān)。兩組患者BMI、FBG等影響認(rèn)知功能的指標(biāo)[23]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明兩組患者術(shù)前認(rèn)知功能情況基本相同,組間MMSE評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明全麻誘導(dǎo)期使用環(huán)泊酚或丙泊酚對受試者圍術(shù)期短期認(rèn)知功能影響無顯著差異。

本研究存在一定的局限性。首先,未測量中心靜脈壓。中心靜脈逆行置管是一種有創(chuàng)的監(jiān)測方法,對于接受外科手術(shù)的患者不是必要的;沒有采用經(jīng)顱多普勒評估腦血流量,是由于在手術(shù)過程中有保護(hù)墊支持患者以及術(shù)式要求,患者頭部常沒有空間放置設(shè)備。其次,在額頭進(jìn)行的rScO2測量可能無法檢測到大腦其他區(qū)域尤其是后部區(qū)域的潛在缺血性事件,無法準(zhǔn)確反映全腦灌注情況。本研究觀察指標(biāo),如BIS、Lac、CRP等,多為間接指標(biāo),因此,本研究僅簡單預(yù)測兩組患者的圍術(shù)期腦灌注情況,如需明確腦灌注變化情況還需更直接和精確的指標(biāo)。最后,實(shí)驗(yàn)樣本量有限,尚需大樣本、多中心的研究來保證預(yù)測結(jié)果的可靠性。

綜上,麻醉誘導(dǎo)藥物會(huì)導(dǎo)致患有2型糖尿病合并微血管病變的手術(shù)患者腦氧飽和度下降,在部分患者中會(huì)導(dǎo)致短期認(rèn)知功能障礙;與丙泊酚比較,環(huán)泊酚用于糖尿病患者手術(shù)麻醉可顯著降低誘導(dǎo)后低血壓及術(shù)中相關(guān)不良事件發(fā)生率;在對機(jī)體圍術(shù)期腦氧飽和度影響與改善術(shù)后短期認(rèn)知功能兩方面,二者基本無差別。與丙泊酚比較,環(huán)泊酚誘導(dǎo)插管時(shí)微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)較小,患者舒適性更高,可安全應(yīng)用于全身麻醉。