任瑩瑩 周菁 李涵1, 沈藝佳1, 顧玥1,.Δ
(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院,河南省人民醫(yī)院腎內(nèi)科,河南 鄭州 450003;2.河南省腎臟病免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南省腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,河南 鄭州 450003)
糖尿病腎?。―iabetic kidney disease,DKD)是糖尿病(Diabetes mellitus,DM)常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一,約有30%~40%的DM患者會(huì)發(fā)生DKD[1]。DKD是心血管疾病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素,既往有關(guān)DKD心血管并發(fā)癥研究表明,尿白蛋白的存在及估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降增加了DKD患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。在臨床工作中,尿白蛋白及eGFR等腎功能相關(guān)指標(biāo)多用于評(píng)估DKD患者腎小球損傷,并未對(duì)腎小管改變進(jìn)行評(píng)估。有關(guān)DKD腎小管間質(zhì)改變的研究發(fā)現(xiàn),腎小管結(jié)構(gòu)損傷早于腎小球改變,即DKD早期已發(fā)生腎小管結(jié)構(gòu)與功能的變化[3]。在DKD早期測(cè)量腎小管生物標(biāo)志物對(duì)腎小管損傷進(jìn)行量化,通過(guò)量化的腎小管損傷對(duì)心血管并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù),延緩DKD心血管并發(fā)癥的進(jìn)展,改善DKD患者預(yù)后。本文將進(jìn)一步就DKD心血管并發(fā)癥相關(guān)的腎小管生物標(biāo)志物的最新研究進(jìn)展做如下綜述。
目前有關(guān)腎小管功能障礙和損傷與心血管疾病的發(fā)展之間的關(guān)系有以下幾種解釋?zhuān)环N是腎功能下降時(shí),鈣、鉀、尿素和各種有害蛋白質(zhì)積累,有害物質(zhì)的積累反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速,從而導(dǎo)致心血管疾病[4]。此外,小管損傷可能導(dǎo)致近端小管中鈉和水的重吸收增加[5],這可能導(dǎo)致高血壓,促進(jìn)心血管疾病發(fā)生。另一種可能是,腎小管與心血管疾病沒(méi)有因果關(guān)系,而是作為血管損傷或其他導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的敏感標(biāo)記。腎小管功能障礙和損傷可能反映環(huán)境毒素和其他來(lái)源有害物質(zhì)對(duì)腎小管和其他血管系統(tǒng)造成的累積損害。因此,腎小管的功能障礙和損傷可能是血管受損的標(biāo)志,而傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素?zé)o法捕捉到這一點(diǎn)[6]。
2.1.1 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(Liver type fatty acid binding protein,L-FABP)
肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(Liver-type fatty acid binding protein,L-FABP)是腎臟近端小管表達(dá)的蛋白。L-FABP通過(guò)結(jié)合脂肪酸將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體或過(guò)氧化物酶體,在線粒體中脂肪酸通過(guò)β過(guò)氧化代謝為管狀上皮細(xì)胞提供能量。在許多腎臟疾病狀態(tài),包括缺血再灌注損傷、造影劑腎病、腎小球腎炎等,特別是在慢性腎臟疾病中含量升高[7]。Duong等[8]在關(guān)于L-FABP與DKD的研究中發(fā)現(xiàn),尿L-FABP水平在DKD患者中顯著升高,不同階段蛋白尿差異顯著,并與eGFR呈負(fù)相關(guān)。此外,尿L-FABP測(cè)量被認(rèn)為有助于識(shí)別急性冠狀動(dòng)脈綜合征后未來(lái)心血管事件的高危患者[9]。在一項(xiàng)針對(duì)DKD及心血管事件的研究,Araki等[10]人發(fā)現(xiàn),尿L-FABP水平與心血管事件發(fā)生率呈正相關(guān),尿L-FABP水平可能是DKD患者腎臟和心血管預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。另一項(xiàng)關(guān)于DKD和心臟標(biāo)志物及心電圖異常的研究中發(fā)現(xiàn),高尿L-FABP、尿微量白蛋白/肌酐比值(Urinary albumin/creatinine ratio,UACR)水平與高水平的N末端前體腦利鈉肽和超敏肌鈣蛋白以及心電圖異常高發(fā)生率相關(guān),即同時(shí)測(cè)定尿L-FABP和UACR可反映T2DM伴慢性腎臟?。–hronic kidney diseases,CKD)患者心臟標(biāo)志物的升高和心電圖異常,有助于評(píng)估心血管損害[11]。
2.1.2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(Neutrophil glutenase-associated lipocalponin,NGAL)
中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(Neutrophil glutenase-associated lipocalponin,NGAL)是一種25 kDa的蛋白,屬于脂蛋白超家族,由損傷的腎小管上皮細(xì)胞分泌[12]。最近一項(xiàng)針對(duì)DKD的研究發(fā)現(xiàn),表現(xiàn)為蛋白尿的DM患者血清中NGAL水平明顯高于單純DM組及健康對(duì)照組。隨著DKD患者尿微量白蛋白的增加,NGAL水平持續(xù)上升。DKD患者尿NGAL水平與eGFR呈負(fù)相關(guān),隨著NAGL水平的增加腎功能進(jìn)一步惡化[13-14]。這些研究提示NAGL水平是DKD腎小管損傷的理想指標(biāo),可預(yù)測(cè)DKD的進(jìn)展。一些研究評(píng)估了DKD患者中NGAL水平與心血管事件之間的關(guān)系。在91名老年2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)男性患者中,尿NGAL水平與受試者的心血管死亡率無(wú)關(guān)[4]。在對(duì)200例T2DM和持續(xù)微量白蛋白尿的DKD患者進(jìn)行前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),較高的尿NGAL水平對(duì)eGFR下降、心血管事件的發(fā)生以及全因死亡率沒(méi)有明顯的預(yù)測(cè)作用[15]。但另一項(xiàng)評(píng)估DKD腎小管損傷與心血管并發(fā)癥的前瞻性研究,尿NGAL水平與肌酐比值高于中位數(shù)時(shí)與心血管并發(fā)癥相關(guān),獨(dú)立于經(jīng)典危險(xiǎn)因素和DM病程。尿NGAL水平與肌酐比值被認(rèn)為是所研究人群中心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。
2.1.3 腎損傷分子-1(Kidney injury molecule-1,KIM-1)
腎損傷分子-1(Kidney injury molecule-1,KIM-1)也被稱(chēng)為甲型肝炎病毒細(xì)胞受體1或T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白1,主要在人類(lèi)腎臟組織細(xì)胞中表達(dá)的跨膜糖蛋白,生理狀態(tài)下呈低表達(dá)甚至不表達(dá)。腎臟出現(xiàn)毒性或局部組織缺血損傷時(shí),受損的近曲小管上皮細(xì)胞炎性區(qū)域內(nèi)大量合成KIM-1,并在金屬基質(zhì)蛋白酶作用下裂解為可溶性片段,血液中KIM-1水平在腎功能損傷后穩(wěn)定存在,是評(píng)估腎功能損傷的重要生物學(xué)標(biāo)志物[17]。Kapoula等[18]檢索了相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù),進(jìn)行了KIM-1對(duì)DKD患者早期診斷的薈萃分析,結(jié)果顯示尿KIM-1可以被認(rèn)為是T2DM患者早期檢測(cè)DKD的一個(gè)有價(jià)值的生物標(biāo)志物。Satirapoj等[19]研究發(fā)現(xiàn),基線時(shí)較高水平KIM-1與腎功能下降呈正相關(guān),并且隨訪時(shí)ESRD的發(fā)生率隨之升高。KIM-1不僅可作為DKD的早期診斷指標(biāo),也可作為DKD進(jìn)展的潛在標(biāo)志物。已有的研究表明KIM-1水平是識(shí)別DKD與心血管事件之間關(guān)聯(lián)的很有潛力生物標(biāo)志物。在一項(xiàng)針對(duì)5380名T2DM和近期急性冠脈綜合征患者的大規(guī)模前瞻性研究中,血液及尿液KIM-1水平可獨(dú)立于eGFR預(yù)測(cè)非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)[20]。Tonkonogi等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)老年T2DM男性患者的研究,隨訪8.7 y后發(fā)現(xiàn),較高的尿KIM-1/肌酐比值與心血管死亡的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),并得出結(jié)論,尿KIM-1水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)患者心血管死亡率。Ferreira等[21]將受試者分為T(mén)2DM組和近期發(fā)生急性冠脈綜合征組,通過(guò)前瞻性研究尿KIM-1對(duì)DKD患者心血管疾病預(yù)后的影響得出結(jié)論,較高的尿KIM-1水平與腎功能下降呈正相關(guān),并與心血管事件和死亡率的較高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。
幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1(Chitinase 3-like 1,CHI3L1/YKL-40)是腎小管損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo),在急性腎損傷修復(fù)階段對(duì)管狀細(xì)胞的凋亡起到了限制作用[22]。Luo等[23]關(guān)于YKL-40與DM及DKD的相關(guān)性薈萃分析顯示,DM患者的YKL-40水平明顯高于健康對(duì)照者。不同程度蛋白尿的DM患者的YKL-40濃度高于健康對(duì)照組,并隨著蛋白尿嚴(yán)重程度的增加而升高。研究表明YKL-40對(duì)DKD患者心血管并發(fā)癥有預(yù)測(cè)作用。Lin等[24]在評(píng)估血漿YKL-40濃度與T2DM患者心血管死亡率的研究中發(fā)現(xiàn),在調(diào)整混雜因素后血漿YKL-40濃度顯著增加了不同模型中心血管死亡率的預(yù)測(cè)能力,并得出結(jié)論血漿YKL-40濃度是T2DM患者心血管死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
β2微球蛋白(beta-2 microglobulin,β2-MG)是一種低分子量的蛋白質(zhì),被腎小球過(guò)濾,然后幾乎完全被近端小管重吸收和分解[25]。β2-MG在小管間質(zhì)疾病患者的尿液中大量排出,是早期發(fā)現(xiàn)小管功能障礙的敏感標(biāo)記物[26]。研究表明DKD患者的β2-MG水平高于T2DM但無(wú)腎臟損害的患者,并且在DKD亞組中β2-MG水平隨UACR升高而逐漸升高。初步數(shù)據(jù)表明,DKD患者的β2-MG水平與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在關(guān)系。在一項(xiàng)針對(duì)β2-MG水平與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的研究[27]發(fā)現(xiàn),在沒(méi)有腎功能損害的T2DM患者中,血清β2-MG水平和血管僵硬度之間存在顯著的相關(guān)性。較高的β2-MG水平是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在另一項(xiàng)有關(guān)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究[28]中,在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中加入β2-MG后顯著提高了DM患者主要并發(fā)癥10 y風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的特異性和準(zhǔn)確性,有助于區(qū)分長(zhǎng)期主要并發(fā)癥的低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)人群。
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(Fibroblast growth factor-23,F(xiàn)GF-23)是骨細(xì)胞分泌的一種激素,通過(guò)控制腎臟中維生素D代謝關(guān)鍵酶的表達(dá),在維生素D和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[29]。在T2DM和慢性腎臟病2-4期的患者中,F(xiàn)GF-23水平與UACR呈正相關(guān)[30]。近來(lái)越來(lái)越多的研究表明,F(xiàn)GF-23水平與DKD患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。最近一項(xiàng)基于246例T2DM和腎功能正?;蜉p度受損的患者的橫斷面研究,血清FGF-23水平的升高與心臟舒張功能障礙和心肌灌注儲(chǔ)備的減少相關(guān)[31]。荷蘭一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,在310例T2DM患者合并正?;蜉p度腎功能受損(eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1)患者隨訪5.8年得出結(jié)論,血漿FGF-23水平的升高與心血管疾病發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[32]。一項(xiàng)針對(duì)輕、中度慢性腎臟病的DM患者隨訪72 m的前瞻性、觀察性研究中,高FGF-23水平是二尖瓣鈣化和頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,也是該人群中心血管疾病死亡的危險(xiǎn)因素[33]。
尿調(diào)節(jié)素(Uromodulin,UMOD)是一種由腎小管合成的糖蛋白,是健康成人尿液中最常見(jiàn)的蛋白。盡管UMOD的性質(zhì)普遍存在,但其功能仍不清楚,已經(jīng)提出了幾種機(jī)制,包括通過(guò)激活Na+-K+-2CL-共轉(zhuǎn)運(yùn)體、NKCC2和鉀通道ROMK調(diào)節(jié)鈉轉(zhuǎn)運(yùn),控制血壓,防止尿路感染和腎結(jié)石[34]。較高的UMOD水平與較高的eGFR相關(guān),并可能作為腎小管儲(chǔ)備的替代物[35]。研究發(fā)現(xiàn)[36],1型糖尿?。═ype 1 diabetes mellitus,T1DM)患者的UMOD血清水平低于健康受試者,還發(fā)現(xiàn)血清UMOD水平與T1DM患者UACR升高呈負(fù)相關(guān)。Bjornstad等[37]在CACTI研究中發(fā)現(xiàn),與沒(méi)有DM的同齡人相比,T1DM患者的UMOD的血清水平較低,在DM人群中,較高的血清UMOD濃度預(yù)示12 y內(nèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和DKD發(fā)生率較低。此外,在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)ABC危險(xiǎn)因素中加入U(xiǎn)MOD血清水平,改善了冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展和DKD事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這些數(shù)據(jù)表明,SUMOD有望幫助DM患者預(yù)測(cè)心血管疾病和DKD的進(jìn)展。
DKD是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素,越來(lái)越多的研究表明腎小球損傷前已發(fā)生腎間質(zhì)改變。在DKD患者中,高水平KIM-1、NGAL、LFABP等均與心血管并發(fā)癥相關(guān),表明腎小管生物標(biāo)志物是DKD的心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。但由于DKD并發(fā)心血管疾病是一個(gè)復(fù)雜病理生理過(guò)程,單一的生物標(biāo)志物在鑒別心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中有一定的局限性,未來(lái)研究更多的關(guān)注點(diǎn)將聚焦于多種腎小管生物標(biāo)志物聯(lián)合,進(jìn)一步提高腎小管生物標(biāo)志物對(duì)DKD心血管并發(fā)癥早期評(píng)估的準(zhǔn)確性,給予及時(shí)有效的干預(yù)措施,改善DKD患者預(yù)后。