田振宇 劉燕娥 朱丹 曹寶山 崔鳴

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科 腫瘤化療與放射病科,北京 100191)

近年來,新型抗腫瘤藥層出不窮,顯著改善了惡性腫瘤患者的預(yù)后,但在惡性腫瘤得到有效控制的同時,隨著抗腫瘤藥的廣泛應(yīng)用,如蒽環(huán)類藥物、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)、單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)等,具有明顯的心臟毒性[1-2]。這些藥物通過直接損傷心肌細胞或引起血液高凝狀態(tài)、血流動力學(xué)改變,導(dǎo)致患者罹患心血管疾病或原有的心血管疾病進行性加重,包括但不限于冠狀動脈異常、心臟電生理異常、心包炎、心功能不全等表現(xiàn)[3]。在癌癥的治療中,不同類型的藥物通過各自的作用機制引起心臟毒性,且有著很高的不良事件發(fā)生率。在觀察性研究中,與癌癥治療相關(guān)的心功能不全的發(fā)生率為26%[4]。因此,在過去的20～30年中,盡管癌癥患者的死亡率明顯下降,但癌癥治療帶來的心臟毒性,卻成為癌癥患者死亡的主要原因[5]?，F(xiàn)對不同化療藥物造成心肌損傷的機制及未來可能的發(fā)展方向進行綜述。

1 化療相關(guān)心肌損傷的定義和分類

美國食品藥品監(jiān)督管理局將蒽環(huán)類藥物的心臟毒性定義為,當(dāng)基線左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)正常時,LVEF下降>20%,或當(dāng)基線LVEF異常時,LVEF下降>10%[6]。

從病理角度出發(fā),化療藥物的心臟毒性分為兩類。Ⅰ型心臟毒性與劑量相關(guān),可導(dǎo)致永久性和不可逆轉(zhuǎn)的心肌損害,心肌細胞超微結(jié)構(gòu)中會出現(xiàn)空泡,肌原纖維雜亂,并出現(xiàn)缺失;Ⅱ型心臟毒性為可逆性的心臟損害,非劑量相關(guān),無明顯的超微結(jié)構(gòu)異常。

病理生理上,不同藥物引起心臟損傷的原因不盡相同,除傳統(tǒng)化療藥物如蒽環(huán)類藥物以外,分子靶向藥物如貝伐單抗、伊馬替尼等也可引起癌癥患者心力衰竭、QT間期延長等。傳統(tǒng)的化療手段可通過引起心肌炎癥或損傷心肌細胞表面受體來損害心肌細胞。

2 不同化療藥物引起心肌損傷的機制與特點

2.1 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物目前已成為實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤化療方案的主要組成部分之一。蒽環(huán)類化合物具有平面結(jié)構(gòu),可通過非共價相互作用嵌入DNA,阻止DNA和RNA進一步合成,導(dǎo)致心肌細胞死亡和線粒體突變[7],也可通過毒化拓撲異構(gòu)酶來破壞DNA,拓撲異構(gòu)酶是解開DNA進行復(fù)制和合成的關(guān)鍵酶,從而導(dǎo)致生長停滯和細胞程序性死亡。目前,針對蒽環(huán)類藥物致心臟損傷機制的研究已廣泛開展,但尚未完全闡明[8],目前主要有以下幾個方面。

蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生。蒽環(huán)類藥物可直接與三價鐵離子反應(yīng),產(chǎn)生自由基和乙醇加合物,此外,蒽環(huán)類藥物與線粒體呼吸鏈和其他含細胞色素的酶相互作用,產(chǎn)生活性氧。蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心磷脂被還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原,任何一種機制形成的自由基都會損害多種細胞成分,包括細胞膜的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸。在分離的細胞中,活性氧在蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的細胞死亡中起著關(guān)鍵作用[9]。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性可是急性的,也可是慢性的,可是早發(fā)的,也可是晚發(fā)的。急性心臟毒性是一種相當(dāng)罕見的短暫副作用,通常發(fā)生在治療后1～2周內(nèi),一般以非特異性心電圖異常為特征,如QRS波群電壓降低、QT間期延長和室上性心律失常。早期心臟毒性是最常見的一種,表現(xiàn)為一種亞臨床左心室功能障礙,98%的病例發(fā)生在療程開始后的第一年內(nèi)[10]。相反,晚期效應(yīng)通常發(fā)生在化療后數(shù)年(平均為7年),且晚期效應(yīng)造成的心肌病、心力衰竭通常對傳統(tǒng)的針對心力衰竭的治療不太敏感[11]。

2.2 ICI

ICI廣泛應(yīng)用于多種實體腫瘤中,尤其是在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定表型的實體腫瘤中效果更明顯[12]。然而,隨著接受治療的患者數(shù)量的增加,與ICI使用相關(guān)的不良事件給腫瘤專科醫(yī)生帶來了新的挑戰(zhàn),特別是心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥,成為臨床上較為棘手的難題[13],ICI主要造成患者心肌炎的發(fā)生,嚴重心肌炎最早可在第一次ICI劑量后發(fā)生,中位時間為首次應(yīng)用ICI后30 d。心肌炎預(yù)示著不良結(jié)局,50%的病例會導(dǎo)致死亡。依據(jù)目前的研究,ICI相關(guān)性心肌炎的發(fā)病機制大致如下。

細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)基因缺失可導(dǎo)致臨床前模型中的自身免疫性心肌炎PD-1和CTLA-4通路在循環(huán)系統(tǒng)炎癥的病理生理學(xué)中起重要作用。在系統(tǒng)性血管炎的研究領(lǐng)域中,已證實編碼PD-1和CTLA-4的基因的單核苷酸多態(tài)性與出現(xiàn)各種形式血管炎的患者在血管水平上的T細胞亢進有關(guān),在大動脈炎患者的大動脈中顯示出高水平的炎性標(biāo)志物,募集CD4+T細胞、巨噬細胞和多核巨細胞[14-15]。因此,目前多認為PD-1和CTLA-4通路參與了ICI相關(guān)心肌炎的發(fā)展。

2.3 靶向藥物

靶向藥物可能通過影響許多心肌細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的靶點,導(dǎo)致心肌細胞丟失和心臟功能下降。以曲妥珠單抗為例,曲妥珠單抗是一種與人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)胞外區(qū)結(jié)合的單克隆抗體。HER-2是跨膜表皮生長因子受體酪氨酸激酶(ErbB)的一部分,有助于生長、增殖和修復(fù)。HER-2陽性的腫瘤細胞具有高度增殖的表型,在30%的乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)HER-2陽性細胞具有更強的擴散能力和刺激血管生成的能力[16]。這就是抑制HER-2信號可改善HER-2陽性乳腺癌患者預(yù)后的原因。

現(xiàn)有研究表明,曲妥珠單抗可阻斷神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(neuregulin-1,NRG-1)介導(dǎo)的HER-2激活,從而降低心肌細胞的基本細胞內(nèi)能力,如維持肌節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的能力,以及清除具有恒定ATP需求的細胞中ATP產(chǎn)生的促凋亡氧化產(chǎn)物的能力。此外,氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ表達上調(diào)。血管緊張素Ⅱ是NRG-1的抑制劑,可阻止其與其他ErbB家族受體結(jié)合,以補償HER-2的阻斷,導(dǎo)致該途徑受到更多的抑制,從而引起更多的氧化應(yīng)激。另外,它還可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,導(dǎo)致線粒體功能障礙和細胞死亡。血管緊張素Ⅱ還通過血管緊張素Ⅱ1型受體誘導(dǎo)細胞凋亡[17]。

2.4 含鉑化療藥物

以鉑為基礎(chǔ)的化合物具有強烈的腎毒性、神經(jīng)毒性和耳毒性。它們還與代謝綜合征的發(fā)展、血管損傷導(dǎo)致高血壓、血栓栓塞事件的增加以及廣泛的心臟不良影響有關(guān)。目前國內(nèi)外有多例關(guān)于順鉑所致心臟毒性的個案報道。Hu等[18]在2018年報道了1例53歲的宮頸癌患者,在接受順鉑治療3周后,LVEF從70%降至48%。

鉑類化合物可通過心血管疾病危險因素如高血壓和高脂血癥等產(chǎn)生間接影響,也可通過線粒體功能障礙、活性氧的過量產(chǎn)生甚至心肌細胞的壞死和凋亡而造成心肌損傷[19]。其較少引起心功能不全,主要造成LVEF的亞臨床下降。

2.5 TKI

TKI類藥物主要通過影響血糖、血脂等心血管危險因素進而影響心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。如尼洛替尼在治療3個月后就會觸發(fā)血漿膽固醇水平的升高,進而影響到心血管系統(tǒng)。

此外第三代TKI ponatinib與急性缺血事件的高發(fā)生率有關(guān)。有研究[20]假設(shè)ponatinib會引起內(nèi)皮相關(guān)的血管性血友病因子過多和繼發(fā)性血小板粘連。

3 化療所致心肌損傷機制的展望

綜上所述,目前針對化療所致心肌損傷的機制尚未完全闡明,針對其防治措施也十分有限,因此急需進一步探索可能與化療心肌損傷的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的機制。筆者拋開常規(guī)思路,檢索了較新的探索心血管疾病的相關(guān)發(fā)病機制的研究。

最近的研究表明腸道微生物區(qū)系參與了多種慢性疾病的發(fā)展,如針對炎癥性腸病、肝硬化、關(guān)節(jié)炎和2型糖尿病的相關(guān)研究[21]均證實腸道菌群的改變參與了疾病的病理生理過程。在心臟方面,已有動物心臟模型證明了共生微生物區(qū)系對缺血性心臟病、高血壓和心肌梗死的保護作用[22]。因此,腸道菌群的破壞亦可誘導(dǎo)心血管疾病。心血管疾病的進展,也有腸道微生物群的參與。

3.1 腸道微生物與心血管疾病的關(guān)系

目前的很多研究證實腸道微生物的紊亂可導(dǎo)致心血管疾病,對腸道菌群的干預(yù)也可減少心臟的損傷。Lam等[23]在動物實驗中為Dahl S大鼠喂食市場上可買到的含有抑制瘦素的植物乳桿菌的益生菌產(chǎn)品,發(fā)現(xiàn)心肌梗死減少29%,缺血后機械功能恢復(fù)速度加快23%。表明腸道微生物區(qū)系變化和心肌梗死之間的機制聯(lián)系,并且益生菌的補充劑可減少心肌梗死范圍。這說明,腸道微生態(tài)的失衡,也參與到了心血管疾病的病理生理過程中。依據(jù)目前的研究,腸道微生物失調(diào),可能通過以下機制影響心血管系統(tǒng)。

腸道是影響體重和能量動態(tài)平衡調(diào)節(jié)的重要環(huán)境因素。腸道微生物的平衡與2型糖尿病、胰島素抵抗和肥胖等密切相關(guān),而上述與人體代謝相關(guān)的疾病或異常狀態(tài),是發(fā)生心血管疾病的高危因素[24]。

慢性心力衰竭患者腸道內(nèi)病原體,如大腸埃希菌、念珠菌種類繁多,通透性增加,這與靜脈充血、疾病嚴重程度和炎癥有關(guān)。由于感染性因素,生物失調(diào)會激活全身炎癥。心臟病后腸道屏障受損導(dǎo)致細菌產(chǎn)物,特別是脂多糖移位到體循環(huán)中,并發(fā)展為代謝性內(nèi)毒素血癥和炎癥[25]。微生物衍生的內(nèi)毒素可能轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中,刺激炎癥級聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)展。內(nèi)毒素不僅觸發(fā)全身促炎細胞因子的產(chǎn)生,對心肌細胞產(chǎn)生負面影響,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,減少外周血流量,而且還通過誘導(dǎo)心臟炎癥反應(yīng)直接損害心臟功能,從而損害心肌細胞,降低心肌收縮能力。雖然這一機制在失代償性心力衰竭中明顯存在,但輕度代償性心力衰竭患者的腸道通透性也會增加,在疾病的早期階段,很可能存在一定程度的腸道“滲漏”導(dǎo)致全身炎癥[26]。

飲食中的磷脂酰膽堿代謝產(chǎn)物包括膽堿、氧化三甲胺和甜菜堿也是心血管疾病的其他重要危險因素。在腸道中,L-肉堿或磷脂酰膽堿,可被微生物群轉(zhuǎn)化為三甲胺(trimethylamine,TMA)。TMA自由進入血液循環(huán),通過肝臟黃素單加氧酶氧化形成三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide,TMAO)。然后,TMAO影響巨噬細胞、肝臟和腸道中膽固醇和甾醇的新陳代謝。由于腸道微生物區(qū)系失調(diào)導(dǎo)致TMAO水平升高和尿毒癥毒素的產(chǎn)生,TMAO與血小板相互作用,誘導(dǎo)血小板高反應(yīng)性,從而增加血栓形成的可能性。導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的進展,進而促進心血管疾病和慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展。心血管疾病患者體循環(huán)中細菌DNA、內(nèi)毒素和TMAO濃度增加,以及動脈粥樣硬化斑塊中不同細菌組成和多樣性的存在,表明腸道微生物區(qū)系的變化與心血管疾病的發(fā)病率相關(guān)。動物實驗證明腸道微生物區(qū)系的代謝物與心肌梗死的嚴重程度相關(guān)[27]。

3.2 化療對于腸道微生態(tài)的影響

既然腸道微生物的失衡可促進心血管疾病的進展,那么任何引起腸道菌群失調(diào)到一定程度的因素,都可能間接導(dǎo)致心臟的損傷,研究[28]發(fā)現(xiàn),化療患者腸道微生物群落存在嚴重的成分和功能失衡。癌癥治療后糞便微生物區(qū)系會發(fā)生明顯的改變。在接受化療的患者中,化療藥物能對腸道的上皮細胞產(chǎn)生破壞,造成腸道的菌群失調(diào),致使腸道菌群異位,腸道菌群結(jié)構(gòu)遭到嚴重的破壞,具體表現(xiàn)為厭氧菌(即擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、普拉梭菌和雙歧桿菌等)和鏈球菌的數(shù)量顯著減少。而腸球菌的數(shù)量急劇增加[29]。

化療對腸道微生態(tài)產(chǎn)生影響,可進一步引起一系列的病理生理過程,一項針對化療引起的疼痛的研究表明,腸道微生物區(qū)系促進了化療誘導(dǎo)的機械性痛敏的發(fā)展[30],此外化療后部分細菌種類被耗盡,可能導(dǎo)致幸存者心理和認知問題[28]。了解導(dǎo)致幸存者心理和認知功能障礙的生物行為機制將有助于制定有針對性的干預(yù)措施。

因此筆者相信,化療可通過破壞腸道微生態(tài)的正常菌落,進而影響心血管系統(tǒng)的正常組織結(jié)構(gòu),產(chǎn)生化療所致心肌損傷[31]。目前有動物實驗證實了這一猜想。

Huang等[32]通過小鼠實驗,證實了甘草異黃酮光甘草定(glabridin,GLA)通過調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系和結(jié)腸巨噬細胞極化來預(yù)防阿霉素引起的小鼠心臟毒性。實驗結(jié)果表明:GLA可減少阿霉素引起的心肌酶(包括轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶和肌酸激酶-MB)的滲漏。GLA能下調(diào)心肌組織中促凋亡蛋白Bax,裂解半胱氨酸蛋白酶9和半胱氨酸蛋白酶3,上調(diào)抗凋亡蛋白造血細胞特異性蛋白相關(guān)蛋白X-1(hematopoietic cell-specific protein-associated protein X-1,HAX-1)和B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)基因。GLA調(diào)節(jié)了阿霉素誘導(dǎo)的腸道微生物區(qū)系失調(diào),從而降低了M1/M2結(jié)腸巨噬細胞的比例,同時降低糞便和外周血中的脂多糖水平,上調(diào)丁酸水平,而丁酸鹽則能降低M1/M2比值和心肌酶漏出量。最終病理證實了經(jīng)GLA處理的小鼠,心肌纖維化面積明顯減少。GLA通過調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系和結(jié)腸巨噬細胞極化來預(yù)防阿霉素所致的心臟毒性,可能成為治療阿霉素所致心臟毒性的一種潛在的治療策略[32]。

An等[33]發(fā)現(xiàn),接受腸道菌群移植的阿霉素治療的小鼠表現(xiàn)出心功能改善、腸道損傷減少和微生物區(qū)系平衡恢復(fù),腸道菌群移植可減輕阿霉素對心臟和腸道的副作用,并為預(yù)防化療引起的心力衰竭和腸道損傷提供一種治療策略。

3.3 胃腸道腫瘤和腸道菌群的相互作用

大量研究[34]證實腸道菌群失調(diào)通過不同的途徑,如調(diào)節(jié)人體代謝、參與免疫過程和炎癥反應(yīng)等,促進了胃腸道惡性腫瘤的起病過程。特別是胃腸道腫瘤患者在起病前,腸道菌群已經(jīng)因各種原因發(fā)生了變化,一項關(guān)于結(jié)腸癌的病例對照研究[35]表明,在131例個體中,結(jié)腸癌與乳桿菌科菌落水平顯著降低相關(guān),與梭桿菌、卟啉單胞菌、棕櫚酰鞘磷脂和對羥基苯甲醛水平較高相關(guān)。后續(xù)在此基礎(chǔ)上使用化療等抗腫瘤治療,對于腸道菌群的結(jié)構(gòu)就會造成進一步破壞[36]。因此,胃腸道腫瘤本身就與腸道菌群互相產(chǎn)生作用,這提示后續(xù)針對腸道微生物參與腫瘤治療相關(guān)心肌損傷的研究設(shè)計中,應(yīng)考慮到胃腸道腫瘤的影響。

目前很多化療方案或多或少會影響到心血管系統(tǒng),引起一系列的心血管疾病,只有探明機制,才能有針對性地進行防治,改善腫瘤患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)有的研究探索了多種機制,但有效的治療手段在臨床實踐中仍不盡完善,本文除分門別類總結(jié)了各類常見化療藥物心血管毒性的發(fā)生機制,亦根據(jù)新的針對腸道微生態(tài)的研究,為未來針對化療所致心肌損傷的機制與防治的探索提供了新的思路,不僅蒽環(huán)類藥物,多種腫瘤治療藥物均有可能通過類似途徑造成心臟損傷,針對腸道菌群干預(yù)的手段可能覆蓋多種化療方案。