趙力博,趙哲,劉敏,何子君,房鳳鳳,蔡偉夢,6,范利,劉霖

(中國人民解放軍總醫(yī)院:1研究生院,2國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心,5第二醫(yī)學中心心血管內(nèi)科,6第二醫(yī)學中心呼吸與危重癥醫(yī)學科,北京 100853;3寧夏回族自治區(qū)鹽池縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科,寧夏 鹽池751500;4延安大學醫(yī)學院護理與健康學院,陜西 延安 716000)

高血壓是全球人群死亡的主要病因。隨著人口老齡化的加劇、經(jīng)濟水平的提高以及肥胖率的上升,高血壓患病率在全球范圍不斷上升?，F(xiàn)全球高血壓患者總?cè)藬?shù)已超過10億,患病率女性為32%,男性為34%[1,2]。高血壓的發(fā)生涉及到多個系統(tǒng)環(huán)境和病理生理過程的復雜相互作用,其中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是常見的高血壓影響因素之一[3]。匯集全球24項研究的薈萃分析報道,總體人群OSAS患病率為9%～38%,男性患病率更高,且患病率隨著年齡的增長而增加。瑞士一項隊列研究提示,≥60歲老年男性OSAS患病率高達90%[4]。OSAS相關高血壓是指睡眠中反復的低氧血癥導致的夜間高血壓,常呈現(xiàn)為非杓型血壓,而非杓型高血壓造成心力衰竭或靶器官損害的風險更高[5]。

高血壓介導的器官損傷的發(fā)生率、閾值和治療成功率均具有性別特異性[6]。OSAS和高血壓在老年和男性中有較高的患病率,且疾病知曉率并不理想。故本研究擬探討老年男性OSAS患者發(fā)生高血壓的影響因素,并構建預測OSAS專病人群高血壓風險的積分評定系統(tǒng),以期為臨床防治專病相關高血壓、減少不良心血管事件的發(fā)生提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2017年10月期間于6家三甲醫(yī)院(北京、甘肅及山東等地)診斷為OSAS的798例老年男性患者為研究對象。根據(jù)是否存在高血壓分為高血壓組538例及非高血壓組260例。納入標準:年齡≥60歲;經(jīng)多導睡眠監(jiān)測診斷為OSAS;臨床資料信息完整。排除標準:單純鼾癥;中樞性睡眠呼吸暫停;肺部疾病導致靜息狀態(tài)下脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)<90%;其他疾病(如原發(fā)性醛固酮增多癥、腎功能不全及庫欣綜合征)引起的繼發(fā)性高血壓。本研究通過中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(倫審第S2019-352-01)。

1.2 方法

對各中心的數(shù)據(jù)采集者進行統(tǒng)一培訓,信息錄入的標準和管理流程均進行質(zhì)量控制,相關診斷由高年資醫(yī)師進行復審。收集包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、合并癥、煙酒史以及持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)應用情況等一般資料。患者均在入院后第二日晨起空腹采血(前一天21∶00后不進食,可少量飲水),采集包括總膽紅素、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、尿酸和血糖等血液指標。

采用便攜式睡眠呼吸監(jiān)測設備(Compumedics公司,澳大利亞)對患者的睡眠信息進行連續(xù)整夜記錄。監(jiān)測前避免使用鎮(zhèn)靜催眠藥物。記錄包括呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)、最低血氧飽和度(lowest pulse oxygen saturation,LSpO2)、最長暫停時間以及SpO2<90%時間占總睡眠時長百分比(T90)等睡眠呼吸相關指標。

OSAS診斷標準[7]:有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、白天嗜睡等癥狀,查體發(fā)現(xiàn)上氣道任何部位狹窄或阻塞,AHI≥5次/h。OSAS嚴重程度根據(jù)AHI大小分為:輕度OSAS組170例(5次/h≤AHI<15次/h)、中度OSAS組235例(15次/h≤AHI<30次/h)及重度OSAS組393例(AHI≥30次/h)。高血壓診斷標準[8]:無藥物作用下,非同日3次測量診室血壓,收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg;24h動態(tài)血壓均值≥130/80mmHg;既往明確有高血壓史或服用抗高血壓藥物。以上滿足任意1條,即認為患有高血壓。高血壓分級:收縮壓140～159mmHg或舒張壓90～99mmHg為1級高血壓;收縮壓160～179mmHg或舒張壓100～109mmHg為2級高血壓;收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg為3級高血壓。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料呈非正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q1,Q3)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman相關分析。采用logistic回歸分析老年男性OSAS患者高血壓的影響因素,依照各因素的回歸系數(shù)β值計算相應風險積分。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線對高血壓風險預測模型進行評價。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料

入選OSAS老年男性患者798例,年齡66(62,71)歲,BMI26.7(24.4,29.3)kg/m2,AHI 29.5(16.5,47.6)次/h。

2.2 2組患者臨床資料比較

高血壓組患者BMI、ODI、SpO2<90%持續(xù)時間、T90、肌酐、空腹血糖、飲酒史比例以及糖尿病、冠心病、頸動脈粥樣硬化和高脂血癥患病率均顯著高于非高血壓組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05;表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.3 各指標與高血壓分級的相關性

年齡、BMI、AHI、ODI、SpO2<90%持續(xù)時間、T90、LDL-C、空腹血糖及肌酐水平與高血壓分級呈正相關;LSpO2及HDL-C與高血壓分級呈負相關(P<0.05或P<0.01,表2)。另外,AHI與BMI(r=0.346,P<0.001)、肌酐(r=0.096,P<0.01)呈正相關。

表2 各臨床指標與高血壓分級的相關性

2.4 老年男性OSAS相關高血壓的影響因素

采用二元logistic回歸分析,將有無高血壓作為因變量,逐一進行各指標的單因素檢測,發(fā)現(xiàn)BMI、AHI、ODI、空腹血糖、肌酐、高脂血癥、飲酒史和應用CPAP是老年男性OSAS患者罹患高血壓的影響因素(P<0.05)。因本研究中ODI和AHI具有較高的相關性(r=0.835,P<0.001;容忍度較低,存在一定共線性),且臨床中指代意義相近,故將ODI排除,其余指標一同作為自變量,納入多因素logistic回歸分析。提示BMI、空腹血糖、肌酐和高脂血癥是老年男性OSAS患者罹患高血壓的危險因素,應用CPAP是保護因素(P<0.05;表3)。分析中還發(fā)現(xiàn),AHI與肌酐對高血壓的影響存在交互作用(P=0.040)。輕度OSAS患者肌酐與高血壓無顯著相關性,中度OSAS患者肌酐及重度OSAS患者肌酐與高血壓均呈正相關(r=0.163,P=0.013;r=0.172,P=0.001)。

2.5 老年男性OSAS相關高血壓的風險預測模型

依據(jù)上述多因素logistic回歸分析中有統(tǒng)計學意義影響因素的回歸系數(shù)β值,得到回歸模型具體公式:logit(P)=-3.263+0.093×BMI+0.135×空腹血糖+0.008×肌酐+0.434×高脂血癥-0.491×CPAP。模型區(qū)分度:預警模型ROC曲線下面積為0.654(95%CI0.614～0.694),靈敏度為0.701,特異度為0.542,提示該預測模型有一定的區(qū)分能力(圖1)。模型校準度:通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價預警模型的校準能力,結果顯示Hosmer-Lemeshowχ2=2.067,P=0.979,提示模型預測值與實際觀測值之間的差異無統(tǒng)計學意義,模型有較好的校準能力。

圖1 模型預測老年男性OSAS相關高血壓的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the model in predicting hypertension in elderly male patients with OSASOSAS: obstructive sleep apnea syndrome; ROC: receiver operating characteristic.

2.6 預測老年男性OSAS相關高血壓的積分評定系統(tǒng)

將老年男性OSAS相關高血壓的影響因素依據(jù)臨床分級和四分位數(shù)間距分組,并按照本研究得到的logistic模型中各變量的回歸系數(shù)β值計算分值,建立積分評定系統(tǒng)。本研究中設定患有高脂血癥時記為2分,此時常數(shù)B=0.5×βi=0.5×0.434=0.217。確定常數(shù)B后,依據(jù)公式Pointsij=D/B=(Wij-WiREF)×βi/B,計算各個影響因素中每一個分層所對應的分值,具體各變量的賦值詳見表4。

表4 根據(jù)logistic回歸模型計算的各變量賦值

理論上被評估患者個體的積分取值范圍為-2～11分,可根據(jù)公式計算每個分值對應的高血壓風險的具體預測概率:P=1/[1+exp(0.2277-0.217S)],S代表對應的積分。各整數(shù)積分對應的高血壓風險預測值詳見表5。

表5 積分評定系統(tǒng)中各整數(shù)分值對應的高血壓風險預測值

2.7 風險預測模型和積分評定系統(tǒng)的應用舉例

若1位老年男性OSAS患者BMI為27.3kg/m2(2分),未使用過CPAP(0分),空腹血糖為5.46mmol/L(0.5分),肌酐為72μmol/L(0.5分),血液檢驗提示患有高脂血癥(2分)。代入上述模型公式X=-3.263+0.093×27.3+0.135×5.46+0.008×72+0.434×1-0.491×0=1.023,并依據(jù)P=ex/1+ex,計算可求得P=73.55%;而在積分評定系統(tǒng)中該患者的綜合情況對應積分為5分,其相應的可能患高血壓的概率為70.21%。因此,可判斷風險預測模型和積分評定系統(tǒng)在具體案例中評價效果良好且一致。

3 討 論

本研究中≥60歲男性OSAS人群高血壓的患病率為67.4%(538/798),提示研究特定OSAS人群高血壓的影響因素是有價值的。同時,對高血壓進行早期識別和干預也是制定最佳的OSAS治療方案的重要組成部分。本研究中BMI、空腹血糖、肌酐、高脂血癥和CPAP是老年男性OSAS患者高血壓的影響因素,由這些指標建立的風險預測模型對老年男性OSAS患者高血壓有一定的區(qū)分能力,且易于測量,有利于實現(xiàn)臨床OSAS患者高血壓的快速篩查和早期預警。

本研究中不論有無高血壓,老年男性OSAS患者的BMI水平均較高,均屬超重范圍,這可能與BMI和AHI呈正相關有關。同時,肥胖人群頸部軟組織增多會使氣道受壓,且臥位時在腹部壓力牽拉下也會造成彈性氣道變窄,從而更易導致OSAS。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)BMI與高血壓分級呈正相關。有隊列研究指出,肥胖增加與老年人動脈僵硬度惡化相關,而動脈彈性降低會導致血壓升高[9]。韓國超4.4萬人的大樣本研究也提出,較高的BMI與老年人的高血壓患病率正相關[10]。

OSAS反復間歇性低氧的病理特點,會導致周身炎癥反應、睡眠碎片化和交感神經(jīng)興奮,交感神經(jīng)興奮性增強可使皮質(zhì)醇分泌增加,而皮質(zhì)醇分泌和炎癥水平之間存在正相關[11],故OSAS患者慢性炎癥反應明確存在。Yang等[12]關于腎纖維化的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤壞死因子等相關炎癥指標與肌酐呈正相關。這可能是OSAS患者肌酐水平較高的原因。而肌酐是評估腎功能的重要指標,血肌酐越高,腎臟損傷越嚴重。有研究稱,高血壓可能引起腎小球濾過率下降,從而導致腎功能下降,而腎功能不全造成的水鈉潴留和體液代謝異常,又會造成血壓升高,從而形成惡性循環(huán)。本研究中,OSAS高血壓組患者肌酐水平顯著高于非高血壓組,國外也有報道提及中老年隱匿性高血壓患者肌酐水平較非高血壓組高(0.73和0.65mg/dl;P=0.040)[13]。本研究還發(fā)現(xiàn),AHI與肌酐呈正相關,且AHI與肌酐對高血壓的影響存在交互作用(P=0.040)。輕度OSAS患者肌酐與高血壓無顯著相關性,中、重度OSAS組內(nèi)肌酐的較高水平與高血壓相關。推測原因為OSAS嚴重程度越重,慢性炎癥越明顯。而炎癥刺激可加速全身血管老化和僵硬,進而影響腎臟供血和血壓調(diào)節(jié)功能,導致肌酐和血壓升高[14]。

本研究中,高血壓組患者空腹血糖及高脂血癥顯著高于非高血壓組。OSAS和高血壓兩種疾病常見的發(fā)病機制較為相似,包括氧化應激、肥胖和胰島素抵抗。我國一項大規(guī)模臨床研究提示,北方城市人群中較高的空腹血糖是高血壓的獨立危險因素(OR=1.315,95%CI1.109～1.560)[15]。同時,已有研究表明OSAS造成的間歇性缺氧與高血糖、高胰島素血癥獨立相關[16]。一項關于≥65歲男性的研究同樣顯示,空腹血糖會增加受試者高血壓的發(fā)生風險(OR=1.24,P=0.023)[17]。潛在的生物學基礎主要是高胰島素血癥和胰島素抵抗。高胰島素血癥可能通過增加水鈉潴留和增強交感神經(jīng)活性直接導致血壓升高[18]。而胰島素血流動力學特性中的相關阻力可能會妨害外周組織的血流,間接促成血糖和血脂異常,從而導致動脈粥樣硬化,引起高血壓[19]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥是動脈粥樣硬化的重要危險因素。普遍認為,血液中過多的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇在血管內(nèi)皮下間隙沉積形成的氧化型低密度脂蛋白,在促炎因子作用下,會引起內(nèi)皮功能障礙和單核細胞聚集,形成泡沫細胞,并逐步發(fā)展為動脈硬化斑塊,從而導致血管管壁硬化,血壓升高[20]。

本研究發(fā)現(xiàn),老年男性OSAS患者應用CPAP可降低罹患高血壓的風險。缺氧可以激發(fā)炎癥反應和氧化應激,進而介導血管平滑肌細胞增殖[21],使血管管壁增厚、彈性降低,引起心臟后負荷增加、血壓升高。曾有病案報道發(fā)現(xiàn),對老年高血壓患者進行3個月的CPAP治療后,患者的血壓得到控制,且胰島素抵抗得到改善。CPAP可使OSAS引起的血壓和左心室后負荷正?；?進而減少利鈉肽的釋放[22]。一項關于CPAP對OSAS患者高血壓和心血管事件影響的meta分析顯示,CPAP治療可顯著降低全身動脈壓,且患者依從性越高,效果越好。觀察性研究表明,OSAS患者堅持應用CPAP后不良心血管事件發(fā)生率明顯減少[23]。上述證據(jù)均提示CPAP對降低OSAS患者高血壓發(fā)生風險有積極作用,這可能與其可降低呼吸暫停次數(shù)、改善機體缺氧狀態(tài)有關。

在臨床可行性方面,本研究模型應用的預測指標數(shù)目不多且易收集;進一步分析展示的積分列表直觀簡潔,形成的積分評定系統(tǒng)使用方便,這種可視化的表格有助于醫(yī)患溝通,優(yōu)化個體化治療?，F(xiàn)有的高血壓篩查工具大多已在一般人群中得到驗證,但在特定疾病老年人群中的研究較少,本研究很新穎地建立了預測老年男性OSAS患者相關高血壓風險的特定模型。類似地,有老年非酒精性脂肪肝患者高血壓風險預測模型的ROC曲線下面積為0.707(95%CI0.688～0.727)[24],與我們的模型區(qū)分度相近。國內(nèi)甘露路等[25]的研究提示,利用腹腔內(nèi)臟脂肪面積預測OSAS合并高血壓的ROC曲線下面積為0.905(95%CI0.861～0.949)。與本次研究相比,其樣本量較少且研究需要用到專門的內(nèi)臟脂肪檢測儀,增加了預測方法的步驟及經(jīng)濟成本。但其預測能力更高,提示內(nèi)臟脂肪面積和代謝狀況對OSAS相關高血壓的影響有較好的研究價值。

綜上,本研究建立的BMI、空腹血糖、肌酐、高脂血癥和CPAP 5個指標的積分評定系統(tǒng),對老年男性OSAS患者相關的高血壓風險可進行簡單且直觀的有效預測,為臨床識別高血壓風險提供了快速可查的方法。