呂娜,喬虹

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,哈爾濱 150081)

當(dāng)今社會(huì),隨著人們生活水平的提高,糖尿病的患病率逐年上升。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn),2017年我國大陸糖尿病總患病率已達(dá)12.8%[1],其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)占90%以上并持續(xù)增長(zhǎng)。T2DM主要由代謝紊亂引起,患者一般會(huì)依次經(jīng)歷胰島功能抵抗、胰島功能受損、胰島功能衰竭3個(gè)階段,尤其第1個(gè)階段與癌癥及其他眾多代謝性疾病息息相關(guān)。

惡性腫瘤作為一種威脅人們生命健康的疾病,與糖尿病有著千絲萬縷的關(guān)系。流行病學(xué)研究顯示,與非糖尿病患者相比,糖尿病患者總體癌癥及部分特異性癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,其中包括結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)。CRC是我國第二大高發(fā)癌種,其造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)非常嚴(yán)重,且病因與諸多因素有關(guān),如飲食、環(huán)境、遺傳、運(yùn)動(dòng)等。近來,有許多證據(jù)表明糖尿病是CRC發(fā)生的影響因素。研究發(fā)現(xiàn)擁有糖尿病個(gè)人史的人群與擁有CRC家族史的人群在50歲之前發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)接近,是正常人的2倍[2]。雖然1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和T2DM均會(huì)增加癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但隨著T2DM發(fā)病率的增加,人們更多關(guān)注T2DM與癌癥的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制。另外,研究表明T2DM患者更易發(fā)生癌癥[3],當(dāng)然包括CRC在內(nèi)[2]。2010年,Giovannucci等[4]也指出患有糖尿病(主要是T2DM)的人群更易患CRC。因此,研究T2DM與CRC的相關(guān)性及潛在機(jī)制具有重要意義。

1 T2DM與CRC的相關(guān)性

T2DM患者CRC的發(fā)病率顯著升高。Peeters等[5]通過英國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)鏈,選取300039例T2DM患者及同等例數(shù)且年齡、性別等方面與之均匹配的非T2DM人群進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)T2DM人群患CRC的風(fēng)險(xiǎn)較非T2DM人群增加了1.3倍,與之前報(bào)道的T2DM患者的CRC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.2～1.5倍[6]相一致。Pearson-Stuttard等[7]對(duì)29項(xiàng)相關(guān)薈萃分析進(jìn)行歸納總結(jié),發(fā)現(xiàn)T2DM增加CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并指出這一關(guān)聯(lián)被觀察性證據(jù)有力支持。然而,相較于T2DM,Sona等[8]進(jìn)行的癌癥亞部位薈萃分析發(fā)現(xiàn)T1DM與CRC無相關(guān)性。

反過來,CRC患者是糖尿病高發(fā)的一個(gè)群體,尤其是二者共同的危險(xiǎn)因素即肥胖所引起的胰島素抵抗不僅在CRC中發(fā)揮著促生長(zhǎng)作用,還會(huì)引起這類患者血糖發(fā)生異常,最終發(fā)展為T2DM。Singh等[9]發(fā)現(xiàn)在CRC確診后的5年內(nèi),與非CRC患者相比,CRC患者糖尿病的年發(fā)病率增加。而且,CRC術(shù)后及晚期患者為了更好地防止復(fù)發(fā)和治療,一般會(huì)選用糖皮質(zhì)激素及靶向藥物。糖皮質(zhì)激素會(huì)損害胰島β細(xì)胞功能及降低胰島素敏感性,同樣癌癥靶向藥物也會(huì)減弱胰島素敏感性,增加胰島素抵抗[10]。

2 T2DM對(duì)CRC發(fā)生發(fā)展的影響

有研究表明隨著T2DM患者病程的延長(zhǎng),胰島素分泌下降,CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無上升趨勢(shì)[11,12]。另外,T2DM患者CRC發(fā)生率會(huì)有一個(gè)高峰時(shí)間點(diǎn)或時(shí)間段。Hu等[12]分析了T2DM病程長(zhǎng)短與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,通過統(tǒng)計(jì)自患者診斷T2DM開始到第一個(gè)癌癥被確診時(shí)的糖尿病病程,并將病程劃分為7個(gè)時(shí)間段,發(fā)現(xiàn)在T2DM前期,癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,而在T2DM病程達(dá)到8年之后,癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加,其中T2DM患者CRC的發(fā)病高峰在8～10年。

此外,T2DM對(duì)于CRC的發(fā)展也有一定的影響。Ottaiano等[13]通過研究T2DM與轉(zhuǎn)移性大腸癌預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)T2DM合并CRC患者較單純CRC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更明顯,遠(yuǎn)處器官累及更多。另外,有研究指出雖然T2DM不增加CRC晚期發(fā)生率和CRC患者的癌癥特異性死亡率,但是會(huì)使CRC患者的全因死亡率增加[14],即T2DM合并CRC患者的死亡率高于單純CRC患者,且多死于其他原因。

3 T2DM誘導(dǎo)CRC發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制

T2DM是一種以胰島β細(xì)胞功能缺陷為病理生理學(xué)特征的代謝性疾病,基本特征包括胰島素抵抗、高胰島素血癥及高血糖等。這些基本特征是T2DM誘導(dǎo)癌癥尤其是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。其中胰島素抵抗存在于T2DM整個(gè)病程,所形成的高胰島素血癥對(duì)癌細(xì)胞的增殖有很大作用[15]。此外,涉及的潛在機(jī)制還可能包括炎癥反應(yīng)[16]、外源性胰島素[10]等。

3.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗在T2DM早期居于主要地位,是指各種原因引起的靶器官或靶組織對(duì)葡萄糖攝取和利用率下降,使機(jī)體代償性分泌更多的胰島素從而維持血糖穩(wěn)定,是產(chǎn)生內(nèi)源性高胰島素血癥的主要原因。據(jù)報(bào)道,胰島素抵抗除了與糖、脂、蛋白質(zhì)代謝異常有關(guān)外,還與胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等癌癥的發(fā)生發(fā)展緊密關(guān)聯(lián)。由胰島素抵抗所分泌的過多的胰島素,一方面可直接與癌細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合,促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和侵襲;另一方面,可刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1),與癌細(xì)胞表面的IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮促生長(zhǎng)的作用。此外,高胰島素血癥可以降低循環(huán)中的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合球蛋白水平,增加IGF-1的生物可利用度。胰島素可直接和間接發(fā)揮作用,但間接產(chǎn)生的IGF-1的促有絲分裂作用強(qiáng)于胰島素[4]。近年來有體外研究表明,循環(huán)中高水平的胰島素可通過多條信號(hào)通路發(fā)揮作用。Lu等[17]發(fā)現(xiàn),經(jīng)胰島素處理,大腸癌細(xì)胞上的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶可磷酸化并激活下游信號(hào)雷帕霉素/糖原合成酶激酶3β,促進(jìn)胰島素抵抗,誘發(fā)大腸癌細(xì)胞增殖。此外,絲裂原活化蛋白激酶通路的磷酸化也參與大腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們還通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和明膠酶譜法測(cè)定大腸癌細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metallopeptidase 2,MMP2),得出胰島素處理可使MMP2活性增強(qiáng)、從而有利于大腸癌細(xì)胞發(fā)生遷移的結(jié)論。

3.2 高血糖

長(zhǎng)期存在的胰島素抵抗使胰島β細(xì)胞凋亡,機(jī)體無法分泌相應(yīng)的胰島素,最終導(dǎo)致T2DM患者處于高血糖狀態(tài)。Vulcan等[18]發(fā)現(xiàn)在男性中,血糖水平的高低與CRC發(fā)生緊密相關(guān)。慢性高血糖會(huì)影響機(jī)體的能量代謝,引起氧化應(yīng)激反應(yīng),還會(huì)造成微觀上DNA的損傷,使正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)變。眾所周知,癌細(xì)胞即使在有氧條件下,也會(huì)優(yōu)先利用糖酵解而非氧化磷酸化來獲取三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)進(jìn)行生長(zhǎng),即Warburg效應(yīng)。長(zhǎng)期的高血糖環(huán)境對(duì)于癌細(xì)胞來說是一個(gè)良好的培養(yǎng)皿,可以促進(jìn)癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)與增殖。此外,高血糖會(huì)使胰島素和IGF-1表達(dá)增多,從而間接促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。體外試驗(yàn)研究表明,高血糖使晚期糖基化終末產(chǎn)物表達(dá)增多,促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物與受體結(jié)合進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)/特異性蛋白1(specificity protein 1, SP1)/MMP2通路,導(dǎo)致大腸癌細(xì)胞的遷移[19]。晚期糖基化終末產(chǎn)物的受體與炎癥反應(yīng)有一定關(guān)系,如可增加白細(xì)胞介素-6的表達(dá),而白細(xì)胞介素-6對(duì)大腸癌的發(fā)生有促進(jìn)作用[20]。雖然高血糖促進(jìn)CRC的發(fā)生發(fā)展,但在無胰島素存在的情況下,高血糖一般無法使癌細(xì)胞增殖[17],這可能是T1DM與CRC無相關(guān)性的重要原因。此外,Giovannucci等[21]發(fā)現(xiàn)相較于高血糖,高胰島素血癥對(duì)腫瘤有著更為關(guān)鍵性的作用。

3.3 炎癥反應(yīng)

炎癥是機(jī)體對(duì)病原體感染和組織損傷后的一種保護(hù)性應(yīng)答反應(yīng)。正常情況下,在受到外界影響后,機(jī)體可產(chǎn)生各種細(xì)胞因子使自身仍處于一種相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài),但若慢性炎癥長(zhǎng)期存在,則產(chǎn)生許多炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)及因子,如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等,這些炎癥物質(zhì)可通過核因子激活的B細(xì)胞的κ輕鏈增強(qiáng)通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3通路、活性氧和活性氮通路促進(jìn)CRC的發(fā)生[22]。此外,慢性炎癥可使T2DM患者的胰島素抵抗及高血糖進(jìn)一步加重,三者共同形成一個(gè)有利于癌細(xì)胞生存的環(huán)境。

3.4 外源性胰島素

當(dāng)T2DM最終發(fā)展至胰島β細(xì)胞功能衰竭階段時(shí),需使用胰島素進(jìn)行治療。外源性胰島素治療對(duì)于癌癥的影響目前存在很大爭(zhēng)議。如前所述,在生理學(xué)機(jī)制上,胰島素具有促生長(zhǎng)作用,與其相應(yīng)受體結(jié)合后可激活下游信號(hào)通路,發(fā)揮作用。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)中效或長(zhǎng)效與速效胰島素或胰島素類似物合用后可明顯增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。而Carstensen等[24]認(rèn)為使用胰島素后,糖尿病患者CRC的患病率雖然升高,但是低于未用胰島素治療的糖尿病患者,且隨著胰島素使用時(shí)間的延長(zhǎng),大腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并沒有增高,反而下降,發(fā)病高峰出現(xiàn)在胰島素使用后的1年內(nèi)。這說明外源性胰島素的促生長(zhǎng)及促有絲分裂作用可能弱于內(nèi)源性胰島素。此外,關(guān)于胰島素治療對(duì)IGF-1是否有影響目前尚缺乏大規(guī)模的動(dòng)物及臨床研究,這有待進(jìn)一步探索。

3.5 腸道自主神經(jīng)損傷及菌群失調(diào)

T2DM患者往往存在腸道自主神經(jīng)病變,即腸道蠕動(dòng)減弱,表現(xiàn)為腹脹、便秘,腸道排空時(shí)間延長(zhǎng)。若食物在腸道內(nèi)儲(chǔ)留時(shí)間過長(zhǎng),會(huì)產(chǎn)生菌群失調(diào)和有毒代謝物,使腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化,腸道黏膜防御屏障變?nèi)?菌群移位,促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)CRC患者體內(nèi)由細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖可使全身的炎癥反應(yīng)加重,進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[25]。因此,腸道菌群紊亂所造成的炎癥反應(yīng)可能是T2DM患者CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制之一。此外,腸道黏膜還具有免疫調(diào)節(jié)功能,菌群失調(diào)可能影響機(jī)體局部的免疫能力,使癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸,具體涉及到的機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

4 其 他

除上文闡述的T2DM作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)CRC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制外,目前還有一些T2DM與CRC共同危險(xiǎn)因素涉及的機(jī)制也受到學(xué)者們的重視。近年來,人們發(fā)現(xiàn)生物鐘紊亂與T2DM及癌癥的發(fā)生緊密相關(guān)。生物鐘是生物體生命活動(dòng)的一種內(nèi)在節(jié)律性,如飲食行為、睡眠時(shí)間、清醒時(shí)間等。尤其是輪班工作造成的睡眠時(shí)間減少可引起晝夜節(jié)律紊亂,被認(rèn)為是人類的致癌物。關(guān)于睡眠時(shí)間減少對(duì)機(jī)體影響的假說還未完善,但是褪黑激素被抑制這一假說已被提出[26]。褪黑激素主要是由松果體合成的具有晝夜節(jié)律的激素,多于凌晨在循環(huán)中達(dá)最高量。人體中,褪黑激素作為調(diào)節(jié)生物鐘激素的一員,對(duì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著重要作用,尤其是血糖控制。褪黑激素不僅可通過與褪黑激素受體結(jié)合,促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素,還可改善靶組織及靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性[27]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明若將褪黑激素受體1敲除,可引起全身胰島素抵抗,進(jìn)而發(fā)生高血糖[27]。此外,褪黑激素可通過多種機(jī)制及通路抑制大腸癌的生長(zhǎng)、遷移及侵襲,如癌細(xì)胞為了適應(yīng)生存,通過糖酵解來獲取能量,而褪黑激素可下調(diào)這一途徑中的酶,從而抑制糖酵解,減弱癌細(xì)胞的增殖[28]。因此,生物鐘紊亂會(huì)造成T2DM與CRC的風(fēng)險(xiǎn)大大增加,在未來我們可通過糾正生物鐘紊亂而達(dá)到預(yù)防T2DM和CRC發(fā)生的目的。

2020年,代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)指南的完善,使MAFLD與T2DM和CRC的關(guān)系成為爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。MAFLD是以胰島素抵抗、代謝功能障礙為主的脂肪肝病,可加重肝臟和全身胰島素抵抗,引發(fā)高血糖。此外,MAFLD可致炎癥反應(yīng)產(chǎn)生,誘發(fā)活性氧,使癌癥的發(fā)生率增加[29]。Lee等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)納入8933017例患者的隊(duì)列研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純MAFLD患者發(fā)生CRC風(fēng)險(xiǎn)比率很高。因此,MAFLD可能是T2DM和CRC的共同危險(xiǎn)因素,其相關(guān)機(jī)制是進(jìn)一步深入研究的重點(diǎn)。

綜上,糖尿病與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展十分緊密,尤其是T2DM。T2DM可通過胰島素抵抗、高血糖、炎癥反應(yīng)、外源性胰島素、腸道自主神經(jīng)損傷及菌群失調(diào)等機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展。因此,對(duì)T2DM尤其是前期患者要盡可能早期篩查結(jié)直腸癌,防止疾病向不可控的方向發(fā)展。此外,生物鐘紊亂與MAFLD的發(fā)現(xiàn),警示我們要有一個(gè)健康的生活方式。關(guān)于T2DM誘發(fā)結(jié)直腸癌的機(jī)制復(fù)雜多樣,仍有待我們進(jìn)一步研究。