劉擎 金鑫馨 李奕宏 趙娜 王越 張洪亮

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,黑龍江 佳木斯 154002)

心房纖顫(簡(jiǎn)稱房顫)是一種常見(jiàn)室上性快速心律失常,伴有不協(xié)調(diào)心房電激活,進(jìn)一步導(dǎo)致心房收縮無(wú)效〔1〕。目前人們對(duì)于房顫的認(rèn)識(shí)較為局限,對(duì)其發(fā)病及持續(xù)機(jī)制尚未明確。識(shí)別與房顫發(fā)生相關(guān)的生物標(biāo)志物可以提高對(duì)房顫的病理生理學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和新治療方法的認(rèn)識(shí)。

脂肪組織是一種內(nèi)分泌器官,通過(guò)釋放脂肪因子參與心血管保護(hù)或毒性作用。其中,網(wǎng)膜素-1、apelin和脂聯(lián)素具有心臟保護(hù)作用,而抵抗素、趨化素和內(nèi)臟脂肪素易引起心臟毒性〔2〕。脂聯(lián)素是公認(rèn)的“代謝綜合征”的關(guān)鍵分子,代謝綜合征是預(yù)防心血管疾病的流行病學(xué)靶點(diǎn)〔3〕。它通過(guò)胰島素增敏、抗炎和抗氧化等方面對(duì)心臟起保護(hù)作用〔4〕。Shimano等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素參與心室重構(gòu),與房顫的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)〔5〕。C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRPs)家族與脂聯(lián)素同源,二者在結(jié)構(gòu)、生物特性上較為相似,具有表達(dá)廣泛和高度保守性的特性,其對(duì)代謝、炎癥和心血管系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用。其中,C1q是CTRPs發(fā)揮生物學(xué)作用的主要功能結(jié)構(gòu)域。C1q是由肝臟釋放的經(jīng)典補(bǔ)體通路的組成部分,對(duì)去除病原體和凋亡細(xì)胞至關(guān)重要〔6〕。CTRP3是CTRPs家族中研究的較為充分的蛋白之一,參與糖脂代謝、高血壓、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管系統(tǒng)疾病中的一系列生物與病理生理過(guò)程。本文主要研究不同類型房顫患者血漿中CTRP3表達(dá)水平,分析其臨床意義,探討房顫患者血漿中CTRP3與NT-proBNP的相關(guān)性,判斷其是否能夠在預(yù)測(cè)房顫預(yù)后方面與NT-proBNP具有一致性。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選取2020年11月至2021年11月佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院房顫患者91例為實(shí)驗(yàn)組(其中陣發(fā)性房顫組34例,持續(xù)性房顫組36例,永久性房顫組21例),竇性心律體檢者30例為對(duì)照組。受試者自愿配合本研究,并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn):①滿足《2020 ECS/EACTS心房顫動(dòng)診斷和管理指南》〔1〕中房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類標(biāo)準(zhǔn)(分類標(biāo)準(zhǔn)中的陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、永久性房顫);②符合《2014年AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)管理指南》中心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):心臟相關(guān)疾病、肺部疾病、甲狀腺疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或血液腫瘤疾病、骨、軟骨系統(tǒng)疾病等、近期感染、腎功不全等可能影響本實(shí)驗(yàn)結(jié)果疾病。隨訪標(biāo)準(zhǔn):①以發(fā)生心力衰竭、腦卒中等事件定義為不良事件;②收集一般資料〔氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、心臟彩超及生化等〕。

1.2CTRP3標(biāo)本收集 患者禁食>8 h或第2天晨起空腹,取肘正中靜脈血3～5 ml,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒檢測(cè)CTRP3水平。

1.3隨訪調(diào)查 隨訪時(shí)間以每3個(gè)月隨訪一次,1年為期。最終完成隨訪83例(其中發(fā)生不良事件18例),其余8例未取得聯(lián)系為失訪人員。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、單因素LSD-t檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)性分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析房顫患者發(fā)生不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1房顫組與對(duì)照組基礎(chǔ)資料比較 對(duì)照組與房顫組在年齡、性別、既往史和一般生化指標(biāo)等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較,房顫組射血分?jǐn)?shù)和CTRP3表達(dá)水平顯著降低,而左房前后徑、左右徑、上下徑、左心房容積指數(shù)(LAVI)、NT-proBNP顯著增高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 房顫組與對(duì)照組基礎(chǔ)資料比較

2.2房顫各組血漿CTRP3、LAVI、NT-proBNP水平比較 與持續(xù)性房顫和永久性房顫組比較,陣發(fā)性房顫組血漿CTRP3顯著增高,而LAVI、NT-proBNP顯著降低(P<0.05);與永久性房顫組比較,持續(xù)性房顫組血漿CTRP3顯著增高,而LAVI、NT-proBNP顯著降低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同類型房顫組血漿CTRP3和LAVI水平比較

2.3房顫患者血漿CTRP3與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 房顫患者血漿CTRP3與年齡、血糖、膽固醇、三酰甘油無(wú)顯著相關(guān)性(r=-0.096、-0.014、0.086、0.077,P=0.366、0.892、0.416、0.467),而與左房前后徑、左右徑、上下徑、NT-proBNP水平和LAVI呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.340、-0.271、-0.225、-0.306、-0.579,P=0.001、0.009、0.032、0.003、0.000),與射血分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)(r=0.231,P=0.027)。

2.4房顫患者發(fā)生不良事件ROC曲線 CTRP3+NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)ROC曲線下面積(AUC)大于NT-ProBNP、CTRP3、LAVI單獨(dú)檢測(cè)。見(jiàn)圖1、表3。

圖1 各指標(biāo)對(duì)房顫預(yù)后ROC曲線

表3 房顫患者發(fā)生不良事件ROC曲線

3 討 論

房顫因其發(fā)病率和死亡率高、對(duì)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)影響及缺乏令人滿意的治療方法,使它成為臨床研究的熱點(diǎn)。房顫的發(fā)病機(jī)制方面仍未完全闡明,但公認(rèn)的主要發(fā)病機(jī)制是電重塑、結(jié)構(gòu)重塑、自主神經(jīng)系統(tǒng)變化和鈣離子異常等。研究表明,房顫的心室重構(gòu)可由本身誘發(fā),進(jìn)而導(dǎo)致房顫的進(jìn)一步發(fā)展。心室重構(gòu)的早期變化通常表現(xiàn)為電生理和離子通道特性的改變,可以在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常,由此產(chǎn)生的電重構(gòu)具有一定的可逆性;而晚期改變表現(xiàn)為心房結(jié)構(gòu)重構(gòu),具有不可逆特征。有學(xué)者認(rèn)為心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫易感底物的主要組成部分,它由多種信號(hào)分子促進(jìn)心房擴(kuò)張,導(dǎo)致心房牽張,進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)〔7〕。在某些功能性條件下,心室重構(gòu)是房顫持久性的決定因素〔8〕。目前,左房?jī)?nèi)徑(LAD)在心室重構(gòu)中作為參照指標(biāo)。但由于左心房是不對(duì)稱的,它的擴(kuò)大經(jīng)常發(fā)生在各個(gè)方向且不均勻,歐洲超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)(EAE)建議應(yīng)用LAVI來(lái)表示左房大小,判斷左房是否發(fā)生重構(gòu)〔9〕。LAVI通過(guò)用三維超聲獲取左房三維容積,經(jīng)體表面積校正后的測(cè)量指標(biāo),相對(duì)于LAD更能說(shuō)明房顫患者左心房改變。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明,當(dāng)房顫持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)時(shí),LAVI會(huì)發(fā)生明顯改變。LAVI的改變?cè)诜款澋陌l(fā)生發(fā)展起一定作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),左心房容積的增大與房顫、缺血性腦卒中、心力衰竭及死亡具有相關(guān)性〔10〕。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),LAVI在房顫不良預(yù)后方面有預(yù)測(cè)價(jià)值,提示當(dāng)LAVI增大時(shí),發(fā)生腦卒中、心力衰竭、死亡等不良事件的概率大大增加。

目前,人們已明確脂肪因子脂聯(lián)素與房顫有關(guān),不同類型房顫其表達(dá)水平不同,且被證實(shí)了與心室重構(gòu)有關(guān)。CTRP3是一種新型脂肪因子,是繼瘦素、脂聯(lián)素后一種新發(fā)現(xiàn)的由脂肪組織分泌的蛋白超家族成員的一員。在免疫和炎癥反應(yīng)、糖脂代謝、血管鈣化、心室重構(gòu)、線粒體生物合成和血管生成等方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。有研究表明,CTRP3是心肌的保護(hù)性脂肪因子〔11〕。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CTRP3在房顫患者中表達(dá)水平降低;CTRP3的表達(dá)水平與房顫病程有關(guān),房顫持續(xù)發(fā)作時(shí)間越長(zhǎng),CTRP3表達(dá)水平越低;房顫患者中,LAVI越大,CTRP3表達(dá)水平越低。CTRP3為心血管保護(hù)性因子。心室重構(gòu)是指心肌細(xì)胞的一種時(shí)間依賴性的適應(yīng)性調(diào)節(jié),以對(duì)抗外部刺激維持體內(nèi)平衡。這個(gè)過(guò)程包括心肌細(xì)胞肥大、壞死和凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變。這些變化促進(jìn)了一系列的反應(yīng),導(dǎo)致心室重構(gòu)〔12〕。CTRP3作為內(nèi)源性信號(hào)分子,當(dāng)它與TLR4結(jié)合后能夠減少腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6的分泌,發(fā)揮抗炎作用。Hou等〔13〕也發(fā)現(xiàn),CTRP3在各種類型的細(xì)胞中都有較強(qiáng)的抗凋亡作用,同時(shí)也可通過(guò)磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路保護(hù)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)免受缺氧/血清剝奪(SD)誘導(dǎo)的線粒體凋亡。此外,CTRP3在抗氧化、抑制心肌纖維化等方面發(fā)揮重要作用。

NT-proBNP與房顫的關(guān)系一直是人們研究的熱點(diǎn)。即使在沒(méi)有心力衰竭的情況下,大多數(shù)房顫患者的NT-proBNP也會(huì)出現(xiàn)升高,它與房顫存在相關(guān)性〔14〕。目前NT-proBNP分泌的增加被認(rèn)為與心房肌纖維的牽張和不同步收縮等病理變化有關(guān)。有研究證實(shí),NT-proBNP除了反映心臟功能的改變外,還可以反映心房結(jié)構(gòu)的改變。本研究結(jié)果提示,NT-proBNP與心室重構(gòu)有關(guān);CTRP3參與左房重構(gòu)過(guò)程。當(dāng)LAVI增大時(shí),NT-proBNP分泌增加,CTRP3表達(dá)量降低,揭示了三者可以反映房顫的持續(xù)時(shí)間及心室重構(gòu)的嚴(yán)重程度。本實(shí)驗(yàn)研究只能宏觀角度上來(lái)看待這一問(wèn)題,具體機(jī)制還待研究。Wang等〔15〕對(duì)一個(gè)基于社區(qū)的大樣本進(jìn)行了前瞻性研究發(fā)現(xiàn),利鈉肽與心血管事件、心力衰竭和房顫發(fā)生率有關(guān)。NT-proBNP目前被認(rèn)為是判斷房顫患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。基于CTRP3與NT-proBNP有相關(guān)性,推測(cè)CTRP3與NT-proBNP在房顫患者預(yù)后的診斷價(jià)值具有一致性。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,NT-proBNP在房顫發(fā)生不良事件中有預(yù)測(cè)價(jià)值;CTRP3可以作為預(yù)測(cè)房顫的不良事件的發(fā)生;CTRP3與NT-proBNP聯(lián)合預(yù)測(cè)房顫患者出現(xiàn)不良事件的價(jià)值高于任何一個(gè)。

本實(shí)驗(yàn)研究存在局限性:1、隨訪過(guò)程中,受新冠疫情影響,一部分人難以及時(shí)復(fù)診,本論文并未將隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。2、本實(shí)驗(yàn)屬于對(duì)照研究,它只能證明其關(guān)聯(lián)性,而不是因果關(guān)系,并且未探討藥物對(duì)CTRP3水平及預(yù)后的影響。

目前房顫患者心、腦血管不良事件的發(fā)生率逐年上漲,這與個(gè)體差異、治療方式都存在一定關(guān)系。因此,探索新的生物學(xué)標(biāo)志物,減少并發(fā)癥的發(fā)生,有利于房顫患者提高生活質(zhì)量。本研究提示,CTRP3在房顫預(yù)后預(yù)測(cè)方面有一定價(jià)值,但能不能應(yīng)用于臨床還需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪數(shù)據(jù)佐證。