馬詩(shī)瑜 茍小軍 潘子陽(yáng) 鄭嵐 卞曉嵐

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 上海 200023；2.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 201999；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 上海 201203）

1 病史摘要

1.1 主訴和現(xiàn)病史

患者女，63 歲，165 cm，54 kg，體表面積1.57 m2，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）15.6 kg/m2，體力評(píng)分（performance status）1 分，數(shù)字等級(jí)評(píng)定量表（numerical rating scale，NRS）評(píng)分3 分?；颊咭颉盎熀螈舳戎行粤＜?xì)胞缺乏伴血小板降低”住院治療。患者于2019 年發(fā)現(xiàn)十二指腸腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮伊立替康、奧沙利鉑、呋喹替尼耐藥，于2021 年11 月16 日給予四線方案：曲氟尿苷/替匹嘧啶55 mg bid d1～d5 和d8～d12 po，q28d+貝伐珠單抗480 mg d1 q3w 方案治療。12 月3 日于我院急診復(fù)查血常規(guī)，Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏伴血小板降低，體溫38.0 ℃。本次為進(jìn)一步糾正骨髓抑制而入院治療。

1.2 既往病史和用藥史

患者于2019 年10 月至我院查胃鏡提示，十二指腸降段占位；后于瑞金醫(yī)院行PET CT 提示，左側(cè)鎖骨上、后腹膜淋巴結(jié)代謝異常增高。遂于我院行十二指腸部分切除術(shù)+十二指腸空腸吻合術(shù)+鼻空腸營(yíng)養(yǎng)管置入術(shù)，術(shù)后病理提示為十二指腸水平段潰瘍型中分化腺癌，浸潤(rùn)到漿膜下層。患者術(shù)后12 月CT 提示肺轉(zhuǎn)移，于2019年12 月13 日給予一線Xelox 方案治療。2020 年2 月22日、3 月18 日、4 月10 日續(xù)行化療。5 月18 日入院CT評(píng)估穩(wěn)定，考慮患者化療后手足綜合征Ⅲ度及奧沙利鉑神經(jīng)毒性，行卡培他濱單藥維持化療。9 月15 日我院CT 評(píng)估肺內(nèi)進(jìn)展，于9 月15 日、10 月10 日、11 月5日續(xù)行Xelox 方案化療。12 月2 日患者評(píng)估為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），行二線治療mXeliri+Bev?；熀蠡颊呖谇粷?、飲食困難等，于2020 年12 月30 日、2021 年1 月27 日、2 月23 日、3 月25 日、4 月22 日行減量化療mXeliri+Bev。2021 年7 月24 日評(píng)估發(fā)現(xiàn)肺部腫瘤病灶穩(wěn)定但略有增長(zhǎng)，9 月14 日CT 發(fā)現(xiàn)后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶明顯增大，9 月14 日起行三線治療呋喹替尼?；颊叻幒笥殖霈F(xiàn)多發(fā)性口腔潰瘍，影響進(jìn)食。

1.3 入院后輔助檢查和中醫(yī)辨證

中醫(yī)望、聞、切珍示患者神色：得神；形態(tài)：行動(dòng)自如；語聲：響亮；氣息：均勻。

舌象示舌質(zhì)：色淡紅，形如常，態(tài)柔軟靈活；舌苔：色白，質(zhì)薄。脈象示左寸口細(xì)、弦脈；右寸口細(xì)、弦脈。

1.4 入院診斷

西醫(yī)診斷：①化療后骨髓抑制（Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏伴血小板減少）；②十二指腸惡性腫瘤[腺癌pT2N0M1（后腹膜、鎖骨上淋巴結(jié)、肺，Ⅳ期）]。

中醫(yī)診斷：①內(nèi)科癌?。虎跉庋獌商撟C。

2 診療經(jīng)過

患者于12 月4 日從急診入院后完善各項(xiàng)檢查，血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.65×109/L ↓，血小板計(jì)數(shù)13×109/L ↓，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.03×109/L ↓，血紅蛋白76 g/L ↓。診療計(jì)劃：患者血常規(guī)示Ⅳ度骨髓抑制，予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液200 μg ih qd 升白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞、促紅細(xì)胞生成素（EPO）10 000 IU ih qd 促紅細(xì)胞生成、右旋糖酐鐵注射液200 mg ivgtt qd 補(bǔ)充造血原料、促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）15 000 U ih qd 促血小板生成，申請(qǐng)血小板制品改善血小板減少。

12 月5 日患者尿常規(guī)提示：潛血陽(yáng)性（++）↑，紅細(xì)胞（鏡檢）16～20/高倍鏡視野。血常規(guī)提示：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.64×1012/L ↓，血紅蛋白76 g/L ↓。治療方案修改：患者尿血，予維生素K130 mg ivgtt qd、注射用血凝酶2 U iv qd 止血。

12 月6 日患者血常規(guī)提示：血小板計(jì)數(shù)8×109/L ↓，白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.59×109/L ↓，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.12×109/L ↓（圖1），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.45×1012/L ↓，血紅蛋白70 g/L ↓（圖2）。治療方案修改：①予血小板輸注1 單位改善血小板減少，予海曲泊帕5 mg po qd 升血小板，余治療同前；②中醫(yī)藥治療：擬扶中消積方加減7 貼；③艾迪注射液80 mL ivgtt qd 清熱解毒，消瘀散結(jié)，輔助腫瘤治療；參麥注射液60 mL ivgtt qd 提高腫瘤病人的免疫機(jī)能，與化療藥物合用時(shí)，減毒增效。

圖1 白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的變化

圖2 血紅蛋白水平的變化

12 月8 日患者血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.31×109/L ↓，血小板計(jì)數(shù)48×109/L ↓，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.87×109/L（圖1），血紅蛋白68 g/L ↓（圖2）?；颊叻α?，時(shí)有腹部隱痛，大便4 次，不成形，夜寐可。治療方案修改：①患者血小板較前升高，無尿血，今停注射用血凝酶；②患者大便不成形，予醋酸梭菌活菌片40 mg tid po 調(diào)節(jié)腸道菌群。

12月13日患者血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.31×109/L，血小板計(jì)數(shù)24×109/L ↓，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.4×109/L（圖1），血紅蛋白72 g/L ↓（圖2），鉀2.32 mmol/L ↓?；颊呓诟篂a，不成形，口腔潰瘍較前好轉(zhuǎn)。治療方案修改：患者血鉀偏低，給予氯化鉀緩釋片1 g bid po 補(bǔ)鉀，擇期復(fù)查電解質(zhì)。

12 月17 日患者血常規(guī)提示：血小板計(jì)數(shù)47×109/L ↓（圖1），血紅蛋白65 g/L ↓（圖2），鉀3.37 mmol/L ↓。治療方案修改：患者中度貧血，予申請(qǐng)去白細(xì)胞的紅細(xì)胞懸液2 單位改善貧血。

12 月19 日患者經(jīng)對(duì)癥處理后，患者乏力、腹痛腹瀉好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板較前升高（圖1），經(jīng)上級(jí)醫(yī)師同意，予以出院。

3 分析與討論

十二指腸癌作為一種發(fā)病率低但惡性程度極高的罕見腫瘤，占胃腸道腫瘤的0.3%～1%，部分患者還未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即死亡[1-2]。十二指腸癌主要發(fā)病部位在十二指腸降部，與直腸較為接近，多參照結(jié)直腸癌的方案進(jìn)行治療[3]。該患者在長(zhǎng)期治療過程中已參照結(jié)直腸癌進(jìn)行治療，然而效果不佳，病程持續(xù)進(jìn)展。曲氟尿苷/替匹嘧啶作為一種新型口服核苷酸抗腫瘤藥（FTD/TPI）已成為三線或后續(xù)治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，并被批準(zhǔn)用于治療接受了傳統(tǒng)化療及既往接受過或者不適合靶向治療的mCRC 患者[4]。從上述研究中可獲知使用曲氟尿苷/替匹嘧啶的患者中，較少出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制的現(xiàn)象[5-6]。該患者體表面積為1.57 m2，按照曲氟尿苷/替匹嘧啶35 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量足劑量治療，但仍出現(xiàn)較為嚴(yán)重的骨髓抑制情況。

該患者十二指腸惡性腫瘤術(shù)后，四診合參，屬內(nèi)科癌病之氣血兩虛證。益氣補(bǔ)血為中醫(yī)治療的常用治療方法，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，能顯著增加血小板數(shù)量、血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積，促進(jìn)骨髓細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期、增殖和分化[7]。除此之外，該患者還輔以中藥注射液增效減毒治療結(jié)直腸癌。艾迪注射液[8]具有清熱解毒，消瘀散結(jié)的功效，其主要通過抑制血管新生，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1 期，減少S 期細(xì)胞數(shù)量，起到抗癌增效的作用。同時(shí)，艾迪注射液可以降低骨髓抑制等不良反應(yīng)，具有減毒增效的作用[8]。已有研究證實(shí)，參麥注射液聯(lián)合化療對(duì)腫瘤患者的T 淋巴細(xì)胞亞群具有明顯改善作用，可以使患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞含量提高，TNF-α、IL-6、IL-8 含量下降，同時(shí)改善化療不良反應(yīng)[9]。

臨床藥師對(duì)于本例患者的用藥監(jiān)護(hù)主要表現(xiàn)在全流程的用藥管理中。臨床藥師考慮到患者目前進(jìn)入后線治療，可能是前期其他化療藥物毒性的累積導(dǎo)致患者骨髓儲(chǔ)備能力不足，致使造成本次Ⅳ度骨髓抑制。在相關(guān)指南和專家共識(shí)中指出[10]，針對(duì)抗腫瘤藥物引起中性粒細(xì)胞減少的常用藥物為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）；針對(duì)抗腫瘤藥物引起血小板減少常規(guī)治療包括促血小板生成藥物重組人血小板生成素（rhTPO）、直接血小板輸注，針對(duì)抗腫瘤藥物引起貧血的常規(guī)治療中主要包括補(bǔ)充鐵劑、EPO 和輸血治療等。在本例患者中，上述措施均已實(shí)施。同時(shí)，針對(duì)患者較為嚴(yán)重的腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）[11]，該患者在使用TPO 后應(yīng)答不佳，因此進(jìn)一步使用口服血小板生成素受體激動(dòng)劑，目前在國(guó)外小樣本研究報(bào)道顯示其對(duì)于化療所致血小板減少也有治療作用。該患者從入院開始至出院一直在使用rhG-CSF，共計(jì)療程16 d，然而在入院第10 天時(shí)該患者中性粒細(xì)胞已恢復(fù)正常，根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南（ASCO）指出，患者在化療最低點(diǎn)后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)上升至（2～4）×109/L 時(shí)應(yīng)停藥。除此之外，臨床藥師在觀察患者使用上述制劑時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)的不良反應(yīng)，并告知患者可能出現(xiàn)骨痛、肌肉酸痛、皮疹、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)，可對(duì)癥處理進(jìn)行緩解。經(jīng)與臨床醫(yī)生進(jìn)行溝通，患者后續(xù)行治療時(shí)，采取減量化療治療，同時(shí)建議后續(xù)化療后預(yù)防性使用rhG-CSF。

一直以來，中藥注射液的使用同時(shí)引起了臨床藥師和醫(yī)師的關(guān)注。該患者使用了艾迪和參麥注射液。參麥注射液溶媒應(yīng)選用5%葡萄糖注射液，并嚴(yán)格控制滴注速度和用藥劑量，建議滴速小于40 滴/min。參麥注射液不能與藜蘆、五靈脂以及抗生素類藥物配伍使用，尤其不能與青霉素類高致敏類藥物合并使用。艾迪注射液含有人參，不宜與藜蘆、五靈脂及其制劑配伍使用。除此之外，患者使用的中藥飲片中，臨床藥師也進(jìn)行了相應(yīng)的用藥監(jiān)護(hù)和關(guān)注。

小劑量使用黃芪可以改善血液循環(huán)，起到升壓作用，而大劑量使用時(shí)則可以通過利尿起到降壓作用，服藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓、心率的變化。茯苓有效成分茯苓素具有醛固酮及其拮抗劑相似的結(jié)構(gòu)，容易引起血鉀升高，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鉀，警惕高鉀血癥的發(fā)生；注意聯(lián)合用藥：延胡索是罌粟科延胡索的塊根，多為原小檗堿型衍生物，以延胡索乙素為主，有顯著的鎮(zhèn)痛作用，不宜與士的寧及馬錢子同用，會(huì)增強(qiáng)士的寧的毒性反應(yīng)?；颊咴谑褂弥兴庯嬈椭兴幾⑸湟浩陂g，臨床藥師觀察未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

通過本例患者的治療，探索建立中西藥聯(lián)合治療腫瘤的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，幫助臨床藥師更好的把握治療不同階段的藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容和對(duì)策，積累合理用藥經(jīng)驗(yàn)，為臨床安全用藥提供保障。在藥學(xué)實(shí)踐過程中，進(jìn)一步肯定中西藥結(jié)合治骨髓抑制在臨床的療效，通過優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的形式，減毒增效，提高患者依從性，在改善骨髓抑制的同時(shí)也可以改善患者生活質(zhì)量，提高臨床獲益。

致謝：感謝曾來我院進(jìn)修的臨床藥師金紀(jì)青、宋麗麗、張群群、黃煒、沈麗華、石聞馨對(duì)本研究做出的貢獻(xiàn)！感謝中醫(yī)科醫(yī)生應(yīng)海峰、陳敬賢、阮銘、徐佳悅、章宸一瑜對(duì)本研究做出的貢獻(xiàn)！