程浩,周金池,劉喜,康林,范阿慧,竇維佳*,劉震雄*
胃食管靜脈曲張是肝硬化患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,一旦破裂出血病情進(jìn)展迅猛,出血量大,死亡率高,所以要對(duì)曲張的靜脈進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。內(nèi)鏡治療因其創(chuàng)傷小、療效明顯等優(yōu)勢(shì)已成為諸多患者首選的治療方式,并被國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)推薦為一線方案[1-4],但是內(nèi)鏡治療后仍有較高概率發(fā)生再出血事件,且再出血量更大,死亡率更高,嚴(yán)重影響患者生存期[5-8]。所以探明內(nèi)鏡治療后再出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素,對(duì)于再出血的預(yù)防、鑒別高?;颊摺⑻嵘媛屎苡斜匾?。目前大部分學(xué)者對(duì)再出血危險(xiǎn)因素的探索多聚焦于早期的再出血[9-14],關(guān)于晚(后)期的再出血研究較少,研究時(shí)間多局限于治療后1 年內(nèi),且一些結(jié)論存在差異和矛盾[15-18],本課題組在臨床上發(fā)現(xiàn)此類患者在治療后的3 年中仍有概率發(fā)生再出血事件。所以,本研究采用回顧性分析的方法對(duì)多中心內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血事件的患者進(jìn)行病例數(shù)據(jù)搜集和整理分析,探索肝硬化胃食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療后晚(后)期出現(xiàn)再出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并構(gòu)建Nomogram 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,以期為我國(guó)肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后減少再出血事件的發(fā)生提供研究數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)。
1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡16~85 周歲;(2)肝硬化診斷明確(診斷依據(jù)見(jiàn)1.3);(3)本次或既往內(nèi)鏡檢查確診胃底和/或食管靜脈曲張;(4)急診或擇期接受內(nèi)鏡治療;(5)患者內(nèi)鏡治療后復(fù)查提示靜脈曲張達(dá)到治療顯效或以上程度(即復(fù)查內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)處理的曲張靜脈形態(tài)在中度以下,且紅色征陰性以上的程度)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<16 歲或>85 歲;(2)非肝硬化導(dǎo)致的胃食管靜脈曲張(如單純布加綜合征、門(mén)靜脈海綿樣變性等);(3)伴有嚴(yán)重感染,如高熱、腹膜炎、重癥肺炎、菌血癥、敗血癥等;(4)患者在接受內(nèi)鏡治療前已行其他治療,如手術(shù)、介入等;(5)合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等對(duì)觀察指標(biāo)存在影響的疾病;(6)全身多器官功能衰竭。
1.2 研究對(duì)象 收集中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科2011—2022 年因肝硬化胃食管靜脈曲張行內(nèi)鏡下治療的患者病例資料,最終納入403 例患者資料進(jìn)行回顧性分析。其中男274 例,女129 例;年齡17~85 歲,平均年齡(51.1±11.3)歲。根據(jù)患者接受內(nèi)鏡治療后3年內(nèi)是否發(fā)生再出血事件,分為再出血組(n=151)和對(duì)照組(n=252)。
1.3 肝硬化診斷依據(jù)[19]滿足下列4 條之一:(1)病理活檢結(jié)果符合肝硬化改變。(2)內(nèi)鏡顯示胃食管靜脈曲張或消化道異位靜脈曲張,除外非肝硬化性門(mén)脈高壓。(3)B 超、肝臟硬度測(cè)定(liver stiffness measurement,LSM)或CT 等影像學(xué)檢查提示肝硬化或門(mén)脈高壓特征:如脾大、門(mén)靜脈內(nèi)徑≥1.3 cm,LSM測(cè)定符合不同病因的肝硬化診斷界值。(4)無(wú)病理學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)結(jié)果的患者,以下檢查指標(biāo)異常提示存在肝硬化(需符合4 條中2 條):①血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,且無(wú)其他原因可以解釋;②血清白蛋白<35 g/L,排除營(yíng)養(yǎng)不良或腎臟疾病等其他原因;③國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.3 或凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(停用溶栓或抗凝藥7 d 以上);④天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板計(jì)數(shù)比率指數(shù)(APRI)評(píng)分>2 分。
1.4 再出血標(biāo)準(zhǔn) 患者在接受內(nèi)鏡治療后出現(xiàn)有臨床意義的活動(dòng)性出血事件〔包括嘔血、黑便或便血或收縮壓降低>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或心率增加>20 次/min;在沒(méi)有輸血的情況下血紅蛋白下降>30 g/L〕[3]或內(nèi)鏡下能觀察到的活動(dòng)性出血、白色血栓或凝附在曲張靜脈上的血凝塊。
1.5 觀察指標(biāo) 利用醫(yī)院病歷系統(tǒng)翻閱并記錄肝硬化患者首次接受內(nèi)鏡治療之前最近一次的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):包括血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血清白蛋白、白球比、血清鈉離子、血清總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值等。整理患者接受內(nèi)鏡治療前的基本情況:包括性別、年齡、肝硬化病因、合并高血壓、糖尿病情況、吸煙情況(吸煙定義為:患者既往有吸煙史,且在接受第一次內(nèi)鏡治療時(shí)仍在吸煙)。記錄患者接受治療前的各項(xiàng)輔助檢查:包括CT 或腹部超聲明確的腹腔積液、門(mén)靜脈內(nèi)徑以及門(mén)靜脈血栓情況。記錄患者接受內(nèi)鏡治療時(shí)的具體信息:包括治療時(shí)間、治療方法、鏡下紅色征情況、鏡下表現(xiàn)等。記錄患者住院號(hào)或ID 號(hào)方便日后隨訪和查找。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)以上統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,對(duì)納入的兩組病例數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素差異分析,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的觀察指標(biāo)即可能為事件的相關(guān)因素(以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。再將這些可能的相關(guān)因素進(jìn)行非條件多因素Logistic 回歸分析(酌情將納入變量的P 值放寬至0.1,避免漏掉重要變量),尋找肝硬化胃食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療3 年內(nèi)發(fā)生再出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
1.7 Nomogram 預(yù)測(cè)模型建立方法 采用R 4.0.3(https://www.r-project.org/,The R Foundation)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。在數(shù)據(jù)集中建立邏輯回歸模型(lrm 模型,rms包)評(píng)價(jià)模型性能,包括受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)、靈敏度、特異度等,并繪制列線圖展示模型結(jié)果。一般認(rèn)為AUC 0.70~0.80 區(qū)分度中等,AUC>0.80 區(qū)分度較高;模型驗(yàn)證內(nèi)容包括校準(zhǔn)度和區(qū)分度驗(yàn)證。模型校準(zhǔn)度驗(yàn)證采用校準(zhǔn)曲線,校準(zhǔn)曲線圖橫坐標(biāo)代表預(yù)測(cè)值,縱坐標(biāo)代表實(shí)際值,圖中對(duì)角線為參考線(apparent),代表預(yù)測(cè)值=實(shí)際值,校準(zhǔn)曲線1(ideal)為實(shí)際校準(zhǔn)曲線,校準(zhǔn)曲線2(Bias-corrected)為經(jīng)BS 1 000 次矯正所得。如果校準(zhǔn)曲線1 和校準(zhǔn)曲線2 接近對(duì)角線,說(shuō)明預(yù)測(cè)值和實(shí)際值接近,校準(zhǔn)度較好;模型區(qū)分度驗(yàn)證采用ROC 曲線。
2.1 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血危險(xiǎn)因素的單因素分析 再出血組和對(duì)照組性別、年齡、高血壓、糖尿病、肝硬化病因、血小板計(jì)數(shù)、白球比、凝血酶原時(shí)間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組吸煙、腹腔積液、鏡下紅色征陽(yáng)性、門(mén)靜脈血栓、門(mén)靜脈內(nèi)徑、血紅蛋白、白蛋白、總膽紅素、鈉離子水平、D-二聚體、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。
2.2 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的多因素Logistic 回歸分析 利用Logistic回歸模型納入單因素分析中P<0.1 的因素進(jìn)行多因素分析,即納入吸煙情況(賦值:否=0,是=1)、門(mén)靜脈血栓(賦值:陰性=0,陽(yáng)性=1)、門(mén)靜脈內(nèi)徑(賦值:實(shí)測(cè)值)、腹腔積液(賦值:陽(yáng)性=1,陰性=0)、血紅蛋白水平(賦值:實(shí)測(cè)值)、血清白蛋白水平(賦值:實(shí)測(cè)值)、白球比(賦值:實(shí)測(cè)值)、總膽紅素(賦值:實(shí)測(cè)值)、血小板計(jì)數(shù)(賦值:實(shí)測(cè)值)、血清鈉離子水平(賦值:實(shí)測(cè)值)、D-二聚體(賦值:實(shí)測(cè)值)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(賦值:實(shí)測(cè)值)、鏡下紅色征表現(xiàn)(賦值:陰性=0,陽(yáng)性=1)為自變量,以是否發(fā)生再出血為因變量(賦值:對(duì)照組=0,再出血組=1)進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示,吸煙、門(mén)靜脈內(nèi)徑、血清鈉離子水平、鏡下紅色征是肝硬化胃食管靜脈曲張接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的影響因素(P<0.05)。D-二聚體的結(jié)局指標(biāo)亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但其OR 值接近于1(OR=1.001),暫不將其定為相關(guān)因素。本次構(gòu)建的Logistic 回歸模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn),P=0.850>0.05(表2)。
表2 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血危險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors associated with rebleeding within 3 years after endoscopic treatment in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal hemorrhage
2.3 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的Nomogram 預(yù)測(cè)模型的建立與評(píng)估 將多因素Logistic 回歸分析得到的獨(dú)立影響因素?cái)?shù)據(jù)導(dǎo)入R 軟件,輸入相應(yīng)的R 語(yǔ)言代碼,構(gòu)建Nomogram 列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(圖1),提示:構(gòu)建的肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的列線圖預(yù)測(cè)模型擬合優(yōu)度良好。預(yù)測(cè)模型的AUC 為0.900〔95%CI(0.876,0.929)〕,靈敏度為0.927,特異度為0.750(圖2)。校準(zhǔn)曲線1 和2(BS 1 000 次)與對(duì)角線接近,校準(zhǔn)度較好(圖3)。表明模型的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。
圖1 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的Nomogram 列線圖Figure 1 Nomogram risk prediction model of rebleeding within 3 years after endoscopic treatment in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal hemorrhage
圖2 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線Figure 2 ROC curve of the nomogram risk prediction model of rebleeding within 3 years after endoscopic treatment in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal hemorrhage
圖3 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curve of the nomogram risk prediction model of rebleeding within 3 years after endoscopic treatment in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal hemorrhage
在失代償期肝硬化中,由于患者門(mén)靜脈壓力升高而導(dǎo)致的胃食管靜脈曲張是臨床上常見(jiàn)的并發(fā)癥。胃食管靜脈曲張?jiān)?0%~90%的失代償性肝硬化病例中發(fā)現(xiàn),其中30%的病例會(huì)發(fā)生急性破裂出血事件,出血量大,且死亡率高,所以積極干預(yù)和控制肝硬化患者的靜脈曲張很有必要。目前在臨床上,醫(yī)療人員可以選擇藥物干預(yù)、內(nèi)鏡下操作、介入以及手術(shù)等治療方案。內(nèi)鏡治療因?yàn)槠鋭?chuàng)傷小、便于開(kāi)展、療效顯著等優(yōu)勢(shì),已經(jīng)成為大部分肝硬化胃食管靜脈曲張患者的首選治療方案,國(guó)內(nèi)外指南也將內(nèi)鏡治療推薦為一線治療方案[1-4,19-20]。近些年,內(nèi)鏡下各項(xiàng)治療方法的發(fā)展和創(chuàng)新,衍生出內(nèi)鏡下套扎術(shù)(EVL)、內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)(EIS)等基礎(chǔ)治療方案以及球囊導(dǎo)管逆行靜脈閉塞術(shù)(BRTO)、透明帽輔助EIS 等新興治療方案和聯(lián)合序貫治療等,均有各自的優(yōu)勢(shì)。盡管內(nèi)鏡治療肝硬化患者的靜脈曲張有很多優(yōu)勢(shì),患者在接受內(nèi)鏡治療后仍會(huì)發(fā)生不可避免的再次出血[4]。KIM 等[21]觀察到采用內(nèi)窺鏡下治療靜脈曲張的患者,有17.8%和26%在其接受內(nèi)鏡治療后的1 年內(nèi)和3 年內(nèi)發(fā)生再出血。同時(shí)EVL 作為國(guó)內(nèi)外指南推薦的一線治療方案,有研究發(fā)現(xiàn)患者治療后仍有17%~25%發(fā)生再次出血(隨訪34 個(gè)月)[22]。所以內(nèi)鏡治療肝硬化胃食管靜脈曲張不論是早期或是晚期均有發(fā)生再次出血的可能,而內(nèi)鏡治療后的再出血常伴隨更高的死亡率[19]及更差的預(yù)后,所以各指南在靜脈曲張治療后強(qiáng)調(diào)再出血的二級(jí)預(yù)防。探究?jī)?nèi)鏡治療后再出血的危險(xiǎn)因素對(duì)提升患者的生存率和預(yù)后有重要作用。
血清鈉離子水平降低在晚期硬化患者中常見(jiàn),尤其是并發(fā)嚴(yán)重腹腔積液的患者。KIM 等[23]研究顯示,約有47.9%的失代償期肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)低鈉血癥,同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)與血清鈉離子水平≥136 mmol/L 的患者相比,低鈉血癥的嚴(yán)重程度更高,尤其是降至130 mmol/L 以下時(shí),患者發(fā)生大量胸腹腔積液、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的概率更高。有許多國(guó)內(nèi)外科研人員[24-26]對(duì)失代償期肝硬化患者出現(xiàn)的鈉離子水平的波動(dòng)進(jìn)行病理生理學(xué)的探索。國(guó)外學(xué)者[25-26]更傾向于用高容量低滲性低鈉血癥來(lái)解釋,其在誘導(dǎo)門(mén)靜脈高壓癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),一氧化氮(NO)的濃度增加,其具有強(qiáng)大的血管擴(kuò)張作用;門(mén)靜脈高壓癥患者的NO 也增加。由于NO增加的血管擴(kuò)張作用和這些患者的有效循環(huán)血量較低,盡管存在低滲環(huán)境,但在氣壓感受器的調(diào)解下,抗利尿激素的分泌得到了促進(jìn)??估蚣に厮降脑黾咏档土怂呐判?,導(dǎo)致了高容量低滲性低鈉血癥的發(fā)生。截至目前,尚未發(fā)現(xiàn)有研究探索血清鈉離子水平對(duì)發(fā)生再出血影響機(jī)制。筆者經(jīng)過(guò)討論認(rèn)為鈉離子作為Na+-K+-ATP 酶的底物,其水平的變化會(huì)對(duì)血小板的Na+-K+-ATP 酶活性產(chǎn)生影響,而有研究證明Na+-K+-ATP 酶參與了血小板的促凝血反應(yīng)的過(guò)程[27],故筆者猜測(cè)血清鈉離子水平可能通過(guò)影響Na+-K+-ATP 酶的活性而影響血小板的凝血功能,進(jìn)而影響患者的再出血事件的發(fā)展。同時(shí)凝血因子Ⅶa 和Ⅸa 上存在鈉離子的即結(jié)合位點(diǎn),通過(guò)與鈉離子結(jié)合發(fā)揮凝血作用[28-29],而血清中鈉離子水平的下降會(huì)下調(diào)兩種凝血因子的功能,進(jìn)而會(huì)對(duì)患者的再出血事件發(fā)揮一定的促進(jìn)作用。失代償期肝硬化患者低鈉血癥的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。這一過(guò)程多是慢性的,血清鈉隨著肝硬化的發(fā)展而逐漸下降,所以在早期再出血的影響不明顯[30]。血清鈉離子水平的急性下降通常由急性失血的低血容量狀態(tài)導(dǎo)致,故低血容量性低鈉血癥可以通過(guò)適當(dāng)?shù)娜萘繌?fù)蘇和利尿劑來(lái)治療。慢性低鈉血癥患者應(yīng)考慮接受治療的血清鈉離子臨界濃度尚不清楚,但是AHLUWALIA 等[31]發(fā)現(xiàn),不僅對(duì)再出血有所影響,血清鈉離子的下降與肝硬化患者認(rèn)知能力受損和健康相關(guān)的生活質(zhì)量不佳也有關(guān)。低鈉血癥甚至?xí)?duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響,血清鈉離子的下降會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞外液晶體滲透壓下降,使水向神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)移動(dòng),導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫,加重肝昏迷患者的病情。作為晚(后)期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,及時(shí)糾正降低血清鈉離子水平非常必要。也提醒醫(yī)務(wù)人員在救治這類患者的過(guò)程中要把握好晶體液和膠體液的用量,在應(yīng)用利尿劑和進(jìn)行腹腔抽液時(shí)要密切關(guān)注血清鈉離子水平的變化。
當(dāng)失代償期肝硬化患者門(mén)靜脈壓力持續(xù)升高時(shí),消化道黏膜下部分曲張的小靜脈叢其管壁所承受的壓力亦隨之升高,導(dǎo)致管壁的上皮結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞,管壁變薄,但尚未破裂出血,即形成鏡下紅色征。我國(guó)的專家共識(shí)將鏡下紅色征表現(xiàn)明確為急性破裂出血事件發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,考慮到鏡下紅色征的出現(xiàn)是門(mén)靜脈高壓的結(jié)果,故紅色征可從側(cè)面反映門(mén)靜脈壓力的情況,鏡下紅色征的顏色愈深、范圍愈廣,代表門(mén)脈高壓愈嚴(yán)重[4]。本課題組認(rèn)為初次治療時(shí)紅色征陽(yáng)性代表門(mén)靜脈壓力已升高到一定程度,而肝硬化患者的門(mén)靜脈壓力會(huì)隨時(shí)間成進(jìn)行性惡化,所以將紅色征納入為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,有助于臨床醫(yī)生及時(shí)辨別再出血的高?;颊?,及時(shí)采取措施,加強(qiáng)這一類患者的管理,有助于降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究人員通常用肝靜脈楔入壓和游離壓之差,即肝靜脈壓力梯度(HVPG)來(lái)反映門(mén)靜脈壓力情況,用以明確肝硬化的進(jìn)展程度。但作為一項(xiàng)有創(chuàng)性檢查,患者易出現(xiàn)感染,且所需費(fèi)用不低,導(dǎo)致HVPG 監(jiān)測(cè)很難在基層醫(yī)療單位開(kāi)展[32],所以可以從臨床上易得到的一些檢查指標(biāo)來(lái)推測(cè)門(mén)靜脈壓力情況。相對(duì)于內(nèi)鏡下紅色征表現(xiàn)等,門(mén)靜脈內(nèi)徑寬度在反映門(mén)靜脈壓力上更加直觀,因?yàn)殡S著門(mén)靜脈壓力的升高,門(mén)靜脈內(nèi)徑也會(huì)隨之增寬,所以作為內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬的患者應(yīng)更加注意,其不僅是反映再出血的風(fēng)險(xiǎn),在預(yù)測(cè)門(mén)靜脈壓力,評(píng)估失代償肝硬化病情方面也有一定意義。
在日常生活中,煙草仍然被廣泛使用。石穎等[33]發(fā)現(xiàn)吸煙與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后患者的出血時(shí)間明顯相關(guān)。一項(xiàng)納入99 359 人的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)吸煙者發(fā)生任何大出血以及顱內(nèi)、氣道、胃腸道和泌尿系統(tǒng)出血的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加,同時(shí)吸煙強(qiáng)度的增加也與大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[34]。從機(jī)制上講,吸煙可能導(dǎo)致脆弱的血管容易破裂,從而導(dǎo)致出血,煙草中含有數(shù)千種化學(xué)物質(zhì),其中包括大量的毒素[35]。這些毒素可以通過(guò)促進(jìn)自由基的發(fā)展對(duì)血管壁造成結(jié)構(gòu)性損傷,這種損傷可能是短暫的,也可能是長(zhǎng)期的。同時(shí),吸煙已被證明會(huì)導(dǎo)致?lián)p害內(nèi)皮細(xì)胞的NO 產(chǎn)生,導(dǎo)致血管破裂和出血。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙是患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而多數(shù)關(guān)于早期再出血的研究[9,13,36-38]未發(fā)現(xiàn)吸煙的影響。本課題組認(rèn)為不同的時(shí)間段,吸煙對(duì)再出血的影響有所不同,經(jīng)過(guò)討論認(rèn)為吸煙對(duì)側(cè)支循環(huán)管腔壁的損害是一個(gè)慢性的過(guò)程,吸煙隨著時(shí)間的積累,煙草中的各種毒素會(huì)逐漸積累,而所產(chǎn)生的自由基和NO 也會(huì)隨著吸煙而增加,并不斷對(duì)靜脈的管壁和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激性傷害,而患者也會(huì)隨著吸煙時(shí)間的延長(zhǎng),其再出血的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高,所以在患者接受內(nèi)鏡治療后的晚期,吸煙成為其再出血事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故在臨床上,應(yīng)建議吸煙的患者戒煙,可以降低其內(nèi)鏡治療后中晚期的再出血率,在后期的二級(jí)預(yù)防中,戒煙顯得極為重要。
本研究存在一定的局限性,首先,本研究收集的樣本數(shù)據(jù)取材于醫(yī)院,樣本量有限,存在一定的選擇偏倚;其次,本研究采用的回顧性分析,其他可能與結(jié)局相關(guān)的因素如生活方式等未被納入;再次,構(gòu)建的Nomogram 預(yù)測(cè)模型雖指標(biāo)較好,但屬于內(nèi)部驗(yàn)證,故本課題組計(jì)劃下一步擴(kuò)充樣本量,增加自變量因素,并進(jìn)行前瞻性研究,同時(shí)在另一中心對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。
綜上所述,吸煙、血清鈉離子水平、門(mén)靜脈內(nèi)徑寬度以及鏡下紅色征表現(xiàn)為肝硬化胃食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血事件的獨(dú)立影響因素,應(yīng)針對(duì)以上因素及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù),最終降低此類患者的再出血率,提升患者的生存期,使患者受益。
作者貢獻(xiàn):程浩、周金池、范阿慧、竇維佳、劉震雄進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),研究的實(shí)施與可行性分析,論文的修訂審校;程浩、劉喜、康林負(fù)責(zé)研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,結(jié)果的分析與解釋;程浩、周金池、范阿慧負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及患者隨訪;程浩、周金池負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文;程浩、周金池、竇維佳、劉震雄對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。
本文無(wú)利益沖突。