程浩，周金池，劉喜，康林，范阿慧，竇維佳*，劉震雄*

胃食管靜脈曲張是肝硬化患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，一旦破裂出血病情進(jìn)展迅猛，出血量大，死亡率高，所以要對(duì)曲張的靜脈進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。內(nèi)鏡治療因其創(chuàng)傷小、療效明顯等優(yōu)勢(shì)已成為諸多患者首選的治療方式，并被國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)推薦為一線方案［1-4］，但是內(nèi)鏡治療后仍有較高概率發(fā)生再出血事件，且再出血量更大，死亡率更高，嚴(yán)重影響患者生存期［5-8］。所以探明內(nèi)鏡治療后再出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)于再出血的預(yù)防、鑒別高?；颊摺⑻嵘媛屎苡斜匾?。目前大部分學(xué)者對(duì)再出血危險(xiǎn)因素的探索多聚焦于早期的再出血［9-14］，關(guān)于晚（后）期的再出血研究較少，研究時(shí)間多局限于治療后1 年內(nèi)，且一些結(jié)論存在差異和矛盾［15-18］，本課題組在臨床上發(fā)現(xiàn)此類患者在治療后的3 年中仍有概率發(fā)生再出血事件。所以，本研究采用回顧性分析的方法對(duì)多中心內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血事件的患者進(jìn)行病例數(shù)據(jù)搜集和整理分析，探索肝硬化胃食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療后晚（后）期出現(xiàn)再出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建Nomogram 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為我國(guó)肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后減少再出血事件的發(fā)生提供研究數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡16～85 周歲；（2）肝硬化診斷明確（診斷依據(jù)見(jiàn)1.3）；（3）本次或既往內(nèi)鏡檢查確診胃底和/或食管靜脈曲張；（4）急診或擇期接受內(nèi)鏡治療；（5）患者內(nèi)鏡治療后復(fù)查提示靜脈曲張達(dá)到治療顯效或以上程度（即復(fù)查內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)處理的曲張靜脈形態(tài)在中度以下，且紅色征陰性以上的程度）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜16 歲或＞85 歲；（2）非肝硬化導(dǎo)致的胃食管靜脈曲張（如單純布加綜合征、門(mén)靜脈海綿樣變性等）；（3）伴有嚴(yán)重感染，如高熱、腹膜炎、重癥肺炎、菌血癥、敗血癥等；（4）患者在接受內(nèi)鏡治療前已行其他治療，如手術(shù)、介入等；（5）合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等對(duì)觀察指標(biāo)存在影響的疾病；（6）全身多器官功能衰竭。

1.2 研究對(duì)象 收集中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科2011—2022 年因肝硬化胃食管靜脈曲張行內(nèi)鏡下治療的患者病例資料，最終納入403 例患者資料進(jìn)行回顧性分析。其中男274 例，女129 例；年齡17～85 歲，平均年齡（51.1±11.3）歲。根據(jù)患者接受內(nèi)鏡治療后3年內(nèi)是否發(fā)生再出血事件，分為再出血組（n=151）和對(duì)照組（n=252）。

1.3 肝硬化診斷依據(jù)［19］滿足下列4 條之一：（1）病理活檢結(jié)果符合肝硬化改變。（2）內(nèi)鏡顯示胃食管靜脈曲張或消化道異位靜脈曲張，除外非肝硬化性門(mén)脈高壓。（3）B 超、肝臟硬度測(cè)定（liver stiffness measurement，LSM）或CT 等影像學(xué)檢查提示肝硬化或門(mén)脈高壓特征：如脾大、門(mén)靜脈內(nèi)徑≥1.3 cm，LSM測(cè)定符合不同病因的肝硬化診斷界值。（4）無(wú)病理學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)結(jié)果的患者，以下檢查指標(biāo)異常提示存在肝硬化（需符合4 條中2 條）：①血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，且無(wú)其他原因可以解釋；②血清白蛋白＜35 g/L，排除營(yíng)養(yǎng)不良或腎臟疾病等其他原因；③國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.3 或凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)（停用溶栓或抗凝藥7 d 以上）；④天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板計(jì)數(shù)比率指數(shù)（APRI）評(píng)分＞2 分。

1.4 再出血標(biāo)準(zhǔn) 患者在接受內(nèi)鏡治療后出現(xiàn)有臨床意義的活動(dòng)性出血事件〔包括嘔血、黑便或便血或收縮壓降低＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或心率增加＞20 次/min；在沒(méi)有輸血的情況下血紅蛋白下降＞30 g/L〕［3］或內(nèi)鏡下能觀察到的活動(dòng)性出血、白色血栓或凝附在曲張靜脈上的血凝塊。

1.5 觀察指標(biāo) 利用醫(yī)院病歷系統(tǒng)翻閱并記錄肝硬化患者首次接受內(nèi)鏡治療之前最近一次的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：包括血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血清白蛋白、白球比、血清鈉離子、血清總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值等。整理患者接受內(nèi)鏡治療前的基本情況：包括性別、年齡、肝硬化病因、合并高血壓、糖尿病情況、吸煙情況（吸煙定義為：患者既往有吸煙史，且在接受第一次內(nèi)鏡治療時(shí)仍在吸煙）。記錄患者接受治療前的各項(xiàng)輔助檢查：包括CT 或腹部超聲明確的腹腔積液、門(mén)靜脈內(nèi)徑以及門(mén)靜脈血栓情況。記錄患者接受內(nèi)鏡治療時(shí)的具體信息：包括治療時(shí)間、治療方法、鏡下紅色征情況、鏡下表現(xiàn)等。記錄患者住院號(hào)或ID 號(hào)方便日后隨訪和查找。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)以上統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)納入的兩組病例數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素差異分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的觀察指標(biāo)即可能為事件的相關(guān)因素（以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。再將這些可能的相關(guān)因素進(jìn)行非條件多因素Logistic 回歸分析（酌情將納入變量的P 值放寬至0.1，避免漏掉重要變量），尋找肝硬化胃食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療3 年內(nèi)發(fā)生再出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.7 Nomogram 預(yù)測(cè)模型建立方法 采用R 4.0.3（https://www.r-project.org/，The R Foundation）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。在數(shù)據(jù)集中建立邏輯回歸模型（lrm 模型，rms包）評(píng)價(jià)模型性能，包括受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度等，并繪制列線圖展示模型結(jié)果。一般認(rèn)為AUC 0.70～0.80 區(qū)分度中等，AUC＞0.80 區(qū)分度較高；模型驗(yàn)證內(nèi)容包括校準(zhǔn)度和區(qū)分度驗(yàn)證。模型校準(zhǔn)度驗(yàn)證采用校準(zhǔn)曲線，校準(zhǔn)曲線圖橫坐標(biāo)代表預(yù)測(cè)值，縱坐標(biāo)代表實(shí)際值，圖中對(duì)角線為參考線（apparent），代表預(yù)測(cè)值=實(shí)際值，校準(zhǔn)曲線1（ideal）為實(shí)際校準(zhǔn)曲線，校準(zhǔn)曲線2（Bias-corrected）為經(jīng)BS 1 000 次矯正所得。如果校準(zhǔn)曲線1 和校準(zhǔn)曲線2 接近對(duì)角線，說(shuō)明預(yù)測(cè)值和實(shí)際值接近，校準(zhǔn)度較好；模型區(qū)分度驗(yàn)證采用ROC 曲線。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血危險(xiǎn)因素的單因素分析 再出血組和對(duì)照組性別、年齡、高血壓、糖尿病、肝硬化病因、血小板計(jì)數(shù)、白球比、凝血酶原時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組吸煙、腹腔積液、鏡下紅色征陽(yáng)性、門(mén)靜脈血栓、門(mén)靜脈內(nèi)徑、血紅蛋白、白蛋白、總膽紅素、鈉離子水平、D-二聚體、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的多因素Logistic 回歸分析 利用Logistic回歸模型納入單因素分析中P＜0.1 的因素進(jìn)行多因素分析，即納入吸煙情況（賦值：否=0，是=1）、門(mén)靜脈血栓（賦值：陰性=0，陽(yáng)性=1）、門(mén)靜脈內(nèi)徑（賦值：實(shí)測(cè)值）、腹腔積液（賦值：陽(yáng)性=1，陰性=0）、血紅蛋白水平（賦值：實(shí)測(cè)值）、血清白蛋白水平（賦值：實(shí)測(cè)值）、白球比（賦值：實(shí)測(cè)值）、總膽紅素（賦值：實(shí)測(cè)值）、血小板計(jì)數(shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）、血清鈉離子水平（賦值：實(shí)測(cè)值）、D-二聚體（賦值：實(shí)測(cè)值）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（賦值：實(shí)測(cè)值）、鏡下紅色征表現(xiàn)（賦值：陰性=0，陽(yáng)性=1）為自變量，以是否發(fā)生再出血為因變量（賦值：對(duì)照組=0，再出血組=1）進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，吸煙、門(mén)靜脈內(nèi)徑、血清鈉離子水平、鏡下紅色征是肝硬化胃食管靜脈曲張接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的影響因素（P＜0.05）。D-二聚體的結(jié)局指標(biāo)亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其OR 值接近于1（OR=1.001），暫不將其定為相關(guān)因素。本次構(gòu)建的Logistic 回歸模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)，P=0.850＞0.05（表2）。

表2 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血危險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors associated with rebleeding within 3 years after endoscopic treatment in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal hemorrhage

2.3 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的Nomogram 預(yù)測(cè)模型的建立與評(píng)估 將多因素Logistic 回歸分析得到的獨(dú)立影響因素?cái)?shù)據(jù)導(dǎo)入R 軟件，輸入相應(yīng)的R 語(yǔ)言代碼，構(gòu)建Nomogram 列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（圖1），提示：構(gòu)建的肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的列線圖預(yù)測(cè)模型擬合優(yōu)度良好。預(yù)測(cè)模型的AUC 為0.900〔95%CI（0.876，0.929）〕，靈敏度為0.927，特異度為0.750（圖2）。校準(zhǔn)曲線1 和2（BS 1 000 次）與對(duì)角線接近，校準(zhǔn)度較好（圖3）。表明模型的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

圖1 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的Nomogram 列線圖Figure 1 Nomogram risk prediction model of rebleeding within 3 years after endoscopic treatment in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal hemorrhage

圖2 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線Figure 2 ROC curve of the nomogram risk prediction model of rebleeding within 3 years after endoscopic treatment in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal hemorrhage

圖3 肝硬化胃食管靜脈曲張患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curve of the nomogram risk prediction model of rebleeding within 3 years after endoscopic treatment in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal hemorrhage

3 討論

在失代償期肝硬化中，由于患者門(mén)靜脈壓力升高而導(dǎo)致的胃食管靜脈曲張是臨床上常見(jiàn)的并發(fā)癥。胃食管靜脈曲張?jiān)?0%～90%的失代償性肝硬化病例中發(fā)現(xiàn)，其中30%的病例會(huì)發(fā)生急性破裂出血事件，出血量大，且死亡率高，所以積極干預(yù)和控制肝硬化患者的靜脈曲張很有必要。目前在臨床上，醫(yī)療人員可以選擇藥物干預(yù)、內(nèi)鏡下操作、介入以及手術(shù)等治療方案。內(nèi)鏡治療因?yàn)槠鋭?chuàng)傷小、便于開(kāi)展、療效顯著等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為大部分肝硬化胃食管靜脈曲張患者的首選治療方案，國(guó)內(nèi)外指南也將內(nèi)鏡治療推薦為一線治療方案［1-4，19-20］。近些年，內(nèi)鏡下各項(xiàng)治療方法的發(fā)展和創(chuàng)新，衍生出內(nèi)鏡下套扎術(shù)（EVL）、內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)（EIS）等基礎(chǔ)治療方案以及球囊導(dǎo)管逆行靜脈閉塞術(shù)（BRTO）、透明帽輔助EIS 等新興治療方案和聯(lián)合序貫治療等，均有各自的優(yōu)勢(shì)。盡管內(nèi)鏡治療肝硬化患者的靜脈曲張有很多優(yōu)勢(shì)，患者在接受內(nèi)鏡治療后仍會(huì)發(fā)生不可避免的再次出血［4］。KIM 等［21］觀察到采用內(nèi)窺鏡下治療靜脈曲張的患者，有17.8%和26%在其接受內(nèi)鏡治療后的1 年內(nèi)和3 年內(nèi)發(fā)生再出血。同時(shí)EVL 作為國(guó)內(nèi)外指南推薦的一線治療方案，有研究發(fā)現(xiàn)患者治療后仍有17%～25%發(fā)生再次出血（隨訪34 個(gè)月）［22］。所以內(nèi)鏡治療肝硬化胃食管靜脈曲張不論是早期或是晚期均有發(fā)生再次出血的可能，而內(nèi)鏡治療后的再出血常伴隨更高的死亡率［19］及更差的預(yù)后，所以各指南在靜脈曲張治療后強(qiáng)調(diào)再出血的二級(jí)預(yù)防。探究?jī)?nèi)鏡治療后再出血的危險(xiǎn)因素對(duì)提升患者的生存率和預(yù)后有重要作用。

血清鈉離子水平降低在晚期硬化患者中常見(jiàn)，尤其是并發(fā)嚴(yán)重腹腔積液的患者。KIM 等［23］研究顯示，約有47.9%的失代償期肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)低鈉血癥，同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)與血清鈉離子水平≥136 mmol/L 的患者相比，低鈉血癥的嚴(yán)重程度更高，尤其是降至130 mmol/L 以下時(shí)，患者發(fā)生大量胸腹腔積液、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的概率更高。有許多國(guó)內(nèi)外科研人員［24-26］對(duì)失代償期肝硬化患者出現(xiàn)的鈉離子水平的波動(dòng)進(jìn)行病理生理學(xué)的探索。國(guó)外學(xué)者［25-26］更傾向于用高容量低滲性低鈉血癥來(lái)解釋，其在誘導(dǎo)門(mén)靜脈高壓癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，一氧化氮（NO）的濃度增加，其具有強(qiáng)大的血管擴(kuò)張作用；門(mén)靜脈高壓癥患者的NO 也增加。由于NO增加的血管擴(kuò)張作用和這些患者的有效循環(huán)血量較低，盡管存在低滲環(huán)境，但在氣壓感受器的調(diào)解下，抗利尿激素的分泌得到了促進(jìn)?？估蚣に厮降脑黾咏档土怂呐判?，導(dǎo)致了高容量低滲性低鈉血癥的發(fā)生。截至目前，尚未發(fā)現(xiàn)有研究探索血清鈉離子水平對(duì)發(fā)生再出血影響機(jī)制。筆者經(jīng)過(guò)討論認(rèn)為鈉離子作為Na+-K+-ATP 酶的底物，其水平的變化會(huì)對(duì)血小板的Na+-K+-ATP 酶活性產(chǎn)生影響，而有研究證明Na+-K+-ATP 酶參與了血小板的促凝血反應(yīng)的過(guò)程［27］，故筆者猜測(cè)血清鈉離子水平可能通過(guò)影響Na+-K+-ATP 酶的活性而影響血小板的凝血功能，進(jìn)而影響患者的再出血事件的發(fā)展。同時(shí)凝血因子Ⅶa 和Ⅸa 上存在鈉離子的即結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)與鈉離子結(jié)合發(fā)揮凝血作用［28-29］，而血清中鈉離子水平的下降會(huì)下調(diào)兩種凝血因子的功能，進(jìn)而會(huì)對(duì)患者的再出血事件發(fā)揮一定的促進(jìn)作用。失代償期肝硬化患者低鈉血癥的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。這一過(guò)程多是慢性的，血清鈉隨著肝硬化的發(fā)展而逐漸下降，所以在早期再出血的影響不明顯［30］。血清鈉離子水平的急性下降通常由急性失血的低血容量狀態(tài)導(dǎo)致，故低血容量性低鈉血癥可以通過(guò)適當(dāng)?shù)娜萘繌?fù)蘇和利尿劑來(lái)治療。慢性低鈉血癥患者應(yīng)考慮接受治療的血清鈉離子臨界濃度尚不清楚，但是AHLUWALIA 等［31］發(fā)現(xiàn)，不僅對(duì)再出血有所影響，血清鈉離子的下降與肝硬化患者認(rèn)知能力受損和健康相關(guān)的生活質(zhì)量不佳也有關(guān)。低鈉血癥甚至?xí)?duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，血清鈉離子的下降會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞外液晶體滲透壓下降，使水向神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，加重肝昏迷患者的病情。作為晚（后）期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，及時(shí)糾正降低血清鈉離子水平非常必要。也提醒醫(yī)務(wù)人員在救治這類患者的過(guò)程中要把握好晶體液和膠體液的用量，在應(yīng)用利尿劑和進(jìn)行腹腔抽液時(shí)要密切關(guān)注血清鈉離子水平的變化。

當(dāng)失代償期肝硬化患者門(mén)靜脈壓力持續(xù)升高時(shí)，消化道黏膜下部分曲張的小靜脈叢其管壁所承受的壓力亦隨之升高，導(dǎo)致管壁的上皮結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，管壁變薄，但尚未破裂出血，即形成鏡下紅色征。我國(guó)的專家共識(shí)將鏡下紅色征表現(xiàn)明確為急性破裂出血事件發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，考慮到鏡下紅色征的出現(xiàn)是門(mén)靜脈高壓的結(jié)果，故紅色征可從側(cè)面反映門(mén)靜脈壓力的情況，鏡下紅色征的顏色愈深、范圍愈廣，代表門(mén)脈高壓愈嚴(yán)重［4］。本課題組認(rèn)為初次治療時(shí)紅色征陽(yáng)性代表門(mén)靜脈壓力已升高到一定程度，而肝硬化患者的門(mén)靜脈壓力會(huì)隨時(shí)間成進(jìn)行性惡化，所以將紅色征納入為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，有助于臨床醫(yī)生及時(shí)辨別再出血的高?；颊?，及時(shí)采取措施，加強(qiáng)這一類患者的管理，有助于降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究人員通常用肝靜脈楔入壓和游離壓之差，即肝靜脈壓力梯度（HVPG）來(lái)反映門(mén)靜脈壓力情況，用以明確肝硬化的進(jìn)展程度。但作為一項(xiàng)有創(chuàng)性檢查，患者易出現(xiàn)感染，且所需費(fèi)用不低，導(dǎo)致HVPG 監(jiān)測(cè)很難在基層醫(yī)療單位開(kāi)展［32］，所以可以從臨床上易得到的一些檢查指標(biāo)來(lái)推測(cè)門(mén)靜脈壓力情況。相對(duì)于內(nèi)鏡下紅色征表現(xiàn)等，門(mén)靜脈內(nèi)徑寬度在反映門(mén)靜脈壓力上更加直觀，因?yàn)殡S著門(mén)靜脈壓力的升高，門(mén)靜脈內(nèi)徑也會(huì)隨之增寬，所以作為內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬的患者應(yīng)更加注意，其不僅是反映再出血的風(fēng)險(xiǎn)，在預(yù)測(cè)門(mén)靜脈壓力，評(píng)估失代償肝硬化病情方面也有一定意義。

在日常生活中，煙草仍然被廣泛使用。石穎等［33］發(fā)現(xiàn)吸煙與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后患者的出血時(shí)間明顯相關(guān)。一項(xiàng)納入99 359 人的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)吸煙者發(fā)生任何大出血以及顱內(nèi)、氣道、胃腸道和泌尿系統(tǒng)出血的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加，同時(shí)吸煙強(qiáng)度的增加也與大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［34］。從機(jī)制上講，吸煙可能導(dǎo)致脆弱的血管容易破裂，從而導(dǎo)致出血，煙草中含有數(shù)千種化學(xué)物質(zhì)，其中包括大量的毒素［35］。這些毒素可以通過(guò)促進(jìn)自由基的發(fā)展對(duì)血管壁造成結(jié)構(gòu)性損傷，這種損傷可能是短暫的，也可能是長(zhǎng)期的。同時(shí)，吸煙已被證明會(huì)導(dǎo)致?lián)p害內(nèi)皮細(xì)胞的NO 產(chǎn)生，導(dǎo)致血管破裂和出血。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙是患者接受內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而多數(shù)關(guān)于早期再出血的研究［9，13，36-38］未發(fā)現(xiàn)吸煙的影響。本課題組認(rèn)為不同的時(shí)間段，吸煙對(duì)再出血的影響有所不同，經(jīng)過(guò)討論認(rèn)為吸煙對(duì)側(cè)支循環(huán)管腔壁的損害是一個(gè)慢性的過(guò)程，吸煙隨著時(shí)間的積累，煙草中的各種毒素會(huì)逐漸積累，而所產(chǎn)生的自由基和NO 也會(huì)隨著吸煙而增加，并不斷對(duì)靜脈的管壁和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激性傷害，而患者也會(huì)隨著吸煙時(shí)間的延長(zhǎng)，其再出血的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高，所以在患者接受內(nèi)鏡治療后的晚期，吸煙成為其再出血事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故在臨床上，應(yīng)建議吸煙的患者戒煙，可以降低其內(nèi)鏡治療后中晚期的再出血率，在后期的二級(jí)預(yù)防中，戒煙顯得極為重要。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究收集的樣本數(shù)據(jù)取材于醫(yī)院，樣本量有限，存在一定的選擇偏倚；其次，本研究采用的回顧性分析，其他可能與結(jié)局相關(guān)的因素如生活方式等未被納入；再次，構(gòu)建的Nomogram 預(yù)測(cè)模型雖指標(biāo)較好，但屬于內(nèi)部驗(yàn)證，故本課題組計(jì)劃下一步擴(kuò)充樣本量，增加自變量因素，并進(jìn)行前瞻性研究，同時(shí)在另一中心對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。

綜上所述，吸煙、血清鈉離子水平、門(mén)靜脈內(nèi)徑寬度以及鏡下紅色征表現(xiàn)為肝硬化胃食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療后3 年內(nèi)發(fā)生再出血事件的獨(dú)立影響因素，應(yīng)針對(duì)以上因素及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，最終降低此類患者的再出血率，提升患者的生存期，使患者受益。

作者貢獻(xiàn)：程浩、周金池、范阿慧、竇維佳、劉震雄進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂審校；程浩、劉喜、康林負(fù)責(zé)研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋；程浩、周金池、范阿慧負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及患者隨訪；程浩、周金池負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；程浩、周金池、竇維佳、劉震雄對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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