楚曉婧，李俊，付艷芹，劉丹青，劉愛萍，張園園

隨著血糖監(jiān)測技術的發(fā)展，醫(yī)護人員的工作模式也在不斷變化。2016 年中國食品藥品監(jiān)督管理局批準瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（flash glucose monitoring system，F(xiàn)GM）上市，其可以提供長達兩周的連續(xù)的葡萄糖動態(tài)圖譜，且可不經過指尖血校正。此后，臨床醫(yī)生逐漸從關注某個點的血糖過渡到關注全天血糖是否平穩(wěn)。相關研究顯示長期的血糖波動是患者出現(xiàn)糖尿病血管病變的重要原因，確?；颊咴谥委熯^程中的血糖穩(wěn)定是改善患者治療狀況、防止低血糖事件發(fā)生的重要環(huán)節(jié)［1-2］。不同于傳統(tǒng)的持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM），F(xiàn)GM 可實時讀取葡萄糖數值，并顯示近8 h 內的數據和葡萄糖變化趨勢，佩戴期間不需指尖血校正，可持續(xù)監(jiān)測14 d 組織間液的葡萄糖水平并形成動態(tài)葡萄糖圖譜［3］，使用便捷，在臨床應用普遍。

FGM 的準確性對臨床工作尤為重要，已分別在動物和人體中進行了驗證，臨床準確性可達99%［4-5］。但在臨床工作中仍然可觀察到部分患者FGM 數據與實際靜脈血糖差距較大。有研究表明個體FGM 準確性的差異較大，原因尚無定論［6］。FGM 測量的是組織間液血糖，電解質離子、水分以及其他分子物質均會在血液及組織間液間轉移，有可能會影響FGM 傳感器的準確性。此外，某些體質成分，如機體水分、無機鹽量、體脂量、皮下脂肪厚度等對FDM 準確性的影響研究較少。基于此，本研究通過對FGM準確性較差的糖尿病患者進行分析，探討FGM 準確性的相關影響因素，以期為臨床FGM 的應用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2022 年在鄭州大學第二附屬醫(yī)院內分泌科住院的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者作為研究對象。納入標準：（1）自愿佩戴FGM 傳感器；（2）臨床診斷為T2DM，T2DM 診斷依據《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［7］。排除標準：（1）嚴重肝腎功能損傷者；（2）研究過程中傳感器脫落或者損壞者；（3）不能按規(guī)定進行靜脈血糖對照者；（4）嚴重消瘦及營養(yǎng)不良患者；（5）不能自主活動或者行動受限患者；（6）患嚴重感染、過敏、重大臟器疾病者；（7）糖尿病酮癥酸中毒者；（8）患者配對血糖平均絕對相對誤差值（MARD）10%～20%。最終納入患者57 例。本研究符合《赫爾辛基宣言》，獲得鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準（審核號：2021340），所有患者知情同意。

1.2 數據收集

1.2.1 一般資料 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質量、高尿酸血癥、服用降尿酸藥物情況，計算BMI。

1.2.2 血糖監(jiān)測 入組患者均使用醫(yī)院版FGM 傳感器（Freestyle LibreH?，雅培）。同一護理人員根據FGM傳感器佩戴標準程序把傳感器置入患者左上臂或者右上臂背側三角肌下方皮膚，然后使用掃描儀啟動傳感器，之后監(jiān)測14 d 血糖數據。分別在傳感器佩戴早期（第2～4 天）、佩戴中期（第5～8 天）及佩戴晚期（第8～12天）各進行至少1 次靜脈空腹血糖或者餐后2 h 血糖對照，獲得對照血糖時先靜脈抽血檢測靜脈血糖，之后在3～4 min 掃描獲得FGM 傳感器血糖，靜脈血糖及與之對應的FGM 掃描血糖計為一對血糖，每例患者至少獲得3 對血糖值。

1.2.3 體質分析數據 于佩戴FGM 傳感器前1 d 收集患者體質分析數據，嚴格按照東華原牌人體成分分析儀DBA-610 操作說明進行操作。測量前要求患者排空大小便，測量過程中禁止說話、活動、進食。開機后輸入患者基本信息，患者雙手緊握把手，大拇指緊貼電極，光腳站立在踏板電極部位，保持向正前方平視，雙上肢外展15°，下肢自然分開，之后自動獲得患者體質分析數據，包括身體總水分、細胞外液、蛋白質、無機鹽、體脂量、肌肉量、BMI、腰臀比、脂肪百分比、內臟脂肪面積、基礎代謝率，以及探頭所在手臂的脂肪質量、肌肉質量、水分質量、臂肌肉圍度、臂脂肪厚度。

1.2.4 血液學參數 禁食水8～12 h 后在第1 次抽靜脈血對照血糖時采集2～5 mL 靜脈血，檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、尿酸、尿素氮、肌酐、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血鉀、血鈉、血氯、血鈣、血磷、糖化血紅蛋白、血紅蛋白（Hb）、血細胞比容（HCT），計算估算腎小球濾過率（eGFR）。

1.2.5 eGFR 計算 依據中國改良簡化腎臟病膳食改善試驗（MDRD）公式計算：eGFR=175×血肌酐（mg/dL）-1.234×年齡（歲）-0.179×性別（男性=1.00，女性=0.79）。

1.3 Clarke 誤差柵格分析 運用Clarke 誤差柵格分析法評價FGM 臨床準確度，評價其測量結果對臨床治療決策的影響［8］。A 區(qū)為臨床準確區(qū)，代表與靜脈血糖值相差范圍≤20%，落在本區(qū)域內的數據可產生正確的臨床決策；B 區(qū)為臨床可接受區(qū)，代表血糖值相對靜脈血糖值范圍＞20%，據此所做出的治療仍是臨床可接受的；C 區(qū)、D 區(qū)和E 區(qū)為臨床錯誤區(qū)，數據不可參考，基于此數據的臨床決策可導致錯誤的臨床治療。落在A區(qū)和B 區(qū)中的血糖值越多，表示該檢測方法的臨床準確度越高。

1.4 分組 根據患者每個配對血糖的MARD，計算每例患者的平均MARD 并進行分組。MARD 是所有FGM值與對應靜脈血糖值之間的絕對誤差的平均值，用百分數表示，用于評估FGM 數據準確度［8］。有研究顯示MARD＜10%的傳感器被認為有良好的測量性能［9］。MARD＜10%視為FGM 傳感器精度準確，定為準確組（n=23），MARD＞20%視為FGM 傳感器精度不準確，定為不準確組（n=34）。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用MATLAB 軟件（R2021a，MathWorks）完成Clarke 誤差柵格分析繪圖。應用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗。計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic 回歸分析探討FGM 準確性的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 Clarke 誤差柵格分析結果 共收集了694 對血糖數據，以靜脈血糖作為參考值，對FGM 掃描血糖值進行Clarke 誤差柵格分析，結果顯示82.9%落在A 區(qū)，16.9%落在B 區(qū)，99.8%落在A+B 區(qū)，0.2%落在D 區(qū)，平均MARD 為12.7%，見圖1。

圖1 FGM 掃描血糖值Clarke 誤差柵格分析圖Figure 1 Clarke error raster analysis diagram of blood glucose values of FGM scans

2.2 兩組患者基線資料比較 共納入準確組23 例（男14 例，女9 例）和不準確組34 例（男21 例，女13例）。不準確組患者MARD、肌肉量高于準確組，尿酸、體脂量、脂肪百分比低于準確組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、尿素氮、肌酐、高尿酸血癥、服用降尿酸藥物比例、估算腎小球濾過率、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血鈉、血鉀、血氯、血鈣、血磷、Hb、HCT、糖化血紅蛋白、總水分、細胞外液、蛋白質、無機鹽、BMI、腰臀比、內臟脂肪面積、臂脂肪質量、臂肌肉質量、臂水分質量、臂肌肉圍度、臂脂肪厚度、基礎代謝率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3 不同性別患者兩組間基線資料比較 男性不準確組患者尿酸、體脂量、脂肪百分比低于準確組，MARD、肌肉量高于準確組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組患者年齡、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、尿素氮、肌酐、高尿酸血癥、服用降尿酸藥物比例、估算腎小球濾過率、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血鈉、血鉀、血氯、血鈣、血磷、Hb、HCT、糖化血紅蛋白、總水分、細胞外液、蛋白質、無機鹽、BMI、腰臀比、內臟脂肪面積、臂脂肪質量、臂脂肪厚度、臂肌肉質量、臂水分質量、臂肌肉圍度、基礎代謝率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。女性不準確組患者MARD 高于準確組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組年齡、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、尿素氮、肌酐、高尿酸血癥、服用降尿酸藥物比例、估算腎小球濾過率、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血鈉、血鉀、血氯、血鈣、血磷、Hb、HCT、糖化血紅蛋白、尿酸、體脂量、脂肪百分比、肌肉量、總水分、細胞外液、蛋白質、無機鹽、BMI、腰臀比、內臟脂肪面積、臂脂肪質量、臂脂肪厚度、臂肌肉質量、臂水分質量、臂肌肉圍度、基礎代謝率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見附表1、附表2（掃描文章首頁二維碼查看）。

2.4 FGM 準確性影響因素的二元Logistic 回歸分析 以FGM 傳感器是否準確（賦值：不準確=0，準確=1）為因變量，以表1 中差異有統(tǒng)計學意義的結果（尿酸、體脂量、肌肉量、脂肪百分比，賦值均為實測值）為自變量進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示肌肉量、尿酸水平是FGM 準確性的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 FGM 準確性影響因素的二元Logistic 回歸分析結果Table 2 Binary Logistic regression analysis results of influencing factors of FGM accuracy

進一步以男性FGM 傳感器是否準確（賦值：不準確=0，準確=1）為因變量，以尿酸、體脂量、肌肉量、脂肪百分比（賦值均為實測值）為自變量進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示尿酸、肌肉量是男性患者FGM 準確性的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 男性患者FGM 準確性影響因素的二元Logistic 回歸分析結果Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of FGM accuracy in male patients

3 討論

由于自我血糖監(jiān)測（SMBG）的諸多局限性，CGM已經逐漸成為糖尿病管理中極為重要的一環(huán)。2016 年在我國上市的FGM同時具備回顧性和實時CGM的功能，可持續(xù)監(jiān)測14 d 組織間液的葡萄糖水平并形成動態(tài)葡萄糖圖譜，且佩戴期間不需指尖血校正，使臨床血糖監(jiān)測變得更加方便。FGM 測量的是組織間液血糖，較靜脈血糖值有一定的滯后。研究表明，中國漢族人群中組織間液血糖滯后時間平均為3.1 min［3］，因此本研究選擇在靜脈抽血后3～4 min 進行掃描并記錄FGM 血糖值，且傳感器佩戴第1 天血糖普遍精度不高［10］，因此佩戴第1 天不進行血糖對照。

FGM 的準確性經過了動物和人體實驗驗證，CORRADINI 等［4］在糖尿病犬模型中評估了FGM 的準確性，10 只接受了胰島素治療的糖尿病犬采用FGM 監(jiān)測14 d，顯示動物模型在低、正常和高血糖濃度時，F(xiàn)GM 的臨床準確性分別為93%、99%和99%。BAILEY等［5］在一項前瞻性研究中，采用FGM 與SMBG 及血漿葡萄糖濃度進行對比，與SMBG 相比，F(xiàn)GM 臨床準確性為99.0%，與靜脈血液樣本相比，F(xiàn)GM 臨床準確性為98.9%。本研究Clarke 誤差柵格分析結果顯示FGM 整體準確性是可信的（99.8%落在A+B 區(qū)），符合國際標準（ISO 15197：2013 標準）［11］，但仍然有個別患者出現(xiàn)FGM 血糖與靜脈血糖差異較大的現(xiàn)象。

既往研究表明，F(xiàn)GM 血糖儀精度不受年齡、BMI等因素影響［5］，由體育鍛煉和食物攝入引起的胰高血糖素、游離脂肪酸、β-羥丁酸和乳酸的變化對傳感器性能也無影響［12］，且傳感器精度與佩戴在腹部還是手臂處也無明顯關系［13］。本課題組推測某些血液成分及人體組成成分有可能會影響FGM 傳感器精度，既往的研究已經表明傳感器精度會受到HCT 和血液樣品中尿酸、膽紅素等濃度的影響［11］。本研究使用全自動生化儀檢測血液中生化成分，并使用生物電阻抗法（BIA）進行人體成分分析測量。目前BIA 法測量人體成分是應用最廣泛且可靠性已得到認可的方法［14-15］，測量中利用人體不同組織含水量和導電性能的不同，測得機體水分含量、無機鹽量、肌肉量及體脂肪量等成分［16］，以此為根據分析人體成分與FGM 傳感器精度的相關性。本研究表明傳感器精度不受血液中電解質離子及其他生化分子的影響，同時也不受人體水分質量、體脂含量、無機鹽含量及傳感器佩戴部位的脂肪厚度等因素的影響。本研究發(fā)現(xiàn)FGM 傳感器精度與血液樣品中尿酸、人體肌肉量有關，其中尿酸為保護因素。以往研究表明尿酸是影響動態(tài)血糖傳感器測量結果的干擾因素［11］?？赡芤驗槟蛩崞叩幕颊吆喜⒋x紊亂、肥胖的可能性更大，皮下脂肪層可能更厚，傳感器精度更高。這可能是與以往研究結果并不一致的原因，但也可能與本研究樣本量偏少引起的偏倚有關。人體肌肉量是FGM 準確性的干擾因素，肌肉量增加，尤其是超重肌肉型人體，皮下脂肪層厚度可能會減少，導致傳感器更接近下方肌肉組織，而肌肉組織中葡糖糖濃度可能更加滯后［17］，因此影響FGM 傳感器的精度。但本研究并未發(fā)現(xiàn)人體脂肪量及人體脂肪百分比與傳感器精度的相關性，可能主要與糖尿病患者普遍為腹型肥胖有關，具體原因仍需要進一步探討。

值得注意的是，由于男性及女性在肌肉量及體脂肪量方面的差異，因此本研究進一步在不同性別患者中進行了組間比較及相關性分析，結果發(fā)現(xiàn)FGM 傳感器準確組的女性和FGM 不準確組的女性各種指標差異無統(tǒng)計學意義，說明對女性來說造成FGM 傳感器不精確的因素可能并不在本研究納入的指標內，還需要進一步探究。而FGM 傳感器精度的相關因素可能主要跟男性的組間差異有關。

本研究存在以下局限性：首先本研究樣本量偏少，研究結果可能有偏倚；其次，兩組患者的血液學參數資料出現(xiàn)組間差異的因素過少，這對研究傳感器準確性是不利的。

綜上所述，F(xiàn)GM 傳感器整體精度可信，但個別患者會出現(xiàn)較大差異，這可能跟患者血液尿酸濃度及人體肌肉量增多有關，且尿酸及肌肉量對傳感器精度的影響主要表現(xiàn)在男性中，女性可能有其他未發(fā)掘的相關因素。

作者貢獻：楚曉婧、李俊提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施；楚曉婧、劉丹青、劉愛萍進行數據的收集與整理；李俊、張園園進行統(tǒng)計學處理，圖、表的繪制與展示；所有作者參與論文的寫作；李俊、付艷芹負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。