劉林波，廖智杰，楊文凡，白丹丹，王冬梅，施森*

周圍動脈疾病（peripheral artery disease，PAD）發(fā)病率高，是僅次于冠狀動脈疾病和腦卒中第三大常見的心血管疾病［1］。多數(shù)PAD 患者無癥狀或癥狀不典型，只有約10%的患者有典型的跛行癥狀，這對PAD 的早期診斷提出巨大挑戰(zhàn)［2］。但在PAD 患者中，無論是否出現(xiàn)間歇性跛行、不典型的腿部疼痛、嚴重的肢體缺血等癥狀，其心血管不良事件發(fā)生率和死亡率均會顯著增加［3-4］。PAD 患者發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險增加了3 倍，疾病越嚴重，患者死于心肌梗死或腦卒中的可能性越大［5-7］。

根據(jù)2019 年全球疾病負擔(dān)（Global Burden of Disease，GBD）研究估計，全球約有1.13 億PAD 患者［8］，超過1/5 的患者將在10 年內(nèi)死于冠狀動脈或腦血管疾?。?］。這是一個相當(dāng)大的公共衛(wèi)生問題。但與冠狀動脈疾病和腦卒中相比，PAD 相關(guān)研究較缺乏，公眾關(guān)注仍然較少，包括臨床指南中對PAD 患者的風(fēng)險管理建議均依賴于冠心病患者的證據(jù)［10］。

研究發(fā)現(xiàn)，PAD 的患病率有性別差異，全球范圍內(nèi)女性PAD 患者占比52.23%，特別是中低收入國家中的女性患外周動脈疾病的風(fēng)險高于男性［2-3，11］。與男性相比，女性PAD 患者出現(xiàn)運動能力下降、生活質(zhì)量下降、抑郁風(fēng)險以及急性心血管事件的風(fēng)險更大［12-13］。同時，女性與PAD 相關(guān)的殘疾和死亡率負擔(dān)增加比男性更嚴重［8］。因此專家呼吁重視PAD 患者的性別差異，更多關(guān)注女性PAD［14-15］。

在國內(nèi)很少有研究報道PAD 性別相關(guān)的結(jié)果，因此，充分認識我國PAD 患病情況的性別差異，將有助于更有效地制定預(yù)防、診斷和控制策略。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究中所需的PAD 患病情況數(shù)據(jù)（1990—2019 年）來自2019 年GBD 數(shù)據(jù)庫（http://ghdx.healthdata.org/gbd-resultstool）。通過GBD 數(shù)據(jù)庫提取中國男性和女性以及全球、日本、韓國和印度女性的相關(guān)數(shù)據(jù)，主要包括PAD 患病人數(shù)、患病率、年齡標化患病率、疾病負擔(dān)可歸因危險因素以及相應(yīng)95%不確定區(qū)間（UI）。采用R 語言（版本4.2.1）分析本研究數(shù)據(jù)和可視化分析。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

1.2.1 Joinpoint 回歸分析 采用Joinpoint 軟件（版本4.9.1.0）分析1990—2019 年中國男性和女性PAD 患病率隨時間變化的趨勢。蒙特卡羅置換檢驗是Joinpoint 軟件默認的優(yōu)選模型篩選方法，并對統(tǒng)計學(xué)顯著水平進行校正，P＜0.05 被認為是顯著的［16-17］。連接點的數(shù)量與研究觀測值的數(shù)量（即數(shù)據(jù)的時間跨度）有關(guān)，系統(tǒng)默認最小為0，最大為5，研究者可根據(jù)需求自行定義［16］。本文將連接點數(shù)設(shè)置為2 個。計算PAD 患病率的年度變化百分比（annual percent change，APC）和平均年度變化百分比（average annual percent change，AAPC）以及其95%可信區(qū)間（CI）。

1.2.2 貝葉斯年齡-時期-隊列（Bayesian age-periodcohort，BAPC）模型 本研究基于GBD 數(shù)據(jù)庫中1990—2019 年P(guān)AD 患病人數(shù)和患病率，使用BAPC 模型預(yù)測2020—2035 年P(guān)AD 的患病人數(shù)和患病率。GBD數(shù)據(jù)集提供了≥40 歲人群的PAD 患病情況數(shù)據(jù)，以5 年為一年齡段，將人群分為40～44、45～49、50～54、55～59、60～64、65～69、70～74、75～79、80～84、85～89、90～94、≥95 歲共12 個年齡段。BAPC 模型使用集成嵌套拉普拉斯近似（integrated nested Laplace approximation，INLA）中的泊松模型擬合，用于預(yù)測疾病流行病學(xué)的變化趨勢［18］。本研究采用二階隨機游走（RW2）建模［19］，研究年齡、時期和隊列影響，對PAD 患病人數(shù)和患病率進行估計，該預(yù)測過程通過R語言中的BAPC 包和INLA 包實現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 1990 年和2019 年中國男性和中國、日本、韓國、印度及全球女性PAD 患病情況 中國2019 年P(guān)AD 患病率例數(shù)男性為71.74×10 萬，女性為213.15×10 萬。與1990 年比較，2019 年P(guān)AD 患病人數(shù)男性增加了154.22%，女性增加了181.27%，見表1。

表1 1990 年和2019 年中國男性和中國、日本、韓國、印度及全球女性PAD 患病情況Table 1 Prevalence of PAD among Chinese men and women in China，Japan，Korea，India and globally in 1990 and 2019

2019 年日本、韓國、印度和全球女性PAD 患病人數(shù)、患病率均較1990 年升高，但年齡標化患病率均降低。其中日本女性下降幅度最大，達41.98%，韓國為36.93%，印度為2.59%，全球為20.45%。但中國女性年齡標化患病率增長了9.93%。1990 年中國女性PAD年齡標化患病率分別為日本和韓國女性的57.80%和76.35%，2019 年則分別為日本和韓國的1.10 倍和1.33倍。1990 年中國女性PAD 患病人數(shù)占全球的16.92%，2019 年則占到全球的28.01%，見表1、圖1。

圖1 1990—2019 年全球、中國、印度、日本、韓國女性PAD 年齡標化患病率變化趨勢Figure 1 Trends in the age-standardized prevalence of PAD in women from 1990 to 2019 in globally，China，India，Japan，and Korea

2.2 中國PAD 粗患病率和年齡標化患病率變化趨勢的Joinpoint 回歸分析 中國男性PAD 粗患病率1990年為462.40/10 萬，2019 年為989.79/10 萬， 增幅為114.05%，見表1、圖2。1990—1999 年、1999—2007 年、2007—2019 年呈上升趨勢，APC 分別為2.58%、3.17%、2.39%，1990—2019 年AAPC 為2.66%，見表2。中國女性PAD 的粗患病率1990 年為1 321.44/10 萬，2019年為3 055.85/10 萬，增幅為131.25%，見表1、圖2。1990—2006 年、2006—2009 年、2009—2019 年呈上升趨勢，APC 分別為2.90%、2.21%、3.24%，1990—2019年AAPC 為2.94%，見表2。

表2 1990—2019 年中國PAD 粗患病率和年齡標化患病率時間變化趨勢Table 2 Temporal changes of PAD prevalence and age-standardized prevalence in China from 1990 to 2019

圖2 1990—2019 年中國PAD 性別患病率變化趨勢Figure 2 Gender prevalence of PAD in China from 1990 to 2019

中國男性PAD 的年齡標化患病率1990 年為731.02/10 萬，2019 年為744.96/10 萬，增幅為1.91%，見表1、圖3。1990—1993 年、1993—2005 年呈上升趨勢，APC 分別為0.91%、0.49%。2005—2019 年呈下降趨勢，APC 為-0.50%，1990—2019 年AAPC 為0.05%，見表2。中國女性PAD 的年齡標化患病率1990 年為1 839.43/10萬，2019 年為2 022.13/10 萬，增幅為9.93%，見表1、圖3。1990—2005 年呈上升趨勢，APC 為0.73%；而2005—2009年、2009—2019年變化趨勢不顯著（P＞0.05）。1990—2019 年AAPC 為0.28，見表2。

圖3 1990—2019 年中國PAD 性別年齡標化患病率變化趨勢Figure 3 Gender and age standardized prevalence of PAD in China from 1990 to 2019

2.3 2035 年中國PAD 患病趨勢預(yù)測 BAPC 模型預(yù)測結(jié)果示，2035 年中國男性PAD 患病人數(shù)將達到101.30×10 萬，女性將達到319.24×10 萬。2035 年中國女性PAD 患病人數(shù)較2019 年將增長49.77%。分年齡統(tǒng)計，2019 年中國女性65～69 歲PAD 患病人數(shù)最多，為35.15×10 萬，2035 年將是70～74 歲患病人數(shù)最多，為55.89×10 萬。2035 年40～44、45～49、50～54、55～59歲中國女性PAD 患病人數(shù)將低于2019 年，60～64、65～69、70～74、75～79、80～84、85～89、90～94、≥95 歲患病人數(shù)將高于2019 年，見表3、圖4A。

表3 2019 年和2035 年中國PAD 患病人數(shù)和年齡標化患病率比較Table 3 Comparison of number of cases and age-standardized prevalence of PAD in China in 2019 and 2035

2035 年中國男性PAD 年齡標化患病率為712.09/10萬，女性為1 945.97/10 萬，較2019 年分別降低4.41%與3.77%。分年齡統(tǒng)計，2035 年中國女性各年齡分層PAD患病率隨年齡增大而增加，除≥95 歲人群外，其他年齡段人群的患病率均較2019 年下降，見表3、圖4B。

2.4 中國PAD 疾病負擔(dān)歸因危險因素分析 2019 年中國PAD 疾病負擔(dān)可歸因于6 種危險因素，分別為高血壓、吸煙、糖尿病、腎功能不全、高鹽飲食和鉛暴露。男性最主要危險因素為吸煙（44.32%），其次為高血壓（18.97%）和糖尿?。?6.11%）。女性最主要的危險因素為高血壓（32.31%），其次為糖尿病（24.81%）和腎功能不全（17.27%），吸煙僅占14.91%，見表4。

表4 2019 年中國PAD 疾病負擔(dān)危險因素占比（%）Table 4 Proportion of risk factors of PAD disease burden in China in 2019

3 討論

本研究使用GBD 2019 數(shù)據(jù)對1990—2019 年中國PAD 患病情況進行評估，研究發(fā)現(xiàn)，1990—2019 年中國PAD 患病人數(shù)、患病率及年齡標化患病率均增高。2019年中國PAD 患病人數(shù)達2 800 余萬，其中女性患病人數(shù)為2 100 余萬。預(yù)計到2035 年，中國女性PAD 患病人數(shù)將達到近3 200 萬，是男性的3.15 倍。雖然在這些患者中無癥狀PAD 占50%以上，下肢功能和生活質(zhì)量不會受到明顯影響，但實際上是全身性整體血管健康狀況不佳的表現(xiàn)，并預(yù)示未來可能發(fā)生致命的心血管事件。無癥狀PAD 患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險增加20%～60%，腦卒中的風(fēng)險增加40%［7，20］。PAD 意味著更高的多血管疾病的發(fā)生率，在世界范圍內(nèi)是一個巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔(dān)。因此，了解PAD 的患病特點，可以更好地指導(dǎo)疾病預(yù)防和治療，以及公共衛(wèi)生政策的制定。

在既往關(guān)于PAD 的研究中，由于人群篩查或臨床研究中抽樣的性別偏差以及尋求治療行為的性別差異等原因［21］，男性曾被認為是PAD 的獨立危險因素［14，22-23］。然而，隨著近些年對PAD 性別研究的深入，目前對PAD 性別差異的理解已經(jīng)發(fā)生了變化。近年來的數(shù)據(jù)表明，女性PAD 的患病率更高［24］。北京城市人群的橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)女性PAD的患病率高于男性，其中男性為8.0%，女性為13.6%［25］。本研究也發(fā)現(xiàn)中國女性PAD 患病率明顯高于男性。

研究表明，在女性PAD 中無癥狀和非典型癥狀更為常見，女性的非典型癥狀常被誤診為關(guān)節(jié)炎、椎管狹窄或神經(jīng)性病變［15］。然而由于女性腿部力量和心肺功能較男性相比較低，因此在PAD 疾病嚴重程度相似的情況下，女性在下肢功能和力量方面的損害更大，生活質(zhì)量下降更多［26-27］，因此應(yīng)更加重視女性的PAD。

既往研究很少分析女性PAD 患病率高于男性的原因，其機制尚不清楚，可能是多因素共同作用的結(jié)果，與社會人口結(jié)構(gòu)、診斷方法和危險因素的差異相關(guān)。首先，從社會人口結(jié)構(gòu)方面分析，近30 年來中國人口的預(yù)期壽命不斷提高，女性的平均壽命比男性長，在70 歲以上人口中女性占54.39%，80 歲以上人口中女性占61.09%［28］。而PAD 患病率均隨著年齡的增長而增加。本研究發(fā)現(xiàn)，中國女性75 歲以上人群中PAD 患病率均在15%以上，并且全球包括中國在內(nèi)人口正在加速老齡化，本研究對2035 年中國PAD 患病情況的預(yù)測也印證了這一點。2035 年中國PAD 患病人數(shù)將進一步增加，而年齡標化患病率則降低，這正是人口老齡化的表現(xiàn)。這可能是造成PAD 患病率性別差異的原因之一［23，29］。另外，在過去30 年中國男性PAD 死亡率在增加；而女性PAD 死亡率有所下降，其生存時間進一步延長［30］。也有研究將其歸因于女性在冠心病和腦卒中方面可能具有的生存優(yōu)勢。因為PAD 患者很少死于PAD 本身，多數(shù)患者是死于其他心腦血管疾病，而男性更易死于冠心?。?0-31］，因此女性PAD 患者較男性更具生存優(yōu)勢。這些可能是導(dǎo)致女性PAD 患病率持續(xù)上升的另一個原因。

其次為PAD 的診斷方法。踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）是一種對PAD 進行篩查和診斷的非侵入性工具。2016 年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會（AHA/ACC）指南推薦ABI 為PAD 患者的初始診斷方法，患者ABI＜0.90 時可診斷為PAD［2］。而ABI 在不同性別人群中有差異。蘇格蘭一項針對無心血管疾病病史成年人的篩查中顯示，女性平均ABI比男性低0.05（女性為1.01，男性為1.06）［32］。美國一項針對不同性別和種族的流行病學(xué)研究表明，女性的ABI 比男性低約0.02［33］。而這種差異可能與不同性別之間的正常生理差異如身高、肢體小血管直徑等相關(guān)。研究表明，身高越高，其踝部的收縮壓越高，ABI 值更高。通常男性的平均身高高于女性，因此男性平均ABI 比女性高［34-35］。鑒于此，也有學(xué)者提出，以ABI＜0.90 作為男女診斷PAD 的統(tǒng)一標準可能不能準確區(qū)分不同性別之間PAD 的實際患病率［11］。而在中國，不同性別的身高差異可能更加明顯，是否會導(dǎo)致ABI 的性別差異更大需要相關(guān)的流行病學(xué)研究去論證。另一方面，男性的PAD 患病率可能被低估。一些運動后跛行的患者會有正常的靜息ABI，因此運動ABI 測試可以幫助區(qū)分是否為PAD［5］，但在大型流行病學(xué)研究中檢測運動后ABI 通常是不可行的［11］；男性嚴重肢體缺血和截肢的發(fā)病率更高［36-37］，而已經(jīng)截肢或嚴重肢體缺血的患者通常被排除在人群研究之外；男性PAD 在社會經(jīng)濟地位以及受教育程度較低的人中更為常見，這可能和吸煙或不健康的飲食模式等危險因素相關(guān)［11，38-40］。中國的ABI 篩查多在東部大醫(yī)療中心和城市社區(qū)，中西部經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)和農(nóng)村基層篩查較少［41-43］。這些均可能造成對男性PAD 的估計不足。

然后為危險因素的差異。本研究分析了2019 年中國PAD 疾病負擔(dān)歸因危險因素。對男性而言，吸煙是最主要的危險因素，占44.32%。而女性最主要的危險因素則是高血壓，其次為糖尿病，吸煙僅為女性危險因素第四位。與男性相比，女性雖然吸煙率較低，但其暴露于二手煙的風(fēng)險明顯增加［9］，據(jù)估計，中國一半以上的女性非吸煙者暴露于被動吸煙［44-45］，這可能是女性PAD 患病率增加的潛在原因［30-31］。另外，糖尿病是女性PAD 疾病負擔(dān)的第二位危險因素，而研究表明患有糖尿病的女性比男性患PAD的風(fēng)險更高［24，29］。除此之外，女性還有其獨有的危險因素，如絕經(jīng)后狀態(tài)中與雌激素相關(guān)的變化、女性的血清氧化應(yīng)激標志物水平更高［46］以及口服避孕藥的使用。有學(xué)者認為，40 歲以下女性的PAD 患病率高于男性的合理解釋之一可能是口服避孕藥的使用［47］。在妊娠期間經(jīng)歷先兆子癇、妊娠高血壓綜合征等并發(fā)癥的婦女患PAD 的風(fēng)險更高［48-49］。

綜上所述，由于社會人口結(jié)構(gòu)、診斷方法和危險因素等方面的性別差異，中國女性PAD 患病率明顯高于男性。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)中國女性PAD 的年齡標準化患病率近30 年來明顯增高，甚至已經(jīng)超過日本、韓國等高收入國家，遠超過同為發(fā)展中國家的印度。而同期日本、韓國、印度以及全球女性PAD 的年齡標準化患病率均是降低的，中國男性PAD 的年齡標準化患病率近十年也是下降的。更不容忽視的是，2019 年中國女性PAD 患者約占全球女性PAD 患者的28.01%。本研究預(yù)測發(fā)現(xiàn)，到2035 年中國女性PAD 患病人數(shù)較2019年將增長約49.77%。在可預(yù)見的未來，隨著人口老齡化趨勢的加劇，以及高血壓、糖尿病等慢性病發(fā)病率的增加，預(yù)計會有更多的PAD 病例。因此PAD 是不能被忽視的健康問題，應(yīng)加強醫(yī)務(wù)工作者和普通公眾對這種疾病的認識，尤其需要更多基于性別的流行病學(xué)研究和臨床研究，以改進對PAD，特別是女性PAD 預(yù)防、早期診斷和治療的措施，從而減少與PAD 相關(guān)的經(jīng)濟負擔(dān)和不良后果。

本研究存在以下局限性：首先，GBD 提供的數(shù)據(jù)很大程度上取決于建模期間使用的數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量，而不同國家和地區(qū)的數(shù)據(jù)質(zhì)量和缺失程度差異很大，對PAD 負擔(dān)的估計可能出現(xiàn)偏差［50］。其次，PAD 經(jīng)常伴隨著心肌梗死或卒中等其他嚴重的并存疾病，這可能掩蓋PAD 本身帶來的危害，導(dǎo)致了對PAD 疾病負擔(dān)的低估。再次，GBD 數(shù)據(jù)庫中缺乏可歸因于其他風(fēng)險因素（如高膽固醇血癥）的數(shù)據(jù)，限制了本研究對總體風(fēng)險因素及負擔(dān)的全面分析。

作者貢獻：劉林波、施森負責(zé)論文總體設(shè)計、審閱；劉林波、廖智杰、楊文凡負責(zé)資料分析、解釋數(shù)據(jù)并負責(zé)文獻查閱；楊文凡、白丹丹、王冬梅負責(zé)論文圖片的繪制、整理和起草論文；施森負責(zé)論文修改和審校工作。所有作者共同確定了論文的最終版本。

本文無利益沖突。