李豆，梁欣怡 綜述 張維，張絨，郭盼 審校

咸陽市延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神內(nèi)十一病區(qū)，陜西 咸陽 712000

隨著人口老齡化和生活方式的改變，腦卒中的發(fā)病率呈顯著升高趨勢及年輕化分布。根據(jù)我國2019年醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)：缺血性腦卒中(ischemic stroke，ⅠS)是腦卒中最常見的類型，占所有腦卒中發(fā)生的82.6%，具有高發(fā)病率、高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高死亡率等特點，不僅嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量，并對社會醫(yī)療及經(jīng)濟造成了巨大負擔(dān)[1]。頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是動脈粥樣硬化中最常見、預(yù)后最差、急性癥狀發(fā)生率最高的類型之一，也是ⅠS主要的病因之一，占ⅠS病因的7%～18%[2-3]。由此可見，CAS 與ⅠS 的關(guān)系十分密切。目前，研究CAS 對于ⅠS發(fā)生的影響仍是研究重點，同時在臨床上治療CAS對預(yù)防ⅠS發(fā)生的有效性認(rèn)知仍需進一步加強[1]。本文擬從CAS 與ⅠS 的相關(guān)危險因素、CAS 致ⅠS 發(fā)生的機制以及不同治療CAS 的方法對ⅠS 預(yù)防的有效性等方面進行闡述，以期為CAS患者選擇合理的治療方式。

1 頸動脈粥樣硬化的概念

CAS是全身動脈粥樣硬化在頸動脈的表現(xiàn)，是一種發(fā)生在單側(cè)或雙側(cè)頸動脈慢性、退行性和增生性的病變，其主要表現(xiàn)為頸部動脈血管壁增厚變硬、形成斑塊和管腔狹窄。由于CAS病理進展緩慢，多數(shù)患者在患病初期沒有明顯的癥狀，因此容易被忽視。

2 危險因素

2.1 共同危險因素 CAS 與ⅠS 有諸多共同的危險因素，主要分為不可調(diào)控和可調(diào)控的危險因素。不可調(diào)控因素如：年齡、性別、遺傳因素等；可調(diào)控因素如：身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMⅠ)、高脂血癥、高同型半胱血癥、高血壓、高尿酸血癥、吸煙、代謝綜合征、糖尿病等。其中高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高血壓和高尿酸血癥等可使患頸動脈斑塊的風(fēng)險至少提高30%[4]。2019年全球疾病負擔(dān)調(diào)查顯示：這些可調(diào)控的危險因素已經(jīng)發(fā)生了變化。1999—2019年，在年齡標(biāo)準(zhǔn)化卒中人口歸因分?jǐn)?shù)的危險因素中：高血壓從52.0%增加到55.5%，高空腹血糖從14.4%增加到20.2%，高BMⅠ從15.4%增加到24.3%，直徑＜2.5 μm的環(huán)境顆粒物污染從32.5%下降到20.1%，飲食風(fēng)險從32.6%下降到30.6%[5]。長期高于理想濃度的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)常與CAS 的發(fā)生和進展相關(guān)[6]，其中脂蛋白α(一種特殊的LDL)濃度的升高被證明可能會進一步促進CAS 形成血栓導(dǎo)致ⅠS發(fā)生[7]。然而隨著全球LDL 下降的趨勢和引入降低LDL的高效療法，LDL在CAS性疾病的危險因素中影響低于前幾年[8]。盡管幾十年來人們一直認(rèn)為高密度脂蛋白可以防止動脈粥樣硬化，但最近的人類遺傳學(xué)研究以及幾項獨立的藥理學(xué)研究顯示：提高高密度脂蛋白并沒有減少動脈粥樣硬化事件的發(fā)生[8]。甘油三酯和高密度脂蛋白往往呈相反變化，甘油三酯被認(rèn)為是心腦血管疾病風(fēng)險的有效預(yù)測因子之一，且相比高密度脂蛋白而言更能反映CAS的進展[9-10]。

2.2 頸動脈粥樣硬化特有的危險因素及新發(fā)現(xiàn)的危險因素 CAS 的發(fā)生還與頸動脈自身的結(jié)構(gòu)特點有關(guān)，其特殊的“Y”字幾何形狀和較低的剪切力都可影響CAS的發(fā)生和進展。根據(jù)“血流動力學(xué)假說”：由于頸動脈所經(jīng)受的壓力和張力影響，CAS更易發(fā)生在血流復(fù)雜的區(qū)域(如頸動脈的分叉處和彎曲處)[11-13]，起源于該區(qū)域的CAS 斑塊所形成的栓子占其所致ⅠS發(fā)生率的四分之一[14]，在該區(qū)域即使很少或幾乎沒有危險因素的血管疾病患者也可發(fā)生嚴(yán)重的狹窄。近年研究提出：斑塊內(nèi)新生血管形成、斑塊內(nèi)炎癥和克隆性造血增加可能是新的可預(yù)測CAS 發(fā)展的危險因素；并指出它們可能會成為篩選亞臨床CAS健康人群易損性斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂的標(biāo)志物，但目前對于斑塊內(nèi)新生血管形成與斑塊形成的時間關(guān)系目前尚無定論[15-17]。

3 頸動脈粥樣硬化促進缺血性卒中發(fā)生的機制

CAS可長期存在于正常人體中，并在進展到晚期之前長時間保持潛伏和無癥狀。當(dāng)進展為CAS 的晚期病變(即頸動脈不穩(wěn)定性斑塊形成或中、重度的頸動脈狹窄或閉塞)時，才會有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如頭暈、高血壓、ⅠS等。一般認(rèn)為CAS促進ⅠS發(fā)生的機制主要有兩種：(1)斑塊破裂和血栓形成導(dǎo)致的動脈-動脈栓塞，其可分為大栓子導(dǎo)致大血管閉塞性腦卒中和大量小栓子釋放導(dǎo)致散發(fā)的腦梗死。(2)狹窄導(dǎo)致的血流動力學(xué)障礙，主要表現(xiàn)為因腦血管低灌注發(fā)生分水嶺腦梗死。相比較而言，前者更為常見，是CAS 導(dǎo)致腦缺血事件的主要機制[18]。

3.1 頸動脈粥樣硬化斑塊與缺血性卒中發(fā)生的關(guān)系 2020年《Lancet》子刊上發(fā)表的一項調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在我國30～79 歲的人群中有近2 億人患有頸動脈斑塊，其發(fā)病率約為21.1%，但因其所導(dǎo)致的ⅠS 不足1%[19]。CAS 的進展在一定程度上是一個“間斷的過程”，通過治療在一定程度上斑塊是可以穩(wěn)定不變的。同時近年的研究也證實：ⅠS的發(fā)生很大程度在于CAS斑塊的性質(zhì)而不是斑塊的大??；卒中復(fù)發(fā)率與斑塊的易損性密切相關(guān)，其中70%～80%的血管事件與易損性斑塊破裂所形成的血栓有關(guān)[16，20]。易損性斑塊(是指具有破裂傾向、易于形成血栓或迅速進展的危險斑塊)的突然破裂，導(dǎo)致血小板激活形成血栓或斑塊內(nèi)出血，同時發(fā)生在此處的炎癥反應(yīng)還可導(dǎo)致斑塊脫落進一步增加ⅠS發(fā)生的風(fēng)險[16，18]。因此如何準(zhǔn)確評估斑塊的性質(zhì)對于預(yù)防ⅠS的發(fā)生十分重要。

3.2 頸動脈狹窄與缺血性卒中發(fā)生的關(guān)系 頸動脈狹窄是CAS 發(fā)生的晚期病變之一，在30～79歲的人群中患病率約為1.5%，其主要病因是頸動脈粥樣硬化(約占90%以上)。廣義上頸動脈狹窄包括任意狹窄程度，但通常把狹窄程度≥50%定義為具有臨床意義的頸動脈狹窄[19]。按照是否有相關(guān)臨床癥狀，頸動脈狹窄可分為癥狀性狹窄(symptomatic carotid stenosis，SCS)和無癥狀性狹窄(asymptomatic carotid stenosis，ACS)。SCS 是指既往6個月內(nèi)發(fā)生過狹窄相關(guān)的腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作；ACS 是指從未發(fā)生缺血事件或SCS病程≥6個月[20-21]。雖然因頸動脈狹窄所導(dǎo)致的腦血流動力學(xué)障礙引起的短暫性腦缺血發(fā)作和ⅠS并不常見，同時也有研究表明頸動脈狹窄的嚴(yán)重程度增加與卒中的風(fēng)險增加無相關(guān)性，但因頸動脈狹窄所致的ⅠS確實會發(fā)生，這可能與腦血管儲備和來自大腦側(cè)支循環(huán)的代償性血流有關(guān)[22-23]。在人體大多數(shù)器官中都可以找到側(cè)支循環(huán)作為代償機制，作為人體最重要器官的腦組織，也存在著這種普遍規(guī)律的適應(yīng)現(xiàn)象。腦血管的代償主要是腦側(cè)支循環(huán)的啟用與重建。腦側(cè)支循環(huán)包括固有的側(cè)支循環(huán)代償(腦內(nèi)的WⅠLLS 環(huán)或胚胎固有動脈)、潛在的側(cè)支循環(huán)代償(軟腦膜動脈)及新生的側(cè)支循環(huán)代償(新生血管)。腦儲備能力發(fā)揮有四個途徑包括血流儲備、功能儲備、結(jié)構(gòu)儲備和化學(xué)儲備。當(dāng)一側(cè)頸內(nèi)動脈發(fā)生阻塞時，通過腦血管儲備和相對完好的側(cè)支循環(huán)只需12 s 就可以對梗死部位進行血液供應(yīng)[22-23]。因此，因單側(cè)頸動脈狹窄引起ⅠS 發(fā)生的CAS 患者可能存在顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)不完善、頸外支不良或?qū)?cè)嚴(yán)重狹窄或閉塞等問題[24]。事實上，單側(cè)頸動脈完全閉塞經(jīng)常在從未有任何ⅠS癥狀的患者中偶然發(fā)現(xiàn)，所以由頸動脈狹窄導(dǎo)致的ⅠS最常見的機制不是血流動力學(xué)衰竭，而是斑塊破裂和血栓栓塞。

4 治療頸動脈粥樣硬化對缺血性卒中發(fā)生的影響

治療CAS的目的是減緩CAS的進展和降低ⅠS 發(fā)生的風(fēng)險。對于CAS疾病的患者，降低血管相關(guān)危險因素的強化藥物治療始終是必要的。同時血運重建術(shù)[主要包括頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy，CEA)和頸動脈支架置入術(shù)]有時也用于ⅠS的一級或二級預(yù)防。

4.1 采取非手術(shù)治療對缺血性卒中的影響 據(jù)世界衛(wèi)生組織報告顯示：降低高血壓、血脂升高、糖尿病、吸煙、低體力活動、不健康飲食和高BMⅠ等相關(guān)風(fēng)險因素可有效延緩CAS進展和ⅠS發(fā)生[5]。同時，對于非手術(shù)治療方式改善CAS性疾病癥狀和減少ⅠS發(fā)生的有效性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可[25]。根據(jù)最新發(fā)布的相關(guān)臨床指南[23，25]：(1)CAS性疾病(包括ⅠS)患者控制血壓的目標(biāo)值為小于130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類降壓藥物。需特別注意的是：狹窄程度嚴(yán)重的患者血壓過低會顯著影響腦血流灌注，老年、虛弱患者血壓過低容易誘發(fā)體位性低血壓，因此這幾類患者的血壓不宜降得太低。(2)無論是否合并冠心病，推薦CAS 及ⅠS 患者應(yīng)該長期堅持服用他汀類藥物。調(diào)脂目標(biāo)為LDL-C＜1.8 mmol/L，若治療前LDL-C 在1.8～3.5 mmol/L，則LDL-C 總體水平需降低≥50%；甘油三酯＜1.7 mmol/L。若給予最大耐受劑量他汀治療后，LDL-C仍高于1.8mmol/L，推薦與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用；若他汀與依折麥布聯(lián)合治療后，LDL-C 水平仍未達到目標(biāo)水平，推薦聯(lián)合使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑進行加強或替代治療。(3)抗血小板治療是最佳藥物治療的重要部分。指南推薦阿司匹林或氯吡格雷每日單藥治療均可以作為預(yù)防心腦血管事件的首選藥物，且被證明對頸動脈狹窄的治療及ⅠS二級預(yù)防有效，但是需要規(guī)避顱內(nèi)出血和胃出血的風(fēng)險[26]。對于急性ⅠS 或者SCS 而近期無手術(shù)準(zhǔn)備的患者，如無藥物禁忌建議：短期服用阿司匹林加氯吡格雷21 d，后可改為單藥抗血小板治療。如有氯吡格雷不耐受，建議給予替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療21 d，此后繼續(xù)使用替格瑞洛(90 mg，2 次/d)單藥治療。(4)關(guān)于控制血糖，雖然沒有直接證據(jù)表明控制血糖可有效減緩CAS 的進展及預(yù)防ⅠS 的發(fā)生，但仍建議：為降低微血管并發(fā)癥的風(fēng)險，應(yīng)達到非空腹血糖＜11.1 mmol/L和糖化血紅蛋白≤7%的目標(biāo)。(5)心源性卒中是ⅠS 的主要類型之一，其中房顫是其主要原因。既往的研究表明對心源性卒中進行對因治療可有效減少ⅠS 的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率[27]。因此指南建議對于同側(cè)頸動脈狹窄(狹窄度≥50%)合并新診斷或既往診斷為房顫的患者，如果出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或ⅠS，可通過多學(xué)科團隊審查，進行全面的神經(jīng)血管檢查與評估，以確定是否需要進行緊急頸動脈血運重建或抗凝治療。一項建模研究表明，針對多個危險因素的ⅠS二級預(yù)防具有累加性益處。具體而言，阿司匹林、他汀類藥物、抗高血壓藥物結(jié)合飲食調(diào)整和運動，可使復(fù)發(fā)性血管事件的累積風(fēng)險降80%[28]。雖然健康生活方式和血管危險因素控制的益處有據(jù)可查，然而ⅠS患者的危險因素控制的有效率仍然很差[29-30]。

4.2 血運重建治療頸動脈狹窄對缺血性卒中發(fā)生的影響 對于預(yù)防ⅠS的發(fā)生，血運重建術(shù)是除標(biāo)準(zhǔn)藥物治療外的有益補充[31]，同時也是預(yù)防ⅠS不良預(yù)后的有效措施之一，其主要目的是改善同側(cè)頸動脈對于腦部的供血[32]。雖然中、重度頸動脈狹窄(狹窄度≥50%)患者的血運重建術(shù)效果已被證明可顯著降低ⅠS發(fā)生的風(fēng)險并改善患者的總生存期[33]，但隨著藥物的發(fā)展及非手術(shù)治療方式的優(yōu)化，手術(shù)的優(yōu)勢正在受到質(zhì)疑。對于頸動脈狹窄患者在什么時間選擇手術(shù)最好、選擇哪種術(shù)式最好以及ACS患者是否選擇手術(shù)已經(jīng)爭論了幾十年，但目前仍無準(zhǔn)確答案[34]。

4.2.1 血運重建治療對SCS 患者的影響 對于SCS 患者的手術(shù)方式選擇，ESVS 指南建議：30 d 的死亡/卒中風(fēng)險＜6%，年齡≥70 歲的患者，建議應(yīng)進行CEA，而不是頸動脈支架置入術(shù)；年齡＜70歲的患者，頸動脈支架置入術(shù)可被視為CEA 的替代方法[23]。這一推薦主要來源于2019 年發(fā)表的一篇薈萃分析與之前發(fā)表的隨機試驗結(jié)果：癥狀發(fā)生后30 d內(nèi)進行血運重建術(shù)的結(jié)局中，頸動脈支架置入術(shù)與CEA 相比，卒中、死亡、殘疾、心肌梗死的發(fā)生率較高[35]。按照年齡分層后，與CEA相比，≥70歲的頸動脈支架置入術(shù)患者的死亡/卒中率更高。而＜70 歲的患者兩種手術(shù)風(fēng)險相似[36]。就長期療效而言，一旦圍手術(shù)期過去，頸動脈支架置入術(shù)與CEA的有效性相似[37]。因此，CEA仍然是大多數(shù)SCS 患者的首選血運重建方式。對于SCS患者手術(shù)時間的選擇，雖然最近的隨機對照試驗顯示：SCS患者的卒中復(fù)發(fā)率在120 d內(nèi)僅為2%，遠低于較早的隨機對照試驗和觀察性研究，但它缺乏在癥狀發(fā)生后的連續(xù)變化數(shù)據(jù)[38]。因此新的指南依然建議：對于適合手術(shù)的SCS 患者應(yīng)該根據(jù)實際情況盡早決定手術(shù)時間[23]。

4.2.2 血運重建治療對ACS 患者的影響 ACS患者發(fā)生頸動脈狹窄相關(guān)同側(cè)腦卒中的風(fēng)險僅為1%/年[38]，且目前血運重建術(shù)治療ACS的推薦主要基于上世紀(jì)納入研究的病例。隨著現(xiàn)代最佳藥物治療的進展，ACS引起的同側(cè)AⅠS的患病率進一步降低，內(nèi)外科治療頸動脈狹窄的有效性差距也進一步縮小，因此ACS 的血運重建治療仍飽受爭議[33]。ESVS 指南對此進行了新的說明：應(yīng)在考慮存在一個或多個與晚期卒中風(fēng)險增加相關(guān)的影像學(xué)或臨床特征的情況下結(jié)合多學(xué)科醫(yī)生建議，決定是否采取血運重建術(shù)[23]，但這些風(fēng)險中并不包括頸動脈的狹窄程度。對于手術(shù)類型的選擇，新的ESVS 指南建議：對于狹窄度為60～99%需要手術(shù)的ACS 患者，如果30 d 卒中/死亡率為≤3%，且患者預(yù)期壽命超過5年，則應(yīng)考慮CEA，而頸動脈支架置入術(shù)可能是CEA 的替代方法[23]。這一推薦來源于2022 年1 月發(fā)表于ESVS 的多項隨機對照試驗的Meta 分析的結(jié)果：ACS 患者的頸動脈支架置入術(shù)與CEA相比，30 d內(nèi)頸動脈支架置入術(shù)的卒中和死亡發(fā)生率較高，心肌梗死率較低[39]。晚期同側(cè)卒中的發(fā)生率相似且無性別差異[40]。因此基于現(xiàn)有的研究證據(jù)，ACS 患者，只有在不適合CEA 時，推薦頸動脈支架置入術(shù)作為替代術(shù)式。

5 小結(jié)

治療CAS 疾病的重點在于對其危險因素的有效干預(yù)。在ⅠNTERSTROKE 研究中，高血壓、不合理的飲食、缺乏身體活動、吸煙和高BMⅠ等占所有導(dǎo)致ⅠS危險因素的90%[41]，同時多項研究也已證明對以上危險因素進行干預(yù)可有效減緩CAS 的進展及減少ⅠS 的發(fā)生。頸動脈易損性斑塊的形成是導(dǎo)致ⅠS 發(fā)生的關(guān)鍵，對它的檢測也是心腦血管栓塞疾病研究領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)，明確CAS 斑塊的形態(tài)及性質(zhì)，不僅可以輔助早期診斷，同時也能為下一步的治療方案提供指導(dǎo)依據(jù)[42]。因此如何簡單準(zhǔn)確的識別頸動脈斑塊的性質(zhì)并對它進行早期治療也許會成為未來治療CAS 疾病的關(guān)鍵。對于需要進行血運重建術(shù)的CAS 患者，雖然目前大多數(shù)研究支持CEA 與頸動脈支架置入術(shù)的長期預(yù)后無明顯差異，且相比較而言更加推薦CEA。這主要與頸動脈支架置入術(shù)的圍手術(shù)期風(fēng)險增加有關(guān)，但隨著多學(xué)科醫(yī)學(xué)技術(shù)的合作與頸動脈支架置入術(shù)的技術(shù)改進，哪種手術(shù)方式更值得推薦仍待進一步研究。

目前在CAS對ⅠS發(fā)生的影響研究中，仍然有一些問題有待解決：(1)臨床上如何更進一步提高CAS性疾病(包括ⅠS)危險因素控制的有效率？(2)對血漿生物標(biāo)志物的測量是否有助于頸動脈狹窄患者的風(fēng)險分層？(3)CAS合并急性ⅠS患者接受溶栓或取栓后是否需要立即進行血運重建術(shù)[23]？這些問題都需要更為深入的研究和探索。