張思琪，鄧麗霞，趙青蓮，劉素坤#

1承德醫(yī)學院研究生學院，河北 承德 067000

2保定市第一中心醫(yī)院放療科，河北 保定 071000

放射召回是指發(fā)生在先前接受過放療的組織內不可預測的炎癥反應，它是由藥物（通常是抗腫瘤藥物）觸發(fā)的，這一現(xiàn)象最早由D'Angio 等[1]于1959 年描述，并報道了放線菌素D 治療后潛伏性放射性皮炎的重新激活。此后，在肌肉、腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部等多種組織中也觀察到了這種現(xiàn)象[2-5]。

肺毒性是胸部放療和免疫治療最常見的不良反應之一。放療與免疫治療的協(xié)同作用已在多個臨床試驗和病例報道中得到證實。度伐利尤單抗（Durvalumab）已被批準用于不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌患者放化療后的鞏固治療[6]。針對KEYNOTE-001 試驗的二次分析發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗（Pembrolizumab）對晚期非小細胞肺癌患者具有一定的治療效果，同時發(fā)現(xiàn)接受過胸部放療患者的肺炎發(fā)生率較未接受過胸部放療的患者高（63%vs40%）[7]。在一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗PEMBRORT 中，92 例肺癌患者被隨機分為對照組（單獨接受帕博利珠單抗治療）和帕博利珠單抗聯(lián)合放療組（放療7 天后接受帕博利珠單抗維持治療），結果發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合放療組患者的肺炎發(fā)生率高于對照組（26%vs8%）[8]。在另一項非小細胞肺癌同期放化療后進行免疫治療的Ⅲ期臨床試驗中，度伐利尤單抗治療組患者肺炎發(fā)生率為34%，而安慰劑組患者肺炎發(fā)生率為25%[6]。以上研究表明，接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）且有放療史的患者更容易發(fā)生肺毒性。Louvel 等[9]研究報道了2 例同時接受程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑和放療的患者發(fā)生放射召回性肺炎（radiation recall pneumonitis，RRP）的病例。Teng 等[10]研究表明，PD-1/PD-L1 抑制劑誘導的RRP 是一種獨特的的輻射相關不良反應。雖然目前的研究數(shù)據(jù)有限，尚不能得出明確的結論，但RRP 的發(fā)生可能與PD-1/PD-L1 抑制劑的應用有關，病例呈現(xiàn)了一種新的潛在的重疊損傷[10-11]。因此，胸部放療和PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療引起的重疊肺毒性是臨床需要研究的重要問題，全面了解免疫治療引起的RRP 尤為重要。本研究對肺癌患者接受放療和免疫治療后引發(fā)RRP 的研究進展進行綜述。

1 RRP 的發(fā)病時間

RRP 是指暴露于抗腫瘤藥物后，在先前接受胸部放療部位發(fā)生的不可預測的急性炎癥反應，是抗腫瘤藥物的一種獨特并發(fā)癥。首先，放射性肺炎通常發(fā)生在放療后6～9 個月內，而RRP 通常發(fā)生在較長的時間之后，并且只有在應用抗腫瘤藥物后才會發(fā)生。文獻報道，抗腫瘤藥物可以引起RRP，其中大多數(shù)為化療藥物和分子靶向藥物，與RRP最相關的化療藥物包括紫杉烷、吉西他濱，靶向藥物包括厄洛替尼、奧希替尼[12]。而免疫治療誘發(fā)RRP 的報道很少，其與化療誘導的RRP有一定差異。

文獻報道，放療結束到免疫治療誘發(fā)RRP 的時間間隔可能接近2 年[13-14]，到化療誘發(fā)RRP 的相應間隔時間為71～202 天[12]，而免疫治療誘導的RRP 患者往往對PD-1/PD-L1 抑制劑有持久的療效。Shibaki 等[13]研究報道的2 例RRP 患者中，相應的間隔時間分別為660 天和664 天，這2 例患者均顯示出持久的療效。Riviere 等[15]研究中，3 例患者同樣顯示了持久的免疫應答。在發(fā)病時間上，免疫治療誘發(fā)的RRP 與放療間隔時間更久。

2 RRP 的影像學表現(xiàn)

ICI 誘發(fā)的RRP 臨床表現(xiàn)不同于普通放射性肺炎和化療藥物、靶向藥物所致的RRP。RRP 和檢查點抑制劑相關肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）在CT 掃描上可以呈現(xiàn)相似的表現(xiàn)，且通常對類固醇治療的反應良好。ICI 誘發(fā)的RRP 通常局限在照射野范圍之內，比傳統(tǒng)的CIP更具局限性，這有助于臨床醫(yī)師做出診斷。ICI 誘發(fā)的RRP 的放射學特征包括局限于先前放射部位的磨玻璃或實變性混濁[16]。RRP 最常見的X 線表現(xiàn)為隱源性機化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）[10]。Cousin 等[17]回顧性分析2014—2019 年某腫瘤治療中心接受PD-1 或PD-L1抑制劑治療的晚期肺癌患者的病歷資料和CT 檢查資料，認為RRP 是指在常規(guī)分割放療結束后6 個月和全身立體定向放療后＞1 年照射野內發(fā)生的肺部改變。Chen 等[18]研究報道了放療2 年后PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）誘發(fā)RRP 的病例，其胸部CT 顯示，先前照射的區(qū)域內有片狀實變和磨玻璃樣改變。Wang 等[19]研究報道1 例54歲女性非小細胞肺癌患者的病歷資料，在放療后3個月和10 個月患者出現(xiàn)肺炎，分別被認為是放射性肺炎和PD-1 單抗誘發(fā)的RRP。盡管這些患者從完全沒有癥狀到有嚴重咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱等癥狀差異很大，但所有患者的影像學結果都顯示出磨玻璃樣陰影、彌漫性模糊、浸潤性或實變，且都局限于先前的照射野范圍內。

3 RRP 可能的發(fā)生機制

RRP 是一種不可預測的事件，其具體生物學機制尚不清楚，可能是由PD-1 抑制劑在先前照射的組織中的潛在輻射效應引起的。一種假說表明，放療后給予全身抗腫瘤藥物會在先前照射區(qū)域內的剩余存活細胞中觸發(fā)“記憶”反應，而潛在的記憶反應可能是先前放療的免疫調節(jié)效應的結果，這使得剩余的存活細胞對PD-1 抑制劑反應過度，從而導致炎癥[20]。多種免疫調節(jié)作用可能參與了這一過程。首先，已有研究證明放療可以上調免疫細胞表面標志細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）、主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ和Fas 的表達水平，從而使細胞更容易被CD8+T 細胞識別和破壞[19]。其次，放療可以增強剩余細胞的抗原性和敏感性。經(jīng)PD-1 抑制劑治療后，這些細胞容易釋放損傷相關分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP），通過環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）-腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）合成酶/干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）信號通路進一步激活天然和獲得性免疫反應，并誘導參與炎癥反應的某些細胞因子的表達，如Ⅰ型干擾素、白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和TNF-β[21]。另外，研究表明，放療似乎通過促進CXC趨化因子配體16（C-X-C motif chemokine ligand 16，CXCL16）的釋放來促進T細胞向受照射區(qū)域的募集[10]。照射區(qū)域內T 細胞的增加降低了炎癥反應閾值，從而增加了PD-1抑制劑治療后發(fā)生RRP的可能性。最后，有研究表明，放療對PD-L1 表達上調發(fā)揮了意想不到的作用，這可能導致照射后的肺組織對PD-1抑制劑產生過度反應[22]。以上研究表明，先前接受過照射的肺組織的記憶反應主要歸因于PD-1 抑制劑。除放療的記憶反應假說外，另一種假說認為，輻射會導致存活細胞內的可遺傳基因發(fā)生突變，進而產生對抗腫瘤藥物敏感的缺陷干細胞亞群[20]。目前，還缺乏關于RRP 的實驗和臨床證據(jù)明確支持任何可能的假說，還需要進一步的研究。

4 RRP 的危險因素

隨著PD-1/PD-L1 抑制劑的應用日益廣泛，為了最大限度地減少其引起的RRP，識別RRP 的某些危險因素具有重要意義。目前已發(fā)現(xiàn)包括V20（即受到20 Gy 劑量照射的肺體積占正常肺體積的百分比）和平均肺劑量（mean lung dose，MLD）在內的一些劑量學因素與放射性肺炎的發(fā)生率和嚴重程度密切相關。Luna 等[23]通過對203 例局部晚期非小細胞肺癌患者進行評估，最終確定的放療劑量為66.6 Gy，每天1.8 Gy，單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，肺V20和MLD 可作為預測放射性肺炎的潛在指標。Lu 等[24]回顧性分析了2016 年1 月至2021 年7月在ICI 治療之前接受放療的196 例肺癌患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)慢性肺部疾病史（P=0.050）、MLD（P=0.038）、V5（P=0.012）和V20（P=0.030）可預測RRP 的發(fā)生，MLD、V5和V20可以作為臨床實踐中RRP 的預測指標?；谝陨鲜聦崳茰y既往放療的V20和MLD 可能在評估RRP 發(fā)生風險方面發(fā)揮重要作用，還有待于今后進一步研究。

Shimokawaji 等[25]在2020 年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）-腫瘤免疫治療學會（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）研討會上介紹了其研究結果，該研究納入了2015 年12 月至2017 年3 月在5 家醫(yī)療機構接受納武利尤單抗（Nivolumab）治療的669 例非小細胞肺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)，與未接受過胸部放療的患者相比，先前有胸部放療史的患者經(jīng)ICI 治療后肺炎發(fā)生率明顯較高（13.2%vs6.1%，P=0.0015）；在既往有放療史的患者中，RRP 的發(fā)生率為5.4%；年齡、性別、吸煙史、納武利尤單抗治療開始時的體能狀態(tài)、既往放射性肺炎史、放療總劑量、V20和V30、胸部放療的MLD 和持續(xù)時間，可作為RRP的潛在影響因素，未發(fā)現(xiàn)RRP 的顯著危險因素。該研究中所有患者均從RRP 中恢復，未加重或死亡，RRP 患者顯示出較好的結局。因此，關于RRP的危險因素及預后仍存在爭議，有待進一步研究與發(fā)現(xiàn)。

5 RRP 的治療

類固醇激素已被廣泛用于不同的炎癥性疾病，如放射性肺炎和一些自身免疫性疾病，它可以改善肺功能，將肺組織毒性和放射性肺炎的癥狀降至最低[26]。目前有一些病例報道發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)RRP時應用類固醇激素是有效的。Wang 等[19]報道1 例接受過放療的肺癌患者，應用信迪利單抗（Sintilimab）誘發(fā)RRP 后，停用信迪利單抗，并服用強的松120 mg，12 h 給藥1 次，4 周多后癥狀逐漸緩解。Riviere 等[15]報道了3 例接受納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)RRP 的患者，在使用類固醇激素治療后癥狀顯著改善。Itamura 等[27]研究報道，接受胸部放療的肺癌患者出現(xiàn)RRP 后，停用帕博利珠單抗，并立即給予3 天的類固醇激素沖擊治療（強的松1000 mg 每天），隨后癥狀迅速改善，在開始類固醇激素治療3 個月后，CT 顯示RRP 明顯改善，強的松在8 個月內逐漸減少至停用，未發(fā)現(xiàn)RRP 復發(fā)。盡管目前沒有規(guī)范的診療指南明確RRP 出現(xiàn)后應用類固醇激素治療，但上述報道顯示，RRP 對類固醇激素敏感，及時應用可顯著緩解癥狀，甚至使癥狀消失。但何時開始使用類固醇激素能夠最有效地控制RRP，尚需要進一步的研究證實。

6 小結與展望

綜上所述，對于有胸部放療史的患者，接受免疫治療后有發(fā)生RRP 的潛在風險。RRP 是由免疫治療引發(fā)的放療的延遲并發(fā)癥，因此存在延誤診斷的可能。目前對于免疫治療引起的免疫相關性肺炎有明確的指南，但沒有關于RRP 的指南。RRP 的危險因素尚存在爭議，RRP 的發(fā)生機制尚未完全證實，因此對于RRP 無法完全預防，值得注意的是，在對有胸部放療史的患者開始免疫治療時，應考慮RRP 的風險，當影像學結果顯示肺炎局限于先前受過照射的區(qū)域時，應及時考慮活檢。RRP 對類固醇激素敏感，及時應用類固醇激素可能會使癥狀緩解。目前，隨著免疫治療的廣泛應用，聯(lián)合治療療效逐漸提高，越來越多的患者在接受胸部放療的同時接受ICI 治療。因此，深入研究RRP 的具體發(fā)病機制和危險因素具有十分重要的意義，進一步分析具體的診療方案也具有重要的臨床意義。