張曉飐，王茜，張夢夢

鄭州大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，鄭州 450052

肺癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一，流行病學調(diào)查顯示，肺癌的發(fā)病率和病死率均居全部惡性腫瘤首位[1-2]。非小細胞肺癌是肺癌最常見的病理類型，占全部肺癌的87%[3]。目前臨床中肺癌的治療方法主要包括手術、放化療。隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，靶向治療和免疫治療開啟了肺癌治療的新格局，且具有較高的選擇性和安全性[4]。非小細胞肺癌具有一定的臨床隱匿性，多數(shù)患者確診時已發(fā)展至中晚期，預后不良。因此，采用多種指標評估非小細胞肺癌患者的病情及預后，對治療方案的制訂具有重要的臨床意義[5]。一項前瞻性研究顯示，與健康者相比，非小細胞肺癌患者存在凝血功能異常[6]。近年來的研究顯示，肺癌患者的預后與凝血指標有關，但由于實驗室檢測方式、人群選擇以及實驗室閾值的差異，臨床研究結果具有局限性[7-9]。本研究探討非小細胞肺癌患者的凝血指標及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年7月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的非小細胞肺癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為非小細胞肺癌；②未進行過化療；③卡氏功能狀態(tài)評分≥70分。排除標準：①合并遠處轉移；②合并嚴重心臟疾??；③合并肝、腎功能障礙；④合并其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入100 例非小細胞肺癌患者作為觀察組。其中，男59 例，女41 例；平均年齡（55.49±2.56）歲；平均體重指數(shù)（24.36±2.33）kg/m2；TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期64 例，Ⅲ～Ⅳ期36 例。選取同期于鄭州大學第一附屬醫(yī)院進行體檢的100 例健康體檢者作為對照組。其中，男55 例，女45 例；平均年齡（55.55±2.67）歲；平均體重指數(shù)（24.41±1.88）kg/m2。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

采集所有研究對象的靜脈血3 ml，應用3%的檸檬酸鈉抗凝處理后，3000 r/min 離心15 min，分離血漿，應用全自動血凝分析儀檢測D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血小板（platelet，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）。D-D 正常參考值為0～0.24 mg/L，F(xiàn)IB 正常參考值為2.00～4.00 g/L，PLT 正常參考值為（125～350）×109/L，PT 正常參考值為9.90～12.20 s，APTT 正常參考值為25.10～36.50 s。

1.3 觀察指標

比較觀察組和對照組的D-D、FIB、PLT、PT、APTT。對觀察組患者隨訪6 個月，根據(jù)轉移情況分為轉移組（n=36）和未轉移組（n=64），比較轉移組和未轉移組患者的D-D、FIB、PLT、PT、APTT；根據(jù)復發(fā)情況分為復發(fā)組（n=41）和未復發(fā)組（n=59），比較復發(fā)組和未復發(fā)組患者的D-D、FIB、PLT、PT、APTT；根據(jù)生存情況分為生存組（n=25）和死亡組（n=75），比較生存組和死亡組患者的D-D、FIB、PLT、PT、APTT。分析觀察組患者復發(fā)、轉移、死亡與D-D、FIB、PLT、PT、APTT的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman 相關分析法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組受試者凝血指標的比較

觀察組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于對照組，PT、APTT 均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 觀察組和對照組受試者凝血指標的比較

2.2 轉移組和未轉移組非小細胞肺癌患者凝血指標的比較

轉移組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于未轉移組，PT、APTT 均長于未轉移組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 轉移組和未轉移組非小細胞肺癌患者凝血指標的比較

2.3 復發(fā)組和未復發(fā)組非小細胞肺癌患者凝血指標的比較

復發(fā)組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于未復發(fā)組，PT、APTT 均長于未復發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 復發(fā)組和未復發(fā)組非小細胞肺癌患者凝血指標的比較

2.4 生存組和死亡組非小細胞肺癌患者凝血指標的比較

死亡組患者的D-D、FIB、PLT 水平均明顯高于生存組，PT、APTT 均明顯長于生存組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 生存組和死亡組非小細胞肺癌患者凝血指標的比較

2.5 相關性分析

經(jīng)Spearman 相關性分析，非小細胞肺癌患者復發(fā)、轉移、死亡與D-D、FIB、PLT、PT、APTT 均呈正相關（P＜0.01）。（表5）

表5 非小細胞肺癌患者復發(fā)、轉移、死亡與凝血指標的相關性

3 討論

研究表明，復發(fā)和轉移均是造成非小細胞肺癌患者死亡的重要原因之一[10]。臨床研究顯示，腫瘤細胞增殖和局部病灶部位的新生血管生成與機體的凝血和纖溶系統(tǒng)有關[11]。腫瘤細胞可通過分泌促凝因子激活凝血系統(tǒng)，導致機體處于高凝狀態(tài)[12]。

在機體的凝血系統(tǒng)中，F(xiàn)IB 是由肝細胞合成的糖蛋白，其可通過促進腫瘤間質(zhì)的形成提高腫瘤細胞在血管中的黏附作用[13]。FIB 還可以通過結合細胞生長因子促進局部病灶的新生血管生成，為局部病灶的腫瘤細胞生長和增殖提供營養(yǎng)支持。同時，F(xiàn)IB 還可以促進腫瘤細胞在周圍形成纖維蛋白層，明顯降低自然殺傷細胞的活性[14]。D-D 是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，其水平升高提示機體的凝血和纖溶系統(tǒng)異常激活[15]。在多種惡性腫瘤細胞中，D-D 異常高表達。隨著D-D 水平的異常升高，局部病灶部位的血栓形成風險顯著升高，同時D-D 水平與腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移均有關。PT 是臨床檢測外源性凝血功能的重要指標，腫瘤細胞釋放促凝因子后，機體會啟動的凝血機制，進一步消耗凝血因子，導致PT 呈現(xiàn)顯著升高。非小細胞肺癌主要起源于支氣管黏膜及肺泡上皮，在鏡下分析，腫瘤細胞的主要特點是細胞質(zhì)較為豐富，細胞較大，同時細胞的異型性較高。隨著血液中腫瘤細胞的比例顯著上升，血液的黏稠度也顯著升高[16]。本研究結果顯示，觀察組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于對照組，PT、APTT 均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明非小細胞肺癌患者的凝血指標高于健康人群。轉移組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于未轉移組，PT、APTT 均長于未轉移組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；復發(fā)組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于未復發(fā)組，PT、APTT 均長于未復發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；死亡組患者的D-D、FIB、PLT 水平均明顯高于生存組，PT、APTT 均明顯長于生存組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。說明凝血指標越高，非小細胞肺癌患者的預后越差。馬云飛等[17]研究認為，D-D 水平＞0.18 mg/L、FIB 水平＞4.25 g/L、PT＞12.0 s 均是非小細胞肺癌患者預后不良的危險因素，與本研究結果相符。然而本研究仍存在一定的局限性，樣本量較小且隨訪時間較短，有待大樣本量及長時間隨訪的進一步研究。

綜上所述，D-D、FIB、PLT、PT、APTT 可作為非小細胞肺癌診斷和預后評估的重要指標。在臨床中，針對凝血指標顯著異常的非小細胞肺癌患者，建議提供有效的干預，提高患者的生存率。