康小娟,彭曉康,李亞絨,張艷敏

(1.西安醫(yī)學(xué)院,陜西 西安 710021;2.西安市兒童醫(yī)院感染三科,陜西 西安 710003;3.陜西省兒童疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 陜西省兒科疾病研究所 西安兒童醫(yī)院,陜西 西安 710003)

百日咳(pertussis)是由百日咳鮑特菌(Bordetellapertussis)感染引起的一種具有高度傳染性、疫苗可預(yù)防的急性呼吸道疾病。近年全球多個(gè)國(guó)家出現(xiàn)了百日咳發(fā)病例數(shù)顯著增加的現(xiàn)象[1-3]。兒童百日咳典型特征是陣發(fā)性痙攣性咳嗽(痙咳)伴吸氣末雞鳴樣回聲,未完成百日咳桿菌計(jì)劃免疫的嬰幼兒發(fā)生感染及進(jìn)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)較高,目前百日咳感染仍是5歲以下呼吸道感染兒童死亡的主要原因之一[4-5]。白細(xì)胞(white blood cell,WBC)和淋巴細(xì)胞(lymphocyte,L)水平增高是診斷兒童百日咳的參考指標(biāo)之一,且病程早期發(fā)生WBC增多癥,更易發(fā)展為重癥,其與病情嚴(yán)重程度和死亡率密切相關(guān)[6]。本研究旨在探討以痙咳發(fā)作為參照時(shí)點(diǎn)劃分的兒童百日咳不同病程階段WBC和L水平的變化情況,以及其與年齡、免疫狀態(tài)、病情嚴(yán)重程度的關(guān)系,為臨床病情的評(píng)估及抗生素合理使用提供參考。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

調(diào)閱2019年1月至2021年7月在西安市兒童醫(yī)院住院確診為百日咳的158例患兒的臨床資料,整理出632套血常規(guī)等檢查結(jié)果,對(duì)其臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。

按照血常規(guī)的采集時(shí)間,以患兒痙咳發(fā)作時(shí)點(diǎn)為參照分為痙咳發(fā)作前1周、痙咳發(fā)作后1周、痙咳發(fā)作后2周、痙咳發(fā)作后3周4個(gè)病程階段(同階段多次采血常規(guī)時(shí)選擇絕對(duì)值高者),患兒在4個(gè)病程階段均完成了血常規(guī)檢查。根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度分為普通組(141例)與重癥組(17例);按免疫狀態(tài)分為未免疫組(90例),部分免疫組(26例),完全免疫組(42例);按年齡分為≤28天組(10例),29天～3個(gè)月組(44例),4～6個(gè)月組(39例),7～11個(gè)月組(28例),1～3歲組(28例),>3～10歲組(9例)。所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與本研究。

1.2 研究方法

納入標(biāo)準(zhǔn):百日咳的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《中國(guó)兒童百日咳診斷及治療建議》[7],患兒符合百日咳臨床表現(xiàn),或?qū)嶒?yàn)室分離出百日咳鮑特菌或其PCR陽(yáng)性。重癥百日咳為患者反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停、低氧血癥、百日咳腦病、心血管功能障礙之一者[8]。

排除標(biāo)準(zhǔn):某一或更多病程階段內(nèi)缺少血常規(guī)檢查結(jié)果;合并基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)期服用激素,明顯影響對(duì)血常規(guī)結(jié)果或神經(jīng)肌肉病變等疾病嚴(yán)重程度的判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患兒的一般情況

在158例患兒中,男性82例(51.90%),女性76例(48.10%);入院時(shí)年齡最小者21天,最大者87個(gè)月,中位年齡為[5.53(3.20,11.75)]個(gè)月;其中新生兒(≤28天)10例(6.33%),29天～3個(gè)月44例(27.85%),4～6個(gè)月39例(24.68%),7～11個(gè)月28例(17.72%),1～3歲28例(17.72%),>3～10歲9例(5.70%),其中≤3個(gè)月發(fā)病例數(shù)最高[54例(34.18%)];住院時(shí)間最短3天,最長(zhǎng)26天,平均為(10.12±4.73)天。

在納入的所有患兒中,普通型141例(89.24%),其中男性71例(50.35%)、女性70例(49.65%),中位年齡為[6.15(3.50,12.25)]個(gè)月;重癥型17例(10.76%),其中男性10例(58.82%),女性7例(41.18%),中位年齡為3.65(2.80,5.68)個(gè)月?；純函d咳158例(100.00%)、劇咳后面色漲紅146例(92.41%)、面色口周發(fā)紺68例(43.04%)、氣喘56例(35.44%)、雞鳴樣回聲112例(70.89%)、咳嗽后嘔吐63例(39.87%);在重癥患兒中,低氧血癥9例(52.94%),百日咳腦病3例(17.65%),心血管功能障礙1例(5.88%),反復(fù)呼吸暫停發(fā)作1例(5.88%),低氧血癥合并反復(fù)呼吸暫停發(fā)作1例(5.88%),低氧血癥合并百日咳腦病1例(5.88%),低氧血癥合并心血管功能障礙1例(5.88%),所有呼吸暫停發(fā)作均未使用氣管插管,預(yù)后良好。對(duì)132例患兒進(jìn)行了肺部影像學(xué)檢查,1例正常,131例異常,異常包括肺炎75例(57.25%)、支氣管炎49例(37.41%)、肺紋理增粗4例(3.05%)、小氣道病變3例(2.29%),伴肺不張3例(2.29%)、肺氣腫1例(0.76%)、間質(zhì)性肺炎1例(0.76%)。

對(duì)17例重癥百日咳患兒均應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療,其中聯(lián)合頭孢他啶抗感染治療3例,聯(lián)合亞胺培南西司他丁抗感染治療4例;8例于住院期間給予靜注人免疫球蛋白治療;所有普通型和重癥型病例均無(wú)心源性休克、肺動(dòng)脈高壓等相關(guān)并發(fā)癥,經(jīng)治療痊愈出院。

2.2 痙咳發(fā)作不同病程階段WBC和L水平情況

158例百日咳患兒在痙咳發(fā)作不同病程階段WBC和L水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表1。

表1 痙咳發(fā)作不同病程階段患兒WBC和L水平的比較

2.3 痙咳發(fā)作不同病程階段普通組與重癥組WBC和L水平的情況

在痙咳發(fā)作前1周、痙咳發(fā)作后1周、痙咳發(fā)作后2周、痙咳發(fā)作后3周4個(gè)病程階段中,重癥組的WBC和L水平均明顯高于普通組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);隨著痙咳的緩解,在痙咳發(fā)作后2周、痙咳發(fā)作后3周時(shí),普通組與重癥組的WBC和L水平均呈下降趨勢(shì),經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表2。

表2 痙咳發(fā)作不同病程階段普通組與重癥組WBC和L水平的比較

2.4 痙咳發(fā)作不同病程階段各免疫狀態(tài)組WBC和L水平的情況

在158例患兒中,未免疫90例(56.96%),包括未到接種年齡發(fā)病者(0～3個(gè)月)34例(21.52%);部分免疫26例(16.46%),其中接種1劑11例(6.96%)、接種2劑15例(9.49%);完全免疫42例(26.58%)。

在痙咳發(fā)作前1周、痙咳發(fā)作后1周、痙咳發(fā)作后2周、痙咳發(fā)作后3周4個(gè)病程階段中,完全免疫組的WBC和L水平均明顯低于未免疫組、部分免疫組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);隨著痙咳的緩解,在痙咳發(fā)作后2周、痙咳發(fā)作后3周時(shí),未免疫組、部分免疫組、完全免疫組的WBC和L水平均呈下降趨勢(shì),經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表3。

表3 咳痙咳發(fā)作不同病程階段各免疫狀態(tài)組WBC和L水平的比較

2.5 痙咳發(fā)作不同病程階段各年齡組WBC和L水平的情況

在158例患兒中,新生兒(≤28天)10例(6.33%),其中最小發(fā)病年齡為12天,最大28天,中位年齡[24.00(15.06,21.50)]天;29天～3個(gè)月44例(27.85%),4～6個(gè)月39例(24.68%),7～11個(gè)月28例(17.72%),1～3歲28例(17.72%),>3～10歲9例(5.70%)。0～3個(gè)月的患兒WBC≥20×109/L伴L(zhǎng)增多(L比例60%～84%)21例(13.29%),而WBC<20×109/L(L比例33%～83%)33例(20.98%)。

在痙咳發(fā)作前1周、痙咳發(fā)作后1周、痙咳發(fā)作后2周、痙咳發(fā)作后3周4個(gè)病程階段中,>3～10歲組的WBC和L水平均明顯低于≤28天組、29天～3個(gè)月組、4～6個(gè)月組、7～11個(gè)月組、1～3歲組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),隨著年齡的增長(zhǎng)WBC及L水平呈下降趨勢(shì);隨著痙咳的緩解,在痙咳發(fā)作后2周、痙咳發(fā)作后3周時(shí),各年齡組的WBC及L水平呈下降趨勢(shì),經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 痙咳發(fā)作不同病程階段各年齡組WBC和L水平的比較

3 討論

百日咳臨床分三期(包括卡他期、痙咳期、恢復(fù)期),卡他期缺乏特異性癥狀,不宜識(shí)別;痙咳期一般持續(xù)2～6周,該期臨床表現(xiàn)較典型,小嬰兒易出現(xiàn)呼吸暫停、百日咳腦病、肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥,更容易發(fā)展為重癥,病死率高[7]。目前普遍認(rèn)為百日咳患兒進(jìn)入痙咳期后抗感染治療難以縮短病程[9-10]。因此盡早識(shí)別、早期干預(yù)治療有利于縮短百日咳病程,減輕病情嚴(yán)重程度,降低重癥發(fā)病率。

3.1 百日咳痙咳發(fā)作與WBC和L水平的關(guān)系

本研究顯示,百日咳痙咳發(fā)作前1周的WBC偏低,痙咳發(fā)作后1周的WBC、L水平明顯升高,痙咳發(fā)作后2周、3周時(shí)逐漸降低,即痙咳發(fā)作1周內(nèi)WBC和L水平最高,痙咳緩解后WBC和L水平逐漸恢復(fù)正常。國(guó)內(nèi)外關(guān)于百日咳痙咳發(fā)作與WBC和L水平關(guān)系的研究至今罕見(jiàn)報(bào)道。既往經(jīng)典研究中,Kolmer(1909年)提出百日咳患者WBC和L水平在痙咳發(fā)作階段最高;Sauer等(1931年)研究指出,所有咳嗽疾病早期無(wú)WBC水平增高不應(yīng)排除百日咳的診斷,百日咳患兒在痙咳期前可出現(xiàn)WBC水平降低,在痙咳晚期亦可出現(xiàn)WBC水平降低,在痙咳期達(dá)到高峰時(shí)則出現(xiàn)典型的WBC及L水平增高。其支持本研究結(jié)論。其提示在臨床工作中,咳嗽1～2周的患兒應(yīng)查血常規(guī),如血常規(guī)中WBC和L水平升高且以L為主,尤其出現(xiàn)痙咳的患兒,考慮百日咳;反之也不應(yīng)輕易排除該診斷,應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),有條件盡早開(kāi)展百日咳病原學(xué)檢查,而不應(yīng)僅依靠咳嗽病程長(zhǎng)短、典型的臨床癥狀進(jìn)行診斷,以免延誤治療最佳時(shí)機(jī)及抗生素的合理選擇。

3.2 不同病情嚴(yán)重程度百日咳痙咳演變與WBC和L水平關(guān)系的特點(diǎn)

本研究顯示,在痙咳發(fā)作的4個(gè)病程階段,重癥組的WBC和L水平均明顯高于普通組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示可將WBC水平作為百日咳重癥的觀察指標(biāo)之一。有研究表明,高WBC血癥可作為重癥百日咳死亡的危險(xiǎn)因素之一,早期高WBC血癥提示預(yù)后不良,與其病死率和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11]?？赡苁且?yàn)橹匕Y百日咳患兒的WBC及L水平升高更顯著,血液粘稠度增加,易合并肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭等而威脅生命[12-13]。本研究中17例重癥百日咳患兒在發(fā)病早期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療,其中聯(lián)合頭孢他啶抗感染治療3例(17.65%),聯(lián)合亞胺培南西司他丁抗感染治療4例(23.53%),住院期間給予靜注人免疫球蛋白治療8例(47.06%),所有普通型和重癥型病例均無(wú)心源性休克、肺動(dòng)脈高壓等相關(guān)并發(fā)癥;其中3例重癥百日咳患兒的早期WBC水平達(dá)65.00×109/L,但均在早期(病程第10天左右)應(yīng)用抗生素、靜注人免疫球蛋白治療,均痊愈出院。但在Kolmer(1909年)早期的經(jīng)典研究中有2例WBC水平達(dá)65×109/L以上的重癥百日咳患者均死亡,本研究與之不相符,可能與早期抗感染、被動(dòng)免疫治療及醫(yī)學(xué)水平發(fā)展進(jìn)步有關(guān)。

3.3 不同免疫狀態(tài)百日咳痙咳演變與WBC和L水平關(guān)系的特點(diǎn)

有研究顯示,接種疫苗與百日咳病程更短、病情嚴(yán)重程度更輕及死亡率更低有明確關(guān)聯(lián)[14]。本研究顯示,完全免疫組患兒痙咳發(fā)作前后WBC和L水平均明顯低于部分免疫組及未免疫組,提示隨著免疫劑次的增加WBC和L水平整體呈下降趨勢(shì)。

百日咳疫苗接種完成情況與年齡存在一定關(guān)系。我國(guó)目前實(shí)行的免疫計(jì)劃策略是嬰兒生后3、4、5個(gè)月依次接種百日咳疫苗。本研究顯示,未免疫組患兒約21.52%未到接種年齡即發(fā)病(0～3個(gè)月)。小嬰兒抵抗力較弱,更易感染百日咳,重癥的發(fā)生率也較高,臨床特點(diǎn)較部分或完全免疫百日咳患兒更典型,這也是其WBC和L水平更高的原因。另外,未免疫百日咳患兒的WBC和L水平增高更明顯,考慮與接種疫苗后百日咳毒素抗體產(chǎn)生有關(guān),中和了百日咳毒素,進(jìn)一步減少了百日咳毒素誘導(dǎo)以L為主的WBC增多過(guò)程[15]。這與張艷煒等[16]研究報(bào)道相一致。

3.4 不同年齡百日咳痙咳演變與WBC和L水平關(guān)系的特點(diǎn)

本研究顯示,在4個(gè)病程階段中,>3～10歲組的WBC和L水平均低于≤28天組、29天～3個(gè)月組、4～6個(gè)月組、7～11個(gè)月組、1～3歲組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且隨著年齡的增長(zhǎng)WBC及L水平呈下降趨勢(shì)。

嬰幼兒百日咳的臨床表現(xiàn)除了典型的陣發(fā)性咳嗽外,外周血中WBC或L水平也顯著增高。在國(guó)內(nèi)[7]及國(guó)外[17]對(duì)0～3月齡百日咳患兒的臨床診斷中,實(shí)驗(yàn)室檢查之一的WBC水平升高(WBC≥20×109/L)伴L(zhǎng)水平增多(L比例≥60%)即可確診。本研究顯示,0～3個(gè)月的患兒WBC≥20×109/L伴L(zhǎng)增多(L比例60%～84%)21例(13.29%),而WBC<20×109/L(L比例33%～83%)33例(20.98%),其中只有13.29%符合上述國(guó)內(nèi)及國(guó)外血常規(guī)中WBC標(biāo)準(zhǔn),提示這些基于專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)的診斷界值可能高估了WBC和L水平對(duì)百日咳的診斷價(jià)值,需要設(shè)計(jì)更科學(xué)、多中心、大樣本甚至前瞻性研究,進(jìn)一步調(diào)整WBC和L的診斷界值。

綜上,血常規(guī)WBC和L水平與痙咳的發(fā)作存在關(guān)聯(lián),痙咳發(fā)作后1周的WBC水平最高,痙咳發(fā)作后2～3周的WBC水平呈下降趨勢(shì)。如病程早期L水平仍在升高過(guò)程中,但未達(dá)峰值,提示百日咳病程在進(jìn)展過(guò)程中,不應(yīng)武斷地判定混合感染而聯(lián)合或更換抗生素治療;對(duì)血常規(guī)WBC水平升高及L水平不高者,也不能排除百日咳,需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)?？傊?百日咳患兒的WBC和L水平在嬰幼兒中更高,完成百日咳疫苗接種者較低,而持續(xù)升高應(yīng)考慮痙咳可能尚未達(dá)峰,病情可能仍在進(jìn)展中,百日咳病例動(dòng)態(tài)檢測(cè)血常規(guī)有利于病情的評(píng)估。