賈靜 張濤 郭廣春

（1. 方城縣人民醫(yī)院影像科，河南 方城 473200；2. 南陽(yáng)市中心醫(yī)院放射科，河南 南陽(yáng) 473000；3. 南陽(yáng)市中心醫(yī)院CT 室，河南 南陽(yáng) 473000）

肺癌作為臨床常見惡性腫瘤疾病，以低熱、咳嗽、胸痛等為主要表現(xiàn)，且隨病情加重可累及肝臟、骨骼等系統(tǒng)，對(duì)患者生命健康造成直接威脅[1]。另外因肺癌早期缺乏特異性體征，導(dǎo)致臨床診斷率較低，使得多數(shù)患者確診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期，而錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)；另外肺癌病情發(fā)展迅速，及早發(fā)現(xiàn)、確診及治療對(duì)改善患者預(yù)后、保證患者生命安全具有重要意義[2-3]。隨影像學(xué)技術(shù)不斷成熟，多層螺旋CT 被廣泛應(yīng)用于肺癌等惡性腫瘤篩查并取得優(yōu)異效果，一定程度上極大地減少誤診或漏診發(fā)生，可準(zhǔn)確診斷早期疾病[4-5]。血清生化指標(biāo)檢查作為臨床常用輔助腫瘤診斷及預(yù)后評(píng)估的有效方式，不具有侵襲性且安全性更高，更易于患者接受[6]。但有學(xué)者指出，單項(xiàng)檢查特異度、敏感度各異，而聯(lián)合檢查可有效彌補(bǔ)單項(xiàng)檢查缺陷，且敏感度、特異度較高[7]。為進(jìn)一步探討多層螺旋 CT 聯(lián)合胃泌素釋放肽前體（Progastrin releasing peptide，ProGRP）、分泌蛋白DKK1（Dickkopf-1）對(duì)早期肺癌的臨床價(jià)值，本文納入疑似早期肺癌患者，分析多層螺旋CT 聯(lián)合ProGRP、DKK1 在早期肺癌中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象：隨機(jī)收集2020 年7 月至2021 年7 月我院接受的87 例肺癌患者為研究組，男性47例、女性40 例，年齡32～67（49.50±14.88）歲，BMI 指數(shù)22～26（24.00±1.70）g·kg-1；另選取在本院體檢健康人員100 例為對(duì)照組，男性59 例、女性41 例，年齡28～66（47.00±16.15）歲，BMI指數(shù)21～27（24.00±2.55）g·kg-1。2 組性別、年齡等臨床資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究嚴(yán)格遵循倫理選原則，并經(jīng)我院倫理會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2019 版)》中肺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；經(jīng)病理檢查、組織活檢確診為肺癌；入組前均未接受放化療等抗癌治療；年齡＞18 歲；對(duì)照組人員身體健康，無(wú)任何疾??；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心腎等臟器功能障礙；；合并自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；心腦血管疾病；合并其他惡性腫瘤；嚴(yán)重先天性皮膚疾病和（或）其他先天性疾??；嚴(yán)重全身性疾病者；精神異?；蛘J(rèn)知障礙者；急性感染者；CT 檢查禁忌證者。

1.2 多層螺旋CT 檢查

采用西門子64 排多層螺旋CT 進(jìn)行掃描，設(shè)置掃描參數(shù)：管電壓120 kV、管電流140 mAs、層厚0.3 ～ 0.5 cm、間距0.5 cm、螺距1 ～ 1.5 mm，F(xiàn)OV 250 ～ 430 mm。步驟：掃描前排除受檢者身上所有金屬物質(zhì)，并提前進(jìn)行屏氣訓(xùn)練，盡量在一次屏氣情況下完成興趣區(qū)域掃描，取仰臥位，先行CT 平掃，后行增強(qiáng)掃描，使用MEDAD VISTRON CT 高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射80 mL碘海醇，速率為2 ～ 2.5 mL·s-1，延遲期50 s，數(shù)據(jù)采集時(shí)間100 s。圖像處理：三秒完成后以1.5 ～3.0 mm 間隔重建軸位圖像，上傳至AW4.4 處理工作站，利用軟件DynEva 分析，評(píng)估腫瘤灌注情況。多層螺旋CT 檢查由3 為醫(yī)師在互不干擾情況下根據(jù)影響結(jié)果做出判斷，若診斷結(jié)果出現(xiàn)分歧，則按照2 名作出相同診斷的醫(yī)師結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3 指標(biāo)觀察

1.3.1 ProGRP 水平測(cè)定

所有受檢者入組當(dāng)日采集空腹外周靜脈血3 mL，常溫靜置，離心（轉(zhuǎn)速3000 r·min-1，半徑12 cm）10 min 分離上清，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胃泌素釋放肽前體（Progastrin releasing peptide，ProGRP）水平，具體如下：96 孔微孔板中加入ProGRP 抗體制成固相載體并放入標(biāo)準(zhǔn)品或標(biāo)本，連接固相載體抗體與ProGRP，加入生物素化的ProGRP，洗滌未結(jié)合的生物素化抗體，加入HRP，洗滌、加入底物液，產(chǎn)生光信號(hào)后測(cè)定ProGRP 水平，由高資歷檢驗(yàn)醫(yī)生嚴(yán)格遵循試劑說(shuō)明書操作。

1.3.2 DKK1 水平測(cè)定

采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定分泌蛋白DKK1（Dickkopf-1）水平，具體如下：設(shè)置酶標(biāo)板空白孔、標(biāo)準(zhǔn)孔、待測(cè)樣品孔，依次加入50 μL·孔-1樣品稀釋液、標(biāo)準(zhǔn)品、待測(cè)樣片液，混勻覆膜，室溫孵育，棄孔內(nèi)液體、甩干，清洗反應(yīng)板。加入DKK1 檢測(cè)液100 μL·孔-1，覆膜，常溫孵育60 min，棄液體，甩干、洗滌反應(yīng)板，加入100 μL·孔-1底物溶液，遮光顯色0.5 h，加入終止液，輕彈酶標(biāo)板終止反應(yīng)。酶標(biāo)儀（型號(hào)iMark，Bio-RAD公司）450 nm 處測(cè)定吸光值，由高資歷檢驗(yàn)醫(yī)生嚴(yán)格遵循試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 25.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料經(jīng)Levene 法檢測(cè)具備方差齊性，Shapiro-wilk 檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%描述，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 多層螺旋CT 參數(shù)比較

如表1 所示，相比對(duì)照組，研究組多層螺旋CT 參數(shù)PS、BV、MTT 值較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 多層螺旋CT 參數(shù)比較（）

表1 多層螺旋CT 參數(shù)比較（）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

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2.2 不同臨床病理分期肺癌患者多層螺旋CT 參數(shù)對(duì)比

如表2 所示，相比I～I(xiàn)I 期，III～I(xiàn)V 期患者多層螺旋CT 參數(shù)PS、BV、MTT 值升高（P＜0.05）。

表2 不同臨床病理分期肺癌患者多層螺旋CT 參數(shù)對(duì)比（）

表2 不同臨床病理分期肺癌患者多層螺旋CT 參數(shù)對(duì)比（）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

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2.3 不同臨床病理分期肺癌患者血清ProGRP、DKK1 水平對(duì)比

如表3 所示，相比I～I(xiàn)I 期，III～I(xiàn)V 期患者多層螺旋CT 參數(shù)ProGRP、DKK1 升高（P＜0.05）。

表3 不同臨床病理分期肺癌患者血清ProGRP、DKK1 水平對(duì)比（）

表3 不同臨床病理分期肺癌患者血清ProGRP、DKK1 水平對(duì)比（）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

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2.4 肺癌患者多層螺旋CT 參數(shù)、ProGRP、DKK1水平與臨床病理分期的相關(guān)性

如表4 所示，肺癌患者多層螺旋CT參數(shù)PS、BV、MTT 及血清ProGRP、DKK1 與臨床病理分期均呈正相關(guān)（P＜0.05）。

表4 肺癌患者多層螺旋CT 參數(shù)、ProGRP、DKK1 水平與臨床病理分期的相關(guān)性

2.5 肺癌患者多層螺旋CT 參數(shù)與ProGRP、DKK1水平的相關(guān)性

如表5 所示，多層螺旋CT 參數(shù)PS、BV、MTT 與ProGRP、DKK1 水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。

表5 肺癌患者多層螺旋CT 參數(shù)與ProGRP、DKK1 水平的相關(guān)性

2.6 ROC 曲線分析多層螺旋CT 參數(shù)、ProGRP、DKK1 及三項(xiàng)聯(lián)合對(duì)早期肺癌的診斷價(jià)值

如表6、圖1 所示，與多層螺旋CT 參數(shù)、ProGRP、DKK1 單項(xiàng)檢查相比，三項(xiàng)聯(lián)合對(duì)肺癌的臨床診斷價(jià)值較高（P＜0.05）。

圖1 ROC 曲線分析多層螺旋CT 參數(shù)、ProGRP、DKK1 及三項(xiàng)聯(lián)合對(duì)早期肺癌的診斷價(jià)值

表6 ROC 曲線分析多層螺旋CT 參數(shù)、ProGRP、DKK1 及三項(xiàng)聯(lián)合對(duì)早期肺癌的診斷價(jià)值

3 討論

盡管目前肺癌發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但多認(rèn)為受不良嗜好、環(huán)境污染、生活習(xí)慣及遺傳等多重因素共同作用所致[9]。研究顯示，肺癌臨床表現(xiàn)呈多樣性，腫瘤發(fā)生位置、病理類型、是否轉(zhuǎn)移及有無(wú)并發(fā)癥發(fā)生等均存在一定差異，并對(duì)患者癥狀體征變化、病情進(jìn)展等發(fā)揮決定性作用；另外臨床研究顯示，早期肺癌患者因缺乏特異性體征，致使患者預(yù)后較差，故肺癌早期確診及治療方案制定在改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存期中具有重要意義[10-11]。

本文研究顯示，通過(guò)多層螺旋CT 參數(shù)聯(lián)合血清ProGRP、DKK1 對(duì)肺癌診斷臨床應(yīng)用價(jià)值良好，并對(duì)患者針對(duì)性治療及預(yù)后改善具有重要意義。隨影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，多層螺旋CT 憑借其快捷掃描、高分辨率及強(qiáng)大后期處理等優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于臨床肺部疾病檢查，可清晰顯示肺癌形態(tài)學(xué)特征[12]。研究指出，臨床可通過(guò)多層螺旋CT 掃描所獲肺部薄層影像對(duì)早期肺癌患者病情進(jìn)行診斷及對(duì)患者可能病程與結(jié)局預(yù)測(cè)提供重要量化參考數(shù)據(jù)，為臨床治療效果提供有效保障[13-14]。多層螺旋CT 可有效反映肺癌血流特點(diǎn)及腫瘤內(nèi)部微血管密度，對(duì)腫瘤良惡性鑒別具有重大診斷價(jià)值[15]；已有研究通過(guò)ROC曲線分析證實(shí)多層螺旋CT 對(duì)于腫瘤良惡性鑒別特異度可達(dá)100%[16]。但隨臨床研究證明后發(fā)現(xiàn)，肺炎患者結(jié)節(jié)周圍同樣存在毛刺現(xiàn)象，導(dǎo)致單純多層螺旋CT 無(wú)法獲取有效、準(zhǔn)確的檢查結(jié)果，使得漏診、誤診現(xiàn)象增加[17]。血清腫瘤標(biāo)志物作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其主要由腫瘤組織產(chǎn)生，可對(duì)腫瘤病理狀況做出準(zhǔn)確反映[18]，因此多層螺旋CT 可聯(lián)合血清指標(biāo)診斷以彌補(bǔ)這一缺陷，從而提高臨床診斷性。

胃泌素釋放肽多存在于胎兒、新生兒及肺癌肺組織中，雖在非小細(xì)胞癌血清中存在波動(dòng)，但穩(wěn)定性較差，且表達(dá)較低，相反ProGRP 水平變化顯著[19]。研究顯示，ProGRP 在機(jī)體內(nèi)表達(dá)穩(wěn)定、半衰期長(zhǎng)，在胃、肺神經(jīng)內(nèi)分泌組織中廣泛分布，肺細(xì)胞癌變ProGRP 血清含量增加，是肺癌有效循環(huán)標(biāo)志，并在臨床表現(xiàn)中優(yōu)于NSE[20-21]。DKK1 作為分泌性糖蛋白，屬于Wnt 信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，Wnt 信號(hào)通路與胚胎生長(zhǎng)發(fā)育及調(diào)節(jié)存在密切關(guān)聯(lián)，并與肝癌、肺癌等惡性腫瘤的病理進(jìn)展存在密切關(guān)聯(lián)，推測(cè)DKK1 在肺癌病變發(fā)病機(jī)制中的可能作用[22-23]。研究顯示，血清DKK1 在非小細(xì)胞肺癌中水平顯著高于肺良性疾病患者，且其單項(xiàng)檢查肺癌時(shí)靈敏度、特異度可達(dá)70%，但臨床DKK1 與早期肺癌診斷的相關(guān)研究及應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)報(bào)道較少[24]。本文通過(guò)對(duì)比兩組多層螺旋CT 參數(shù)及ProGRP、DKK1 水平發(fā)現(xiàn)，肺癌患者PS、BV、MTT 參數(shù)較健康人員存在較大波動(dòng)，且相較于肺癌I～I(xiàn)I 期患者，III～I(xiàn)V 期患者PS、BV、MTT 及血清ProGRP、DKK1 水平較高。此外本研究通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，多層螺旋CT 參數(shù)及血清ProGRP、DKK1 與臨床病理分期存在線性關(guān)聯(lián)，由此表明臨床可通過(guò)觀察多層螺旋CT 參數(shù)及血清ProGRP、DKK1 水平對(duì)肺癌發(fā)展進(jìn)行評(píng)估，提示綜合性診斷更能為臨床診斷提供重要準(zhǔn)確依據(jù)，由此證實(shí)上述檢查方式聯(lián)合應(yīng)用診斷極大的降低漏診、誤診的可能，有利于肺癌診斷，對(duì)預(yù)后改善具有重要意義。

綜上所述，多層螺旋CT、血清ProGRP、DkK變化與肺癌病變發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，三項(xiàng)聯(lián)合可為肺癌診斷提供重要量化參考，有效提高疾病檢出率，值得臨床推薦與應(yīng)用。但本文研究中樣本量選取較少且病例均來(lái)于同所醫(yī)院，故后續(xù)應(yīng)納入大樣本進(jìn)一步分析，以更好的明確臨床診斷價(jià)值，以造福于更多的患者。