王鼎盛，趙天瑩，何 瓊，席進孝，王小榮，關 宏，周曉艷，趙 琦

1 甘肅省疾病預防控制中心,甘肅 蘭州 730000； 2 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730020

布魯氏菌?。ㄒ韵潞喎Q布?。┦怯刹剪斒暇鷮俚募毦秩霗C體，引起的人獸共患的傳染性變態(tài)反應性疾?。?-2］。《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定報告的乙類傳染病。人主要通過接觸病畜及其產品或污染物而感染。人感染后，其臨床癥狀特點為長期乏力、發(fā)熱、多汗、關節(jié)炎、睪丸炎、附睪炎等癥狀。該病屬中醫(yī)學“濕溫”“痹癥”“虛損”“癘氣”“疫毒”等范疇。當前西醫(yī)治療布魯氏菌病主要以對癥治療，抗生素療法，激素治療，免疫調節(jié)等方法為主［3］，但對于慢性期布病患者，治療效果一直不理想。中醫(yī)藥在治療慢性期布病患者方面取得了較好的療效［4-12］。為探究祖國傳統(tǒng)醫(yī)學治療瘀血阻絡證型的布病用藥規(guī)律，本研究收集有關中醫(yī)藥治療瘀血阻絡證型的布菌病文獻，通過整理梳理，規(guī)范條文中所涉及的中藥名稱、藥物歸類、性味、歸經等內容，進一步數據化、電子化處理，并對可查到的有關布病文獻中所涉及的消瘀血阻絡證型進行提煉，運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件及現(xiàn)代信息技術和數據挖掘方法，從新的角度總結出布?。鲅杞j證）中藥物的應用特點及規(guī)律等信息，旨在為臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與方劑來源 使用中國期刊全文數據庫和萬方數據庫進行檢索，進入檢索頁面，點擊“高級檢索”，以“布病瘀血阻絡證”為主題，時間限定設置為1982 年1 月1 日至2020 年1 月31 日，以此為基礎進行方劑篩選。同時為了保證醫(yī)案的完整性和權威性，對已出版的有關中醫(yī)治療布魯氏菌病的有關著作中的醫(yī)案進行了收集和整理。

1.2 納入標準納入：1）明確診斷為布魯氏菌病的醫(yī)案；2）以中藥湯劑為主進行治療的醫(yī)案；3）進行了辨證論治分型及方劑中有明確藥味組成及用量的醫(yī)案（包括自擬方及加減方）；4）明確提出有治療效果或者癥狀減輕的醫(yī)案；5）復診時因癥狀改變而進行調整的方劑作為新的醫(yī)案進行輸入。

1.3 排除標準排除：1）詳細藥物記載不清的醫(yī)案；2）不符合布病瘀血阻絡證辨證論治者；3）綜述類文獻；4）方劑用藥及劑量不明者；5）運用針灸、按摩或中西醫(yī)結合進行治療的醫(yī)案；6）復診時藥物完全相同的處方僅選用初診醫(yī)案；7）納入的患者中合并嚴重器質性疾病及并發(fā)癥的醫(yī)案。

按照檢索要求初步納入醫(yī)案76 例，對醫(yī)案進行初步整理和歸納后進行全文閱讀根據納入標準和排除標準共收集醫(yī)案64例。

1.4 數據規(guī)范對得到的數據進行特征整理、語言規(guī)范、質量控制。建立規(guī)范化數據庫并整理方藥的特征。

首先，證型的規(guī)范化，由于醫(yī)案的來源較廣且時間跨度大，為了數據整理的規(guī)范化，在尊重客觀事實的情況下參考《中醫(yī)診斷學》《中醫(yī)臨床常見證候名》統(tǒng)一證候名稱，如：瘀血證、血瘀證、瘀血阻滯、瘀血兼濕、血瘀脈絡、瘀血阻絡統(tǒng)一為瘀血阻絡。其次，按照《中醫(yī)診斷學》中給出的標準癥狀術語及中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 中自帶的癥狀數據庫進行綜合整理，如：大量汗出、汗多、身熱汗易出等不規(guī)范的詞語統(tǒng)一規(guī)范為多汗，以便于數據整理挖掘。對于描述不清的癥狀，結合整體醫(yī)案表達的語意給予保存或者標準化規(guī)范。第三，藥物的規(guī)范以《中華人民共和國藥典》為標準將收集的中藥規(guī)范化，統(tǒng)計時將中藥名稱進行統(tǒng)一，例如“官桂”統(tǒng)一為“肉桂”； “仙靈脾”等統(tǒng)一為“淫羊藿”。

1.5 數據錄入與統(tǒng)計方法在Microsoft office 2010 中將已經規(guī)范化處理后的條目內容依次錄入，建立術語文件夾，隨后進入中醫(yī)輔助傳承平臺V2.5 中的臨床采集-診斷治療，輸入電子化數據，構建出布病（瘀血阻絡證）的條文數據庫。運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件中的“方劑分析”功能對布病的常見證型進行用藥頻次、藥對、藥組化及潛在新方的統(tǒng)計分析。中醫(yī)輔助傳承平臺擁有證候分析、方劑分析、類方分析、用量分析及方證分析等幾個模塊，主要以方劑分析為突破點，集成規(guī)則分析、改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等數據挖掘方法，從而實現(xiàn)數據錄入-數據管理-數據查詢-數據分析-分析結果輸出-網絡的可視化展示。

2 結果

2.1 癥狀頻次運用中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5軟件中的數據分析功能對布病醫(yī)案進行醫(yī)案分析，其中瘀血阻絡的癥狀出現(xiàn)74條，總頻次為398次，其中頻次在10 以上的14 條，共出現(xiàn)248次，占總數的62.3%，其中前10種為：關節(jié)疼痛（34）、乏力（30）、肌肉疼痛（25）、刺痛（20）、舌暗紅（19）、舌紫暗（15）、痛有定處（15）、精神不振（14）、多汗（14）、苔白（14）、肢體麻木（13）、脈沉澀（13）、舌有瘀點（11）、關節(jié)腫脹（11）。見表1。

表1 瘀血阻絡證癥狀統(tǒng)計

2.2 關聯(lián)癥狀規(guī)則將瘀血阻絡證癥狀進行規(guī)則分析，關聯(lián)度設置為14，置信度設置為0.5。出現(xiàn)24 條數據，包含7 種癥狀。進行規(guī)則分析后共發(fā)現(xiàn)56 條規(guī)則，現(xiàn)將規(guī)則分析進行降序排列和可視化網絡展示，見表2、圖1。

圖1 瘀血阻絡證工作分析可視化網絡圖

表2 關聯(lián)癥狀規(guī)則分析

由圖1 可知瘀血阻絡證布病以關節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛為核心，伴隨癥狀主要是痛有定處、刺痛、精神不振、舌暗紅。

2.3 用藥頻次運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件中的“數據分析”模塊，輸入布病不同的證型名稱，如“瘀血阻絡證”，符合要求的共41 例醫(yī)案。再運用“方劑分析”模塊中的藥物“頻次統(tǒng)計”功能，便可得出瘀血阻絡證的用藥頻次。對瘀血阻絡證的處方進行藥物頻次統(tǒng)計分析，共涉及藥物味64，現(xiàn)將瘀血阻絡證藥物按照頻次進行降序排列，見表3。

表3 瘀血阻絡證用藥統(tǒng)計

布病醫(yī)案中治療瘀血阻絡證的藥物頻次統(tǒng)計表結果顯示，涉及藥物種類 64 種，累計頻次486次。其中頻次在10以上的藥物共14味，其中桃仁（37）、川芎（37）、當歸（35）、紅花（33）、秦艽（28）、地龍（28）、丹參（26）、穿山甲（25）、甘草（23）、香附（23）、羌活（14）、牛膝（12）、蒼術（11）、桂枝（10）?？梢钥闯鲳鲅杞j證的高頻藥物主要以補血活血，疏經行氣通絡為主，見表3。

2.4 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件的“組方規(guī)律”模塊分析瘀血阻絡證的所有方劑。設置“支持度個數”為25，即在瘀血阻絡證的首方劑中出現(xiàn)次數大于25次的藥物組合，置信度為化0.5，得出39 條數據，包含藥物8味。其中藥對18組，3味藥藥組16組，4 味藥藥組5 組，現(xiàn)將瘀血阻絡證前10 組的藥組、規(guī)則分析及可視化網絡圖進行展示，詳見表4—9、圖2。

圖2 組方規(guī)律分析可視化網絡展示圖

表4 瘀血阻絡證2味藥藥組頻次統(tǒng)計

從表4 可以看出，瘀血阻絡證布病高頻藥對多為活血藥與活血藥、活血藥與補血藥、活血藥與祛風濕藥、活血藥與通絡藥之間的配合。其藥物組合多以“相須”“相使”為主。

從表5 可知，瘀血阻絡證用藥規(guī)則以紅花、川芎、丹參、桃仁、當歸、地龍、秦艽之間的配合為主，其置信度均在0.8 以上，紅花→川芎，丹參→紅花，紅花→桃仁，丹參→川芎，秦艽→川芎，地龍→川芎，丹參→桃仁，秦艽→桃仁之間置信度為1，在上面組合中川芎出現(xiàn)頻次最多。

表5 瘀血阻絡證2味藥藥組規(guī)則分析

從表6—9及圖2可以看出瘀血阻絡證的用藥主要圍繞當歸、川芎、桃仁、秦艽、紅花、丹參、地龍等之間配伍組合，而他們正是身痛逐瘀湯的核心藥物組成。

表6 瘀血阻絡證3味藥藥組頻次統(tǒng)計

表7 瘀血阻絡證3味藥藥組規(guī)則分析

表8 瘀血阻絡證4味藥藥組頻次統(tǒng)計

表9 瘀血阻絡證4味藥藥組規(guī)則分析

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合、新方分析運用改進的互信息法分析藥物之間的關聯(lián)度，基于方劑數量、經驗判斷、不同參數提取數據的預讀，最終設置相關的為8，懲罰度為2，進行聚類分析，在改進的互信息法分析出藥物相關度的基礎上，受相關度和懲罰度的約束，運用復雜系統(tǒng)熵聚類，演變出下列3味藥的用藥核心，詳見表10。

表10 瘀血阻絡證用藥核心組合

運用無監(jiān)督熵層次聚類進行新處方的分析：在取得的藥物核心組合的基礎上進行無監(jiān)督的熵層次聚類算法得出7個新的處方，見表11、圖3。

圖3 新處方可視化網絡展示圖

表11 瘀血阻絡證新方組合

在布病瘀血阻絡證證型新的處方中，處方1橘核、穿山龍、丹參、牛膝活血理氣，通絡散結止痛為主的藥物組合，處方2 桃仁、雞血藤、獨活、大棗為補血活血，祛濕通絡止痛，方3-7 為祛濕通絡，行氣止痛的組合。

3 討論

中醫(yī)古代文獻中沒有關于布魯氏菌病的明確記載，后世醫(yī)家根據布病的發(fā)病特點將其歸為濕溫、疫癘、痹癥、虛損、癘氣、疫毒等范疇。中醫(yī)對布病的認識不完全一致，一般認為急性期屬于外感病，系感受濕熱病邪為患；慢性期一般是由急性期失治、誤治而來，病邪久羈，臟腑氣血津液俱虧，正氣損傷，衛(wèi)陽不固，氣血被阻，絡脈凝瘀或濕邪留經，復感風、寒、濕邪，內外合襲而成經絡阻滯之證。符合中醫(yī)“久病入絡，經脈澀滯，形成瘀血”的理論。慢性期布病病機為瘀血阻絡，氣血不暢，臨床上多表現(xiàn)關節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛癥狀。因此，中醫(yī)治療以活血化瘀，祛風除濕為主，兼以養(yǎng)血、疏經行氣通絡為治療思路。

本研究通過對布病瘀血阻絡證癥狀頻次和規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀以關節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛為核心，伴隨癥狀主要為痛有定處、刺痛、精神不振、舌暗紅，苔白，脈象多沉澀。

本研究通過對治療布病瘀血阻絡證常見藥物的分析發(fā)現(xiàn)，按藥物使用頻次由高到低排序，前8味藥依次為桃仁、川芎、當歸、紅花、秦艽、地龍、丹參、穿山甲、甘草、香附。中醫(yī)認為慢性布病多由于瘀血阻滯脈絡，氣血運行不暢，所謂“不通則痛”。因此在治療過程中常用桃仁、川芎、當歸、紅花、丹參活血祛瘀止痛；桃仁善泄血滯，祛瘀力強，為治療多種瘀血阻滯病癥的要藥；川芎為血中氣藥，當歸為血中氣藥，養(yǎng)血活血，治一切風、氣、血病，善止肌肉關節(jié)神經痛；地龍、穿山甲透絡通痹，引眾藥入血分；羌活、秦艽祛風掣痛；牛膝助祛瘀活血，并引血下行；香附為氣分要藥，疏通經髓，與大量活血化瘀藥相伍，使經絡暢達，氣血調和，瘀滯消散，從而病痛消除，通則不痛。

關聯(lián)規(guī)則是表現(xiàn)數據庫中數據項之間潛在關系的規(guī)則［13］，可挖掘出大量數據中預先未知和隱藏的關系［14］。本研究中，基于關聯(lián)規(guī)則分析得到常用藥物組合39 個，包含藥物8 味。其中藥對18組，3 味藥藥組16 組，4 味藥藥組5 組。其圍繞當歸、川芎、桃仁、秦艽、紅花、丹參、地龍等之間配伍組合。《血證論》說?！疤撊烁惺芡怙L，客于脈分則為血痹”。故臨床見有風、寒、濕某氣之偏勝及血瘀勝者。這些高頻藥對組合多為活血藥與活血藥、活血藥與補血藥、活血藥與祛風濕藥、活血藥與通絡藥之間的配合，相互間多以“相須”“相使”為主。而這正是身痛逐瘀湯的核心藥物的組成。身痛逐瘀湯配伍秦艽、羌活、地龍長于活血通絡，宣痹止痛，當用于瘀阻脈絡之肢體痹痛或關節(jié)疼痛等癥。

利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，運用無監(jiān)督的熵層次聚類法［15］，得到14 個核心組合并演化出7首新處方。這些核心組合是有效利用文獻資料，挖掘中藥新方的核心來源，因此熵聚類法對挖掘中藥新方具有重要價值。從用藥結果上看，選方多為活血通絡之方，藥物多為活血化瘀，宣痹行氣止痛之品。處方1 由橘核、穿山龍、丹參、牛膝組成，為活血養(yǎng)血理氣，通絡散結止痛為主的藥物組合。其中丹參、牛膝同為活血化瘀藥，既能可活血祛瘀通經，又能補益肝腎，強筋健骨止痛。穿山甲配伍橘核，既能祛風除濕，舒筋通絡，又能活血行氣止痛。四藥互相配合，共奏活血通絡，宣痹止痛之功效。處方2 由雞血藤、桃仁、大棗、獨活組成，為活血化瘀，祛濕通絡、兼以理氣止痛為主的藥物組合。其中桃仁配伍雞血藤，大棗，既能增加活血化瘀通絡之功效，又能養(yǎng)血榮筋活血補血。獨活因主入腎經，性善下行，與桃仁、雞血藤配伍共奏活血化瘀，通痹止痛之功效。處方3-7 為祛濕通絡，行氣止痛的組合。按照中醫(yī)病癥日久，傷及氣血、累及肝腎的理論，以秦艽、蒼術祛風濕止痹痛，續(xù)斷補肝腎強筋骨，陳皮、桂枝、甘草、香附補中理氣健脾，諸藥互相配合，健脾補腎，散諸經血結氣聚，共奏祛濕通絡，行氣止痛之效。

綜上所述，本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺，分析得到了治療布魯氏菌病瘀血阻絡證的常用中藥及核心藥物組合及新處方，并明確了本病證的辨治思路，對臨床用藥有重要的指導意義，為中醫(yī)辨證論治提供了科學依據，但其臨床價值尚需進一步進行深層次的臨床及實驗驗證。