鐘嘉偉,潘 劍,2,郭雨晨,2

頜骨作為顱頜面的基本硬組織框架,是口頜系統(tǒng)功能及外形的基礎(chǔ)。但是,全球有超過(guò)35億人受到口頜系統(tǒng)疾病的影響。其中,發(fā)育畸形、牙周病、外傷、癌癥等疾病均導(dǎo)致顱頜面骨的損傷[1]。目前,上述病損的修復(fù)僅局限于手術(shù)及假體的修復(fù),缺乏有效的生物學(xué)重建手段[2]。研究頜骨的穩(wěn)態(tài)以及損傷修復(fù)機(jī)制是尋找新治療靶點(diǎn)的突破口。

骨骼是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的系統(tǒng),在整個(gè)生命過(guò)程中不斷重塑[3]。機(jī)體通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行精密調(diào)控,其中免疫系統(tǒng)在骨穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)中起著關(guān)鍵的作用。2000年,Arron和Choi首次提出骨免疫學(xué)的概念,強(qiáng)調(diào)骨骼和免疫系統(tǒng)之間的雙向動(dòng)態(tài)作用關(guān)系[4]。隨著研究深入,骨和免疫系統(tǒng)的相互作用逐步明確。骨免疫是指骨代謝過(guò)程受到免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié);同時(shí),骨細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)也有著調(diào)節(jié)作用。這樣的一個(gè)雙向調(diào)控作用稱(chēng)為骨免疫。

免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性物組成。其中對(duì)骨穩(wěn)態(tài)和修復(fù)發(fā)揮調(diào)控作用的主要是免疫細(xì)胞。免疫細(xì)胞系來(lái)源于多能干細(xì)胞,其中造血多能干細(xì)胞產(chǎn)生兩種前體細(xì)胞,一種是淋巴樣前體細(xì)胞,另一種是髓系前體細(xì)胞。淋巴樣前體細(xì)胞主要分化為T(mén)細(xì)胞(T-lymphocyte)、B細(xì)胞(B-lymphocyte)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)和樹(shù)突狀細(xì)胞;而髓系前體細(xì)胞主要分化為紅母細(xì)胞、巨核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和粒-單核干細(xì)胞,其中粒-單核干細(xì)胞可進(jìn)一步分化為中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。T細(xì)胞、B細(xì)胞等數(shù)種免疫細(xì)胞對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的作用已有較多研究,但是,上述免疫細(xì)胞對(duì)頜骨穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)的調(diào)控作用及機(jī)制還尚處于研究起始階段。本文系統(tǒng)性回顧免疫細(xì)胞對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制,并結(jié)合目前骨免疫在頜骨穩(wěn)態(tài)中的研究進(jìn)展,旨在為后續(xù)的研究提供思路。

1 T細(xì)胞對(duì)頜骨穩(wěn)態(tài)的作用

T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主導(dǎo)細(xì)胞,由淋巴樣前體細(xì)胞分化而來(lái)。前體T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi),在胸腺內(nèi)分化為成熟的具有免疫活性的T細(xì)胞。根據(jù)功能和表面標(biāo)志不同,T細(xì)胞可分為輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cells,Tc)、調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)和記憶T細(xì)胞。

1.1 Th細(xì)胞

Th細(xì)胞可以通過(guò)RANK/RANKL/OPG 信號(hào)軸對(duì)骨細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控作用。早在上世紀(jì)90年代,Yoshida課題組和Wiktor-Jedrzejczak課題組就報(bào)道了3號(hào)染色體上Csfm基因隱性突變的小鼠因缺乏巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)導(dǎo)致體內(nèi)缺少成熟的巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞,其骨改建速率顯著降低,表現(xiàn)出骨硬化癥[5-6]。RANK(receptor activator of nuclear factor κB)是位于破骨細(xì)胞表面的受體。RANKL(RANK ligand)作為RANK配體,在M-CSF的協(xié)調(diào)作用下與RANK結(jié)合,促使前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞[7]。后來(lái)的研究表明RANKL作用于破骨前體細(xì)胞,可激活Src蛋白,從而激活其下游的Akt及mTOR蛋白分子,促使破骨細(xì)胞分化[8]。骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)配體是一種調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化和活化的細(xì)胞因子,能與RANKL結(jié)合以降低RANK結(jié)合率,從而抑制破骨細(xì)胞分化,降低骨吸收速率[7]。這些研究表明破骨細(xì)胞是在M-CSF存在下由RANKL刺激的骨髓單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞分化而來(lái)的。

Th細(xì)胞也通過(guò)其他途徑調(diào)控骨穩(wěn)態(tài)。Weitzmann等發(fā)現(xiàn),CD4+和CD8+T細(xì)胞的免疫重建會(huì)引起小鼠骨小梁丟失[9]。與健康人群相比,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病例中衰老的CD4+CD28-T淋巴細(xì)胞分泌大量RANKL,展現(xiàn)出更強(qiáng)的破骨誘導(dǎo)和促進(jìn)骨吸收能力[10]。對(duì)于成骨細(xì)胞,Deng等發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞分泌的γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等細(xì)胞因子可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化,而其分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)活性與成骨細(xì)胞分化呈負(fù)相關(guān)[11]。

Th細(xì)胞包括Th1、Th2、Th17細(xì)胞等幾類(lèi)亞型。Th1分泌的白細(xì)胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白介素-1(interleukin-1,IL-1)在炎性骨吸收中起著關(guān)鍵作用[12]。這些炎性細(xì)胞因子可以通過(guò)刺激RANK,上調(diào)RANKL的表達(dá),或抑制OPG的表達(dá)來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和骨吸收[13]。其中IFN-γ可以通過(guò)抑制RANKL 信號(hào)通路直接抑制破骨細(xì)胞的生成[14]。此外,IFN-γ 在炎癥或 T 細(xì)胞過(guò)度激活的狀態(tài)下能通過(guò) RANKL 非依賴(lài)性通路促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成[15]。最新研究表明,這種抑制作用是通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄合成短型色氨酸-tRNA合成酶(mini tryptophanyl-tRNA synthetase,mini-TrpRS)繼而刺激單核細(xì)胞的多核化實(shí)現(xiàn)的[16]。Th2細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生IL-4和IL-13作用于破骨前體細(xì)胞,從而抑制破骨細(xì)胞的生成[17-18]。Th17細(xì)胞能產(chǎn)生白介素-17(interleukin-17,IL-17)。IL-17不僅能通過(guò)上調(diào)破骨前體細(xì)胞上的RANK受體來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成,還能促進(jìn)TNF-α、IL-6和IL-1等破骨細(xì)胞因子的表達(dá)[19-20]。IL-17還與骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein 2,BMP-2)有很強(qiáng)的協(xié)同作用,兩者結(jié)合后能誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[21-22]。

1.2 Tc細(xì)胞

Tc細(xì)胞也通過(guò)多個(gè)途徑調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)。Tc細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子,例如IL-12、IL-1、IL-6、IL-17、IL-18和TNF-α[23],參與調(diào)節(jié)RANK信號(hào)傳導(dǎo)[24],并激活NFATc1(nuclear factor of activated T-cells,cytoplasmic 1)[25],從而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。此外,T細(xì)胞還可以通過(guò)CD40抑制B細(xì)胞OPG的表達(dá),從而增加破骨細(xì)胞的生成[26],導(dǎo)致全身及局部骨丟失[27]。

研究表明對(duì)小鼠進(jìn)行細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(systemic administration of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4-Ig)的全身給藥可抑制小鼠實(shí)驗(yàn)性牙周炎模型中的骨吸收,這可能是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的分化和活化而發(fā)揮作用的[28],它可以以CD80/CD86依賴(lài)的方式誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞凋亡直接抑制破骨細(xì)胞分化[29]。

1.3 Treg細(xì)胞

Treg細(xì)胞也在骨的穩(wěn)態(tài)中起著調(diào)控作用。Tregs是以Foxp3表達(dá)為特征的CD4+CD25+T細(xì)胞亞群[30]。研究表明Treg通過(guò)分泌TGF-β,IL-10,IL-5和IL-4抑制外周單核細(xì)胞的破骨分化[31-32]。此外,Treg細(xì)胞可以通過(guò)與細(xì)胞毒性T細(xì)胞相互作用影響骨的穩(wěn)態(tài)和修復(fù)。Treg細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞相互作用,能上調(diào)成骨因子Wnt10b的表達(dá),促進(jìn)骨生成[33]。Treg細(xì)胞還能抑制CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ和TNF-α,促進(jìn)骨再生[34]。在絲線(xiàn)結(jié)扎誘導(dǎo)的小鼠牙周炎模型中,局部誘導(dǎo)增加Treg細(xì)胞可以減少炎癥性的骨喪失[35]。研究發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有新骨形成的強(qiáng)直性脊柱炎患者相比,有新骨形成的強(qiáng)直性脊柱炎患者的Th17/Treg比值顯著降低,而IL-10的mRNA表達(dá)與Th17/Treg的比值呈顯著正相關(guān),提示Treg可通過(guò)分泌IL-10抑制Th17,在強(qiáng)直性脊柱炎病例中促進(jìn)新骨形成[36]。Treg細(xì)胞在腭快速擴(kuò)張?jiān)缙陔A段通過(guò)抑制Th1和Th17細(xì)胞的功能進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞生成[37]。而在實(shí)驗(yàn)性牙周炎期間,Treg細(xì)胞因表型不穩(wěn)定失去抗破骨細(xì)胞生成的特性,促進(jìn)了Th17主導(dǎo)的骨喪失[38]。在自身免疫性關(guān)節(jié)炎和實(shí)驗(yàn)性牙周炎的小鼠模型中,Foxp3+Treg細(xì)胞亞群還被發(fā)現(xiàn)可以轉(zhuǎn)化為自身反應(yīng)性Foxp3-TH17細(xì)胞發(fā)揮作用[38-39]。

2 B細(xì)胞對(duì)頜骨穩(wěn)態(tài)的作用

B細(xì)胞在生理狀態(tài)下通過(guò)分泌骨保護(hù)素抑制破骨細(xì)胞的生成,而在病理狀態(tài)下能激活NF-κB配體受體激活因子繼而通過(guò)RANK/RANKL軸而刺激破骨細(xì)胞的生成[40]。B細(xì)胞表達(dá)CCL3和TNF等成骨細(xì)胞抑制因子,直接抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[41]。在牙周炎動(dòng)物模型中,牙周炎組局部記憶B細(xì)胞表達(dá)的RANKL顯著升高,且上述細(xì)胞可在體外以RANKL依賴(lài)性方式支持破骨細(xì)胞分化[42]。促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是促進(jìn)紅細(xì)胞生成的關(guān)鍵因子,其受體(EPO-Rs)也在髓系細(xì)胞、骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞等非紅系細(xì)胞中表達(dá)。EPO能誘導(dǎo)小鼠前體B細(xì)胞CD115表達(dá)并促進(jìn)破骨發(fā)生,而特異性敲除小鼠B細(xì)胞中的EPO-R使小鼠骨量增加。這表明B細(xì)胞產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成素可能上調(diào)破骨信號(hào)[43]。

3 單核/巨噬細(xì)胞對(duì)頜骨穩(wěn)態(tài)的作用

單核細(xì)胞系是一類(lèi)髓系細(xì)胞群,是破骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的共同來(lái)源。巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)刺激單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞,后者激活后根據(jù)功能和表面標(biāo)志物不同,可以分為M1和M2兩種亞型。而RANKL則促使單核細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化[44]。

在特定的免疫微環(huán)境中,巨噬細(xì)胞可以轉(zhuǎn)分化為破骨細(xì)胞。巨噬細(xì)胞經(jīng)M-CSF、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和IL-4、IL-13刺激后,可形成類(lèi)似破骨細(xì)胞的多核巨細(xì)胞[45-47]。M2巨噬細(xì)胞在RANKL的刺激下可以形成破骨細(xì)胞[48]。

巨噬細(xì)胞也能分泌IL-1、IL-6、IL-18、IL-23、IL-27和TNF-α等細(xì)胞因子[49],影響RANK/RANKL/OPG 破骨細(xì)胞調(diào)控軸,調(diào)控破骨細(xì)胞的分化。其中,TNF-α、IL-1β和IL-6可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活化[50]。IL-18可能調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞分化和IFN-γ的生成,是破骨生成的抑制因子[51-53]。研究還表明IL-18在體外通過(guò)c-MYC途徑激活SLC7A5以增強(qiáng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化[54]。IL-23能激活破骨細(xì)胞[17]。IL-6在與破骨前體細(xì)胞結(jié)合后會(huì)促進(jìn)破骨生成[55]。這些細(xì)胞因子也可以影響其他細(xì)胞的功能,如IL-27可抑制Th17細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞RANKL的表達(dá),減少破骨細(xì)胞生成[56-57]。

巨噬細(xì)胞與成骨細(xì)胞間存在調(diào)控關(guān)系。骨組織中存在常駐巨噬細(xì)胞,即骨巨噬細(xì)胞。骨巨噬細(xì)胞在組織學(xué)上位于成骨細(xì)胞附近,與成骨細(xì)胞相互作用[58-59]。研究表明,骨巨噬細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞能影響膜內(nèi)成骨細(xì)胞的合成功能,其中骨巨噬細(xì)胞起到主導(dǎo)作用。此外,巨噬細(xì)胞在軟骨內(nèi)成骨過(guò)程中是必需細(xì)胞[60]。研究證實(shí),在骨折修復(fù)的過(guò)程中,巨噬細(xì)胞與早期的修復(fù)密切相關(guān)[61-62]。

與野生型小鼠相比,巨噬細(xì)胞缺陷型小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化潛能顯著下降[63-64]。后續(xù)研究證實(shí),巨噬細(xì)胞分泌的IL-17和IL-23可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞成骨分化[65]。同時(shí)巨噬細(xì)胞分泌的IL-27能通過(guò)增加早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子2(early growth response-2,Egr-2)的表達(dá)而抑制成骨細(xì)胞凋亡,還能以Egr-2 依賴(lài)的方式上調(diào)Id2,進(jìn)一步抑制破骨細(xì)胞生成[66]。另外,研究人員通過(guò)對(duì)比年輕小鼠和老齡小鼠巨噬細(xì)胞分泌性蛋白的差異,發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(low-density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP 1)是導(dǎo)致兩者骨損傷修復(fù)差異的關(guān)鍵,阻斷LRP1導(dǎo)致小鼠骨折修復(fù)能力消失,而利用重組LRP1治療老年小鼠能促進(jìn)骨折愈合[67]。

巨噬細(xì)胞還可以通過(guò)分泌OSM調(diào)節(jié)骨的穩(wěn)態(tài)。制瘤素 M(oncostatin M,OSM)是IL-6家族細(xì)胞因子之一,可抑制人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成脂分化并刺激其成骨分化[68]。后續(xù)研究證明OSM通過(guò)JAK3/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)牙髓干細(xì)胞(dental pulp stem cells,DPSCs)的成骨分化和成骨相關(guān)基因的表達(dá),阻斷STAT3信號(hào)通路能抑制DPSCs成骨分化,并導(dǎo)致基質(zhì)礦化受到顯著影響[69]。巨噬細(xì)胞可通過(guò)OSM-STAT3/YAP1 信號(hào)軸調(diào)節(jié)成骨[70],在大鼠的腰椎退行性疾病模型中,使用抗OSM中和抗體阻斷OSM可預(yù)防骨硬化。

4 中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞對(duì)頜骨穩(wěn)態(tài)的作用

中性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓,具有吞噬、殺菌和趨化作用。在骨組織炎性反應(yīng)過(guò)程中,中性粒細(xì)胞最先到達(dá)病灶,并通過(guò)其趨化作用募集大量先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,在IL-8的誘導(dǎo)作用下,啟動(dòng)軟骨內(nèi)成骨的過(guò)程。在此過(guò)程中,N2極化的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞向抗炎型轉(zhuǎn)化;還可以分泌SDF-1α進(jìn)一步通過(guò)SDF-1/CXCR4通路及其下游PI3K/Akt通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞趨化[71]。

粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)是粒細(xì)胞增殖、分化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。最近的研究表明,G-CSF對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和患者的骨骼健康都有不利的影響。與對(duì)照組相比,用G-CSF處理后,小鼠的成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞數(shù)量明顯減少,而且成骨相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)量也下降。機(jī)制研究顯示這一作用是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡完成的。對(duì)小鼠使用一氧化氮抑制劑可以部分恢復(fù)G-CSF刺激后成骨細(xì)胞的數(shù)量和成骨相關(guān)指標(biāo)。據(jù)此,G-CSF可通過(guò)上調(diào)中性粒細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生來(lái)抑制小鼠的成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的生長(zhǎng)[72]。在大鼠和小鼠的衰老骨骼中,炎性細(xì)胞和衰老的免疫細(xì)胞,包括中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)聚集在骨髓中,分泌大量的甘卡霉素,導(dǎo)致成骨和破骨的失衡。而具有甘卡霉素基因缺失的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的小鼠會(huì)表現(xiàn)出骨骼老化延遲[73]。

肥大細(xì)胞來(lái)源于髓樣細(xì)胞,參與免疫調(diào)節(jié),具有弱吞噬功能,也對(duì)骨穩(wěn)態(tài)有著調(diào)控作用。肥大細(xì)胞能通過(guò)細(xì)胞表面RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成[74],還能通過(guò)分泌組胺、TNF和IL-6等促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成或通過(guò)分泌IL-1抑制成骨細(xì)胞活性來(lái)發(fā)揮骨吸收的作用[74-75]。研究人員通過(guò)研究組胺對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞分泌的組胺能通過(guò)H1受體誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成[76]。在小鼠的顱骨缺損模型中,肥大細(xì)胞展現(xiàn)出了促進(jìn)成骨的作用[77]。對(duì)于成骨細(xì)胞,肥大細(xì)胞介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重排改變成骨細(xì)胞形態(tài);并且可以下調(diào)細(xì)胞成骨分化相關(guān)mRNA的表達(dá)而抑制成骨細(xì)胞的功能[78]。最近發(fā)現(xiàn),肥大細(xì)胞分泌的糜酶被人原代成骨細(xì)胞攝取后,通過(guò)TGF-β相關(guān)信號(hào)通路影響成骨相關(guān)因子的表達(dá),并影響成骨細(xì)胞胞外基質(zhì)的合成及分泌,從而抑制成骨細(xì)胞功能[79]。

目前,國(guó)內(nèi)學(xué)者用單細(xì)胞RNA測(cè)序構(gòu)建了小鼠下頜骨的單細(xì)胞圖譜。數(shù)據(jù)分析表明,與長(zhǎng)骨相比,小鼠牙槽骨中發(fā)現(xiàn)了更加活躍的免疫微環(huán)境。其中牙槽骨單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的OSM,從而促進(jìn)未分化間充質(zhì)細(xì)胞的成骨分化[80]。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)小鼠頜骨免疫微環(huán)境的單細(xì)胞測(cè)序研究,該研究提示免疫細(xì)胞在頜骨可能發(fā)揮更加重要的調(diào)控作用。后續(xù)研究可以通過(guò)挖掘相應(yīng)數(shù)據(jù),探究更多的作用細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞,并發(fā)掘更多的作用通路,為疾病治療的藥物研發(fā)開(kāi)創(chuàng)新的切入靶點(diǎn)。同時(shí),進(jìn)行大動(dòng)物以及人類(lèi)樣本的深入研究,將進(jìn)一步推進(jìn)骨免疫研究數(shù)據(jù)向藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

綜上,免疫系統(tǒng)對(duì)于顱頜面的骨具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。但是,目前的研究數(shù)據(jù)尚無(wú)法構(gòu)建頜骨免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的完善的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。結(jié)合近年來(lái)單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)、空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)等新一代研究技術(shù)的廣泛應(yīng)用,有望發(fā)現(xiàn)更多的調(diào)控分子靶點(diǎn),從而構(gòu)建更為完善的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō),同時(shí)為相關(guān)疾病治療藥物的研發(fā)提供更新的治療靶點(diǎn)和更加完善的理論基礎(chǔ)。