王資隆 饒慧瑛

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性相關(guān)的慢性肝病,其疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關(guān)肝硬化。在過去的40年中,NAFLD已經(jīng)成全球重大公共健康問題,累及全球25%的人口,在我國患病率高達(dá)30%以上,已超過病毒性肝炎居慢性肝病之首[1-2]。由于其致病機(jī)制復(fù)雜,至今尚無美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)獲批治療NAFLD的藥物。因此,識(shí)別NAFLD疾病進(jìn)展中的發(fā)病機(jī)制,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn),可能是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是核受體超家族的成員,有三種異構(gòu)型(α、β/δ和γ亞型)。PPARs作為脂肪酸感受器,發(fā)揮著調(diào)節(jié)糖脂代謝和能量代謝多種復(fù)雜的功能[3]。既往認(rèn)為PPARα既可調(diào)節(jié)脂肪酸合成、調(diào)控脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化來發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)的作用,還可改善腸黏膜通透性和肝臟炎癥發(fā)揮抗炎作用。然而,近期一項(xiàng)研究表明,腸道PPARα的激活可誘導(dǎo)脂肪酸結(jié)合蛋白1(FABP1)的表達(dá),促進(jìn)腸道脂質(zhì)的吸收,進(jìn)而導(dǎo)致NAFLD進(jìn)展;而使用腸道特異性PPARα抑制劑后,NAFLD小鼠模型脂質(zhì)蓄積、炎癥和纖維化程度有明顯緩解。以上結(jié)果表明了解PPARα的組織/細(xì)胞特異性作用,可能是我們未來尋找治療靶點(diǎn)的一個(gè)切入點(diǎn)。

一、PPARα在NAFLD中的作用機(jī)制

PPARα是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,在多種組織中均有表達(dá),參與了誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝途徑基因表達(dá)和炎癥相關(guān)通路基因的下調(diào)[4]。PPARα主要通過激活氧化磷酸化和脂肪酸β-氧化相關(guān)通路來降低脂質(zhì)水平。此外,還參與調(diào)控多條通路,如過氧化體相關(guān)的氧化脂肪酸、乙酰輔酶A羧激酶、核受體基因等[5]。在炎癥調(diào)控方面,PPARα不僅可以抑制p65 NF-κB的乙?；?還可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)引起p65 NF-κB的去乙?；?進(jìn)而抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子的激活。此外,PPARα促進(jìn)NF-κB抑制蛋白IκB的表達(dá),間接阻止炎癥通路激活[6]。

有研究發(fā)現(xiàn),肝臟中PPARα基因表達(dá)與NASH嚴(yán)重程度、內(nèi)臟脂肪和胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān),且NASH組織學(xué)的改善與其表達(dá)增加相關(guān)[7]。在肝臟特異性敲除PPARα的小鼠中,經(jīng)過12周的高脂飲食誘導(dǎo),其肝臟炎癥和血漿總膽固醇明顯增高[8]。此外男性患者中更嚴(yán)重的脂肪堆積和炎癥與纖維化同樣與PPARα有關(guān),男性患者PPARα表達(dá)相關(guān)的基因更豐富,故其可能是一個(gè)關(guān)鍵的、與性別相關(guān)的靶點(diǎn)[9]。

然而,腸道中PPAR似乎發(fā)揮著截然不同的作用。食物攝入量過高可導(dǎo)致腸道可塑性增強(qiáng),即腸道長度增加和腸道絨毛大幅度增長,從而有助于腸道對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,而PPARα在這一過程中極其關(guān)鍵。PPARα可上調(diào)脂滴包被蛋白PLIN2水平,促進(jìn)上皮脂滴吸收和脂質(zhì)形成。當(dāng)敲除腸道中PPARα則可限制機(jī)體脂質(zhì)的吸收,并限制脂滴的擴(kuò)張,減少肝臟的脂肪變性[10]。

二、PPARα 相關(guān)藥物改善NAFLD/NASH的機(jī)制

PPARα激動(dòng)劑分為內(nèi)源性和外源性兩種,其中貝特類藥物是最常用的外源性PPARα激動(dòng)劑,可通過調(diào)節(jié)脂肪酸合成和氧化來降低血脂,發(fā)揮了穩(wěn)定的降血脂功能。在NAFLD中,同樣有報(bào)道貝特類藥物影響多條通路來發(fā)揮改善疾病的作用,如脂質(zhì)代謝、細(xì)胞氧化應(yīng)激、凋亡、炎癥和纖維化等相關(guān)基因[5]。在NAFLD小鼠模型中同樣驗(yàn)證了非諾貝特的療效,即通過減少肝臟脂質(zhì)蓄積來發(fā)揮改善疾病模型的作用[11]。

最近,多項(xiàng)證據(jù)表明,NAFLD患者中腸道微生物群組成與疾病嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián),提示腸-肝軸參與了NAFLD疾病的進(jìn)展。腸道菌群通過多種機(jī)制參與疾病發(fā)展,如脂質(zhì)吸收增加和上皮細(xì)胞通透性等[12]。當(dāng)機(jī)體攝入脂質(zhì)增加時(shí),PPARα參與脂肪酶消化后被腸道細(xì)胞吸收這一過程。當(dāng)使用腸道特異性PPARα抑制劑時(shí),小鼠模型表現(xiàn)出了肝臟脂質(zhì)蓄積、炎癥和纖維化程度明顯減輕[13]。

三、PPARs激動(dòng)劑改善NAFLD的研究現(xiàn)狀

Pemafibrate(K-877)是一種新型PPARα激動(dòng)劑,相較于其他貝特類藥物,其降低血清甘油三酯(TG)和提高高密度脂蛋白(HDL)更具優(yōu)勢(shì);此外,該藥從肝臟代謝并排泄到膽汁,對(duì)腎功能損傷患者同樣可以使用,具有更好的風(fēng)險(xiǎn)-收益平衡[14]。在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,Pemafibrate處理NASH小鼠模型(STAM)后,顯示巨噬細(xì)胞浸潤減少,肝細(xì)胞氣球樣變和NAS評(píng)分都有所改善,然而肝臟中TG含量并未有明顯變化[15]。在一項(xiàng)隨訪72周的雙盲、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT03350165)中發(fā)現(xiàn),Pemafibrate并未降低肝臟脂肪含量,但可明顯改善肝臟硬度[16]。

Saroglitazar是一種PPARα/γ雙重激動(dòng)劑,以激活PPARα受體為主,為全球首款獲批治療NASH的新藥。在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,Saroglitazar可改善NASH肝細(xì)胞脂肪變、炎癥、氣球樣變和延緩肝纖維化,其效果優(yōu)于單用PPARα和PPARγ激動(dòng)劑[17]。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)(NCT0306172)中,Saroglitaza治療可明顯改善胰島素抵抗,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和血脂異常也有所緩解。然而,對(duì)肝細(xì)胞損傷和纖維化治療作用有限,且出現(xiàn)輕度劑量依賴性的體質(zhì)量增加[18]。在另一項(xiàng)研究中,同樣顯示出了類似的試驗(yàn)結(jié)果,Saroglitazar可以顯著改善肝細(xì)胞脂肪變和氣球樣變,還以劑量依賴的方式降低了血脂和脂蛋白[19]。

Elafibranor是一種PPARα/δ雙重激動(dòng)劑,但遺憾的是3期臨床試驗(yàn)結(jié)果不佳,現(xiàn)已終止研究。近年來,泛PPAR激動(dòng)劑(lanifibranor)被寄予厚望,以期能綜合調(diào)節(jié)3個(gè)受體功能,來獲得更好的治療效果。在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,lanifibranor不僅改善了NAS評(píng)分,還導(dǎo)致肝纖維逆轉(zhuǎn),提示其潛在的應(yīng)用價(jià)值[20]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2b期試驗(yàn)(NCT03008070)中,治療24周后,約一半患者達(dá)到了主要終點(diǎn)(SAF-F評(píng)分下降2分和纖維化無進(jìn)展),且轉(zhuǎn)氨酶、脂質(zhì)和炎癥水平都有所下降,顯示出了良好的治療前景[21]。

四、總結(jié)和展望

目前的研究對(duì)PPARα在NAFLD中的作用機(jī)制已經(jīng)有了較深入的了解,PPARα激動(dòng)劑發(fā)揮了調(diào)控脂質(zhì)代謝和炎癥的作用。此外,泛PPAR激動(dòng)劑靶向NAFLD多個(gè)作用位點(diǎn),其療效和安全性均優(yōu)于PPAR單激動(dòng)劑,可能是未來研究的方向,需要更多和更大的藥物臨床隨機(jī)試驗(yàn)來評(píng)估泛PPAR激動(dòng)劑對(duì)NAFLD患者的有效性。然而PPARα的組織異質(zhì)性也吸引了更多關(guān)注,揭示PPARα的組織特異性并探討PPARα激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用中的療效,仍需要更多的研究來探索。

此外,選擇性抑制腸道內(nèi)PPARα功能卻不影響其他器官也是亟待解決的難點(diǎn)。多學(xué)科的交叉可能是解決當(dāng)前難題的有效手段。故活性更強(qiáng),組織選擇性更強(qiáng)的泛PPARs激動(dòng)劑可能為NALFD的治療帶來新的希望。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。