周婧，陳子春，陳惠娟，雷永芳，孫琳

寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352100

免疫檢查點抑制劑（ICIs）是基于腫瘤的免疫逃逸機制而研發(fā)的一種新型腫瘤免疫治療單克隆抗體藥物，為惡性腫瘤患者提供了新的治療方案，但隨著進一步的對照研究和臨床應(yīng)用的增加，其不良反應(yīng)也得到廣泛關(guān)注。伊匹木單抗是首個細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）單克隆抗體。CTLA-4是一種在抗原刺激的T細胞上表達的受體，在T 細胞/抗原相互作用后抑制免疫反應(yīng)。伊匹木單抗阻斷CTLA-4，恢復(fù)T 細胞活化和增殖，并增強抗腫瘤T 細胞反應(yīng)，選擇性地耗盡腫瘤部位的調(diào)節(jié)T 細胞，使腫瘤內(nèi)效應(yīng)T 細胞/調(diào)節(jié)T 細胞的比例增加，從而導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。該藥2011 年在美國上市，先后獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)作為單藥或與納武利尤單抗聯(lián)合使用，適用于12 歲及以上成人和兒童患者不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療；單藥適用于病理累及超過1 mm 的區(qū)域淋巴結(jié)，已經(jīng)接受了完全切除的成年皮膚黑素瘤患者的輔助治療；與納武利尤單抗聯(lián)合用于中等或低風(fēng)險晚期腎細胞癌（RCC）成人患者、不能切除的惡性胸膜間皮瘤成人患者、不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）成人患者、無表皮生長因子受體（EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因組腫瘤畸變、腫瘤表達細胞程序性死亡-配體1（PDL1）的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線治療。伊匹木單抗2021 年在中國上市，是目前國內(nèi)唯一獲批上市的CTLA-4 抑制劑，與程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑納武利尤單抗合用，用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者[1]。該藥在國內(nèi)上市時間短且臨床應(yīng)用經(jīng)驗少，目前不良反應(yīng)信號系統(tǒng)性研究仍缺乏大數(shù)據(jù)支撐，鑒于藥品說明書中注明CA1824238 研究提示，中國患者的總體安全性特征與全球人群基本一致。為保證臨床用藥安全，規(guī)避患者不良反應(yīng)，本研究基于FDA 不良反應(yīng)事件報告系統(tǒng)（FAERS），提供來自真實世界的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對伊匹木單抗的不良事件（ADE）進行系統(tǒng)性研究，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取與處理

FAERS 是全球免費公開的數(shù)據(jù)庫，其不良反應(yīng)信息多為自發(fā)呈報，收集藥品ADE 及用藥差錯信息，數(shù)據(jù)量大，反映真實世界的藥物ADE。OpenVigil 2.1 是數(shù)據(jù)挖掘和藥物警戒數(shù)據(jù)分析的在線工具，用于FAERS 數(shù)據(jù)庫整理、統(tǒng)計、分析和提取，只加載可信度高的具有完整信息的ADE 報告，目前已廣泛認可和應(yīng)用于藥物警戒研究中[2]。本研究將檢索時間設(shè)為2011 年1 月1 日—2023 年3 月31 日，以“ipilimumab”為關(guān)鍵詞，檢索并下載在ADE 中為首要懷疑藥物（PS）的報告，進行數(shù)據(jù)清洗，剔除原始數(shù)據(jù)中重復(fù)報告。依據(jù)《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）25.1 版藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的首選術(shù)語（PT）和系統(tǒng)器官分類（SOC）對ADE 進行分類、描述。

1.2 信號檢測與分析

采用報告比值比法（ROR）聯(lián)合貝葉斯可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）分別計算。ROR 法的計算基于比例失衡測量法四格表，見表1，其能消除大量偏倚，靈敏度高，但是特異性較低；而BCPNN 法結(jié)合了貝葉斯邏輯學(xué)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，計算復(fù)雜、特異度高、信號穩(wěn)定[3]。結(jié)合2 種算法以盡可能減少結(jié)果偏倚。整理出2 種算法交集的信號，并剔除與FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)證相關(guān)的PT 以減少“適應(yīng)證偏倚”，確定最終納入分析的ADE 信號[4]，具體計算公式見表1、2。

表1 比例失衡測量法四格表Table 1 Four tables of proportion imbalance measurement method

表2 ROR 法與BCPNN 法公式及閾值Table 2 Formulas and thresholds of ROR and BCPNN

ADE 信號的生成提示與藥物之間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，通常信號越強說明相關(guān)性越強。信號強弱分級標(biāo)準(zhǔn)參照如下，BCPNN 法：0＜IC－2SD≤1.5 為弱信號；1.5＜IC－2SD≤3.0 為中等強度信號；IC－2SD＞3.0 為高強度信號[5]。

2 結(jié)果

2.1 ADE 報告基本信息

得到伊匹木單抗為首要懷疑藥物的ADE 報告共9 464 份，包括ADE 共21 123 例次。其中聯(lián)合使用納武利尤單抗的ADE 報告共2 806 份，占總報告數(shù)的29.65%。在有記錄的ADE 數(shù)據(jù)中報告來源以美國為主，其次是日本；男女比例為1.84∶1；多發(fā)于≥45 歲的中老年階段，符合FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)證疾病特點，見表3。

表3 伊匹木單抗ADE 報告的基本信息Table 3 Basic information of ipilimumab related ADE

2.2 ADE 信號的SOC 分類和主要PT 信號

根據(jù)設(shè)置的閾值為篩選條件，將同時滿足2 種算法檢驗的報告數(shù)通過MedDRA 25.1 進行分類統(tǒng)計，最終獲得ADE 共9 854 例次，有效信號PT 286個，累及21 個SOC，見圖1。將ADE 信號按信號發(fā)生頻次和強度[95% CI（ROR）下限]進行排序，將報告數(shù)前30 位和信號強度前30 位的PT 排序，見表4。

表4 發(fā)生頻次和信號強度排名前30 位的PTTable 4 Top 30 PT of frequency and signal intensity

2.3 新發(fā)現(xiàn)的可疑ADE

根據(jù)1.2 項下的強度標(biāo)準(zhǔn)，選取大于等于中等強度的PT 信號，排除產(chǎn)品問題、醫(yī)療操作和社會環(huán)境等與藥物無關(guān)的信號PT，以及FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)證和腫瘤病情進展相關(guān)（如腫瘤轉(zhuǎn)移）的PT，如表5 所示。將研究結(jié)果與伊匹木單抗藥物說明書對照，與說明書所載的不良反應(yīng)、選定不良反應(yīng)描述、實驗室異常、上市后事件基本一致，證實了本研究的可靠性。其中有部分嚴(yán)重不良反應(yīng)值得特別重視；同時新發(fā)現(xiàn)34 個說明書未注明的可疑不良反應(yīng)信號可供臨床參考。

表5 伊匹木單抗可疑不良反應(yīng)Table 5 Suspected adverse reaction of ipilimumab

3 討論

3.1 與納武利尤單抗聯(lián)用風(fēng)險和常見ADE

本次發(fā)掘中聯(lián)合用藥ADE 報告數(shù)最多的藥物為PD-1 抑制劑納武利尤單抗，共2 806 份，占總報告數(shù)的29.65%。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗是FDA 及我國首個獲批的雙免疫療法，通過靶定2 個不同的檢查點（PD-1 和CTLA-4）起協(xié)同作用，較單獨使用任一種藥物有更高的臨床療效。但研究表明，接受聯(lián)合用藥與單藥治療相比，更容易發(fā)生嚴(yán)重的ADE。59%的接受聯(lián)合治療的患者發(fā)生3～4級ADE 的頻率高于28%的接受伊匹木單抗或21%的納武利尤單抗單藥治療的患者[6]。提示臨床要注意聯(lián)用風(fēng)險，尤其對于具有高虛弱指數(shù)的老年患者選擇聯(lián)合用藥治療時應(yīng)謹慎。

既往研究表明，伊匹木單抗幾乎影響機體全部器官系統(tǒng)；這可能與CTLA-4 在前期調(diào)節(jié)T 細胞活化，并耗盡TREG 細胞群，過度激活而引起免疫相關(guān)ADE（irAEs）有關(guān)[7]。本次挖掘的信號在SOC項分布廣泛，主要累及胃腸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、給藥部位、皮膚及皮下組織和免疫等系統(tǒng)。說明書所列的十分常見不良反應(yīng)（腹瀉、皮疹、甲狀腺功能減退癥等）和常見不良反應(yīng)（垂體炎、垂體功能減退癥、結(jié)腸炎、甲狀腺功能亢進癥、肝炎、肺炎等）與所挖掘數(shù)據(jù)基本一致。挖掘信號最強的是垂體炎、垂體功能減退癥。伊匹木單抗誘導(dǎo)的垂體炎的潛在機制涉及免疫、炎癥和遺傳因素；有研究表明單獨使用伊普利單抗垂體炎的發(fā)病率為1.8%～17%；抗CTLA-4 和抗PD1 藥物的序貫治療增加了患垂體炎的風(fēng)險[8]。發(fā)掘例次最多的是腹瀉、結(jié)腸炎。胃腸道尤其是結(jié)腸是ICIs 的易感部位[9]。部分患者結(jié)腸炎進展嚴(yán)重，會發(fā)生出血、穿孔甚至死亡。CTLA-4 抑制劑導(dǎo)致腹瀉及結(jié)腸炎的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于PD-1 和PD-L1，若兩者同時使用，則胃腸道irAEs 嚴(yán)重程度將明顯增加[9-10]。同時發(fā)現(xiàn)1型糖尿病、暴發(fā)性1 型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、發(fā)熱的報告頻次和強度較高，但說明書中沒有注明頻率，臨床應(yīng)用時應(yīng)予以注意。

此外，在研究中產(chǎn)品使用問題、處方用藥過量、產(chǎn)品制備錯誤、產(chǎn)品存儲差錯、ADE 這些人為因素占總數(shù)的7.6%，提示在臨床使用過程中，嚴(yán)格查對制度，并嚴(yán)格按照說明書要求，合理用藥，規(guī)范儲存，防止人為ADE。

3.2 嚴(yán)重ADE

伊匹木單抗嚴(yán)重ADE 是其暫停用藥和永久停用的主要原因。加拿大警示伊匹木單抗單獨或聯(lián)合用藥可能存在嗜血細胞性淋巴細胞增多癥（HLH）風(fēng)險；和納武利尤單抗聯(lián)合使用，與自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風(fēng)險存在可能關(guān)聯(lián)性[11]。本次檢測到嗜血細胞性淋巴細胞增多癥（ROR＝7.20）、細胞因子釋放綜合征（ROR＝20.38）、溶血性貧血（ROR＝13.13）。嚴(yán)重ADE 報告中以“住院或住院時間延長”居多。結(jié)局為死亡的1 896 例嚴(yán)重ADE中出現(xiàn)惡性腫瘤進展、轉(zhuǎn)移的共545 例，可能是療效不佳；出現(xiàn)結(jié)腸炎、穿孔、潰瘍、出血等嚴(yán)重胃腸ADE 的共236 例；出現(xiàn)心肌炎、心肌梗死、心臟驟停、心動過速、房顫等嚴(yán)重心臟ADE 的共77 例；出現(xiàn)肺炎、肺栓塞、間質(zhì)性肺病等共145 例。1 項對112 項涉及19 217 名患者的試驗進行的薈萃分析顯示，毒性相關(guān)死亡率分別為0.36%（抗PD-1）、0.38%（抗PD-L1）、1.08%（抗CTLA-4）、1.23%（PD-1/PD-L1 加CTLA-4），對于晚期癌癥患者個體而言，致死性irAEs 的風(fēng)險仍然很低；研究表明，藥物劑量和致命ADE 之間存在一定關(guān)系；3 mg/kg（1 438名患者）和10 mg/kg（3 016 名患者）接受伊匹木單抗單藥治療的患者中，致命ADE 為0.56%∶1.29%，χ2＝4.9，P＝0.03；接受1 mg/kg 劑量的伊匹木單抗加抗PD-1 治療的患者（892 名患者）與接受3 mg/kg（545 名患者）致命ADE 為1.0%∶1.28%；χ2＝0.26，P＝0.61[12]。死亡結(jié)果不能確定與ADE 之間因果關(guān)系，可能與患者本身疾病進展有關(guān)，但仍提示臨床在用藥過程應(yīng)當(dāng)重視嚴(yán)重不良反應(yīng)，在選擇用藥時更應(yīng)關(guān)注患者自身基礎(chǔ)疾病，并做好相關(guān)監(jiān)測，避免誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.3 新發(fā)現(xiàn)的可疑ADE

說明書未注明的可疑ADE 中信號最強的是移動性血栓性靜脈炎（ROR＝83.94），這是以游走于全身不同部位、反復(fù)發(fā)作為特征的血栓性靜脈炎，屬于慢性彌漫性血管內(nèi)凝血性疾病。挖掘到的彌散性血管內(nèi)凝血報告較多，其中與納武利尤單抗聯(lián)合用藥的報告占78%，其機制可能與引起免疫激活觸發(fā)凝血–纖溶系統(tǒng)紊亂有關(guān)[13]。提示血管與淋巴管毒性增加可能與納武利尤單抗聯(lián)合用藥相關(guān)。

與其他系統(tǒng)相比，神經(jīng)免疫相關(guān)ADE（n-irAE）較少發(fā)生，然而，n-irAE 可能會致殘甚至致命[14]。脊髓炎例次雖然不多，但后果嚴(yán)重。文獻報道了患者在出現(xiàn)其它n-irAE 后，繼發(fā)出現(xiàn)脊髓炎[15-16]。早期識別n-irAE 對于啟動特異性抗炎藥進行預(yù)防和可能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥至關(guān)重要，能盡可能地提高臨床康復(fù)率和最大限度地減少藥物相關(guān)毒性影響，臨床應(yīng)予以重視。

尿崩癥（ROR＝13.49）可能與垂體功能受損有關(guān)[17]，尤其在患者出現(xiàn)內(nèi)分泌不良反應(yīng)時，應(yīng)及時對相關(guān)指標(biāo)多加監(jiān)測。說明書中指出沒有對生育進行研究，并且沒有記錄相關(guān)生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)。本次挖掘到生殖系統(tǒng)疾病ADE 有繼發(fā)性性腺功能減退癥（ROR＝33.71）、性腺機能減退癥（ROR＝14.39）、睪丸炎（ROR＝9.60）。ICIs 對性腺功能的潛在影響尚未得到充分研究[18]。研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)垂體炎的患者中促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）和睪酮水平普遍較低[19]。出現(xiàn)垂體炎的患者中，大多數(shù)出現(xiàn)促性腺激素缺乏癥，在近3 年的隨訪中，這些患者16%持續(xù)存在促性腺激素不足[20]。除了這種中樞性性腺功能減退外，ICIs 誘導(dǎo)的性腺炎癥（如睪丸炎）也可能與性腺功能受損有關(guān)，可能導(dǎo)致性腺功能減退和不育[18]。盡管垂體功能低下可導(dǎo)致繼發(fā)性性腺功能低下，但實際研究和臨床應(yīng)用很少評估垂體促性腺激素、FSH 和LH 的水平，并且大多缺乏促性腺激素的補充。提示用藥時要做好相關(guān)評估監(jiān)測及相應(yīng)促性腺激素的補充。

3.4 意義與局限性

本次研究數(shù)據(jù)來源于真實世界，時間跨度大、樣本量大，能彌補實驗研究、對照試驗等的樣本基數(shù)較少的缺點。但是依然存在局限性：（1）FAERS屬于自發(fā)自主呈報系統(tǒng)，不能反映真實世界的全部ADE。（2）數(shù)據(jù)庫可能存在數(shù)據(jù)缺失、錯誤及質(zhì)量不高等情況，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)誤差。（3）人群以歐美人群為主，不一定能完全反映中國人群的ADE 發(fā)生情況。（4）由于缺乏使用藥品的基線數(shù)據(jù)，對于ADE 的發(fā)生率無法估計，無法準(zhǔn)確估計真實世界中伊匹木單抗的安全風(fēng)險。（5）本研究只將伊匹木單抗作為首要懷疑藥物的報告納入，以盡量減少相關(guān)干擾因素，但也不排除聯(lián)合應(yīng)用的其它治療藥物可能對ADE 信號結(jié)果造成影響。（6）本研究將ROR 法與BPCNN 法相結(jié)合，提高了ADE信號的篩選閾值，但仍有假陽性的可能。綜上所述，本次信號挖掘結(jié)果僅表示ADE 與伊匹木單抗存在統(tǒng)計上的關(guān)聯(lián)，并提出藥物安全性的假說，其結(jié)果仍需進一步證實。

伊匹木單抗在真實世界中發(fā)生的常見ADE 和嚴(yán)重ADE 與說明書基本一致，并發(fā)現(xiàn)部分新的可疑ADE，與納武利尤單抗聯(lián)用有可能導(dǎo)致ADE 風(fēng)險增加。臨床用藥宜密切關(guān)注ADE，做好患者用藥前風(fēng)險評估，用藥后及時監(jiān)測，以保證患者用藥安全有效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突