楊梅，劉興超，鄭波

1.四川省第三人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 成都 610100

2.四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072

慢性乙型肝炎的主要臨床表現(xiàn)為肝區(qū)不適、疼痛、腹脹、低熱、黃疸、乏力等，若不控制乙肝病毒擴散，可進一步導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，甚至肝功能衰竭，危及患者生命[1]。目前臨床治療慢性乙型肝炎以藥物控制為主，常用藥物包括恩替卡韋、替諾福韋、拉米夫定、泛昔洛韋、干擾素、水飛薊賓、甘草酸二銨等[2]。丙酚替諾福韋是一種新型脫氧鳥苷類似物，具有較強的抗乙肝活性，能與乙型肝炎病毒聚合酶結(jié)合，抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，具有較高的安全性和耐藥性[3]。乙肝扶正膠囊可活血益氣、補肝益腎，能改善肝臟代謝能力，降低三酰甘油的聚集，促進膽汁排泄，顯著改善肝功能[4]。本研究選取在四川省第三人民醫(yī)院就診的118 例慢性乙型肝炎患者，采用乙肝扶正膠囊聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋片治療，分析其治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年11 月—2022 年10 月在四川省第三人民醫(yī)院就診的118 例慢性乙型肝炎患者。男79例，女39 例；年齡18～67 歲，平均年齡（31.35±9.33）歲；病程5～24 年，平均（14.36±3.25）年；平均體質(zhì)量指數(shù)（23.29±2.81）kg/m2；Child-Pugh分級分為A 級65 例、B 級53 例。

納入標準：（1）符合慢性乙型肝炎的臨床診斷標準[5]；（2）具備抗病毒適應(yīng)癥，接受丙酚替諾福韋單藥初始治療；（3）患者對研究內(nèi)容了解，自愿簽訂知情同意書。

排除標準：（1）肝硬化失代償期；（2）甲型、丙型、丁型等其他病毒性肝炎；（3）酒精、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等其他因素引起的肝?。唬?）主要器官功能嚴重病變；（5）其他肝臟病變；（6）對乙肝扶正膠囊、富馬酸丙酚替諾福韋明確過敏；（7）妊娠、哺乳的女性。

1.2 藥物

乙肝扶正膠囊由遼源譽隆亞東藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/粒，產(chǎn)品批號20190911、20200716、20210503、20220328。富馬酸丙酚替諾福韋片由加拿大Patheon 公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/片，產(chǎn)品批號 20191009、20200917、20210712、20220607。

1.3 分組和治療方法

按照計算機隨機排列分為對照組和治療組，每組各59 例。對照組中男41 例，女18 例；年齡19～65 歲，平均年齡（31.12±9.46）歲；病程5～23 年，平均（14.13±3.36）年；體質(zhì)量指數(shù)（23.11±2.72）kg/m2；Child-Pugh 分級分為A 級34 例、B 級25例。治療組中男38 例，女21 例；年齡18～67 歲，平均年齡（31.58±9.20）歲；病程5～24 年，平均（14.59±3.14）年；體質(zhì)量指數(shù)（23.47±2.90）kg/m2；Child-Pugh 分級分為A 級31 例、B 級28 例。兩組的基線資料比較無明顯差異，存在可比性。

對照組口服富馬酸丙酚替諾福韋片，25 mg/次，1 次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上口服乙肝扶正膠囊，4 粒/次，3 次/d。兩組患者連續(xù)口服6 個月。

1.4 臨床療效評價標準[6]

顯效：癥狀消退，肝脾正常，無壓痛，肝功能正常，乙肝病毒表面抗原（HbsAg）、乙肝病毒e 抗原（HbeAg）、乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰；有效：癥狀顯著好轉(zhuǎn)或消失，肝脾腫大穩(wěn)定，無明顯壓痛，肝功能正?；?qū)⒅委熐敖档停?0%，HbsAg、HbeAg、HBV-DNA 至少1 項轉(zhuǎn)陰；無效：未達到有效標準。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1肝纖維化指標 使用邁瑞DC-N2S 型彩色多普勒超聲儀測定肝臟的肝纖維化程度。選擇第一肝門處進行血流信號采集，與血管夾角低于60°，記錄脾靜脈門徑（SVD）、門靜脈主干內(nèi)徑（mPVD）；采用定向瞬時彈性成像系統(tǒng)測定肝實質(zhì)的肝臟硬度值（LSM），要求成功檢測10 次，取10 次值的中位數(shù)作為最終數(shù)值。

1.5.2肝功能指標和炎癥反應(yīng)指標 在治療前后，患者晨起空腹時在檢驗科采集血液標本，采集6 mL，分為2 管，1 管標本在德國羅氏公司cobas c311型全自動生化分析儀上采用化學(xué)發(fā)光法測定血清中谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平；在賽默飛世爾Simpliamp 基因擴增儀上采用qRT-PCR 法測定血清中HBV-DNA 水平；1 管標本在博科BK-EL10B 型酶標儀上采用酶聯(lián)免疫法測定血清中結(jié)締組織生長因子（CTGF）、白細胞介素-17（IL-17）、透明質(zhì)酸（HA）水平，試劑盒均由上海瑞番生物公司生產(chǎn)。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者出現(xiàn)頭痛、惡心、疲勞、皮疹、蛋白尿的情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)，使用χ2檢驗進行組間計數(shù)資料比較，使用t檢驗進行組間計量資料比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

治療后，治療組總有效率明顯高于對照組（91.53%vs77.97%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較Table 1 Comparison on total effective rates between two groups

2.2 兩組的肝纖維化程度比較

治療后，兩組的SVD、mPVD、LSM 均顯著下降（P＜0.05），治療組SVD、mPVD、LSM 較對照組降低更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 兩組SVD、mPVD、LSM 比較（）Table 2 Comparison on SVD,mPVD,and LSM between two groups ()

表2 兩組SVD、mPVD、LSM 比較（）Table 2 Comparison on SVD,mPVD,and LSM between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組的肝功能指標比較

治療后，兩組的GGT、ALT、HBV-DNA 明顯低于治療前（P＜0.05），且治療組的GGT、ALT、HBV-DNA 低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組GGT、ALT、HBV-DNA 比較（）Table 3 Comparison on GGT,ALT,and HBV-DNA between two groups ()

表3 兩組GGT、ALT、HBV-DNA 比較（）Table 3 Comparison on GGT,ALT,and HBV-DNA between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組的血清炎癥反應(yīng)指標比較

治療后，兩組的血清CTGF、IL-17、HA 水平均低于治療前（P＜0.05），治療組血清CTGF、IL-17、HA 水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清CTGF、IL-17、HA 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of CTGF,IL-17,and HA between two groups ()

表4 兩組血清CTGF、IL-17、HA 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of CTGF,IL-17,and HA between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組的不良反應(yīng)比較

兩組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 5 Comparison on the incidence of adverse reactions between two groups

3 討論

慢性乙型肝炎可通過遺傳、性、血液等方式在人群中傳播，目前尚缺乏根治的治療手段，若不控制病情發(fā)展，可逐漸發(fā)展為肝硬化、肝腹水，甚至肝癌，威脅患者生命健康[7]。目前全球慢性乙型肝炎的患者高達4 億，且每年約120 萬人死于乙肝相關(guān)疾病，在我國約有1.3 億乙型肝炎病毒攜帶者[8]。

丙酚替諾福韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)是在替諾福韋基礎(chǔ)上增加酰胺鍵，能促進腸道吸收，提高生物利用率，通過靶向作用于肝細胞，在肝細胞內(nèi)水解成替諾福韋，發(fā)揮抗乙肝病毒作用。與傳統(tǒng)替諾福韋相比，丙酚替諾福韋具有更高的ALT 復(fù)常率，有助于降低腎功能損傷、骨密度減少等并發(fā)癥的發(fā)生，已逐漸成為臨床抗乙型肝炎的一線治療藥物[9-10]。中醫(yī)認為慢性乙型肝炎的根本病機為肝腎陰虧，乙型肝炎病毒屬濕熱疫毒，易耗損肝陰氣血，肝腎母子相生，肝虛累及腎虛，腎火虛衰導(dǎo)致氣化不利，開闔失調(diào)，水液內(nèi)聚，形成肝腎虧虛[11]。乙肝扶正膠囊是由當歸、首烏、人參、肉桂、丹參等組成的復(fù)方制劑，能補肝益腎、生精養(yǎng)血、扶正祛瘀、清肝熱、解肝毒，臨床用于肝腎兩虛引起的乙型肝炎的治療[12]。本研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率明顯高于對照組，提示乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋明顯提高治療慢性乙型肝炎的療效。

HBV-DNA 是反映機體乙型肝炎病毒感染復(fù)制活性的重要指標，常用于判斷患者乙型肝炎病毒傳染性的金標準[13]。GGT、ALT 是評估乙型肝炎患者肝功能的常用指標，隨著肝細胞受損程度增大，二者的水平也明顯升高[14]。本研究結(jié)果顯示，治療組的GGT、ALT、HBV-DNA 低于對照組，提示乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋能顯著改善慢性乙型肝炎患者的肝功能。

HA 主要是由肝星狀細胞分泌的蛋白物質(zhì)，能促使多種膠原蛋白分泌，增加細胞外基質(zhì)的合成，促進肝細胞纖維化進程[15]。CTGF 能促進細胞外基質(zhì)合成，參與肝纖維化進程，其水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)[16]。IL-17 是一種促炎因子，能刺激多種炎癥因子的分泌，還能加重肝細胞病理炎癥損傷，加快肝組織纖維化[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組的CTGF、IL-17、HA 低于對照組，結(jié)果表明，乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋有助于降低慢性乙型肝炎患者的炎癥反應(yīng)，減輕肝纖維化進程。

乙型肝炎肝纖維化是肝臟對多種刺激因素所引起的肝損傷后的異常修復(fù)結(jié)果，主要病理表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)過度增生或沉積，通過超聲客觀評價肝纖維化程度，SVD、mPVD 與肝纖維化程度呈正相關(guān)，測量SVD、mPVD 的水平對了解肝硬化、肝纖維程度具有重要意義[18]。LSM 可用于診斷肝纖維化，與肝細胞損傷程度呈正比[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組的SVD、mPVD、LSM 低于對照組，提示乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋能顯著降低慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度。本研究結(jié)果還顯示，兩組的不良反應(yīng)無明顯差異，提示乙肝扶正膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋用于慢性乙型肝炎的安全性良好，未增加患者不良反應(yīng)的風(fēng)險。

綜上所述，乙肝扶正膠囊聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋片治療慢性乙型肝炎的療效確切，能顯著改善患者肝纖維化程度和肝功能，降低炎癥反應(yīng)指標水平，且治療安全性良好。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突