王如潔，黃創(chuàng)豪，陳文君，尹悅，陳濱海

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

3. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005

肺癌是常見惡性腫瘤疾病，其在中國的發(fā)病率和死亡率均位于惡性腫瘤中的第1 位[1]，并成為發(fā)達(dá)國家人口的主要死亡原因之一[2]。治療上，西醫(yī)多運(yùn)用手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等手段，在很大程度上提高了肺癌治療的臨床療效，但仍有相當(dāng)一部分患者不能從中獲益[3]。作為我國肺癌綜合治療的主要手段之一，中醫(yī)藥治療雖不能在短期內(nèi)縮小瘤體，但在改善腫瘤患者的臨床癥狀、長期穩(wěn)定瘤體、減輕毒副反應(yīng)、提高生活質(zhì)量以及延長生活期方面具有較好的特色和優(yōu)勢(shì)[4]。肺癌在中醫(yī)學(xué)理論中屬于肺積、息賁、胸痛等范疇。周仲瑛教授認(rèn)為癌毒是肺癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵，癌毒與痰、瘀、熱等病理因素相互化生膠結(jié)，耗傷氣陰，形成熱毒痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛的基本病機(jī)[5]。劉嘉湘教授認(rèn)為肺癌是因虛而得病，因虛而致實(shí)，是一種全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病[6]。為此，筆者通過收集整理從痰毒瘀論治肺癌的方劑，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），總結(jié)用藥規(guī)律及其臨床意義和價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料來源《腫瘤方劑大辭典》《腫瘤良方大全》以及《中華人民共和國藥典》。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)方劑信息完整，方藥組成、藥物劑量完備；方劑的主治病癥為肺癌，主要功效包含解毒或化痰或化瘀；用法為內(nèi)服的方劑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)食療方；組成重復(fù)的方劑；組成中藥的劑量不完整的方劑。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理以及數(shù)據(jù)提取

1.4.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理參照“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》、2020 年版《中華人民共和國藥典》對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，將異名同藥的中藥統(tǒng)一為規(guī)范名稱，如將“壁虎”規(guī)范為“守宮”，將“七葉一枝花”規(guī)范為“重樓”等。

1.4.2 數(shù)據(jù)提取嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出112 首處方，提取藥物信息，錄入到“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件V2.5”中，建立數(shù)據(jù)庫。錄入完成后，由專人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，并對(duì)藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一，以減少人為誤差，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)見表1。共納入處方112 首，共有中藥281 味。對(duì)處方中所有藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，其中，藥物使用頻數(shù)≥10 次的中藥材依次為：白花蛇舌草、夏枯草、魚腥草、薏苡仁、半枝蓮、海藻、重樓、浙貝母、北沙參、瓜蔞等。

表1 從痰毒瘀論治肺癌處方藥物頻次統(tǒng)計(jì)（≥10）次

2.2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)分析見圖1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，四氣以寒為主，頻數(shù)527 次，占55.65%；五味以苦居多，占35.80%；歸經(jīng)以肺經(jīng)最多，占21.96%。

圖1 四氣、五味、歸經(jīng)頻數(shù)分布圖

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律分析見表2～3、圖2。在組方規(guī)律分析模塊，將支持度設(shè)置為10，統(tǒng)計(jì)得到13 味中藥的高頻組合25 組，其中“白花蛇舌草-薏苡仁”出現(xiàn)頻次最高，共計(jì)18 次，其余依次為“魚腥草-白花蛇舌草”“夏枯草-白花蛇舌草”“魚腥草-薏苡仁”等；將置信度設(shè)置為0.6，進(jìn)一步分析得到22 組關(guān)聯(lián)藥物，“牡蠣→夏枯草”置信度最高，其余依次為“昆布→海藻”“夏枯草、薏苡仁→魚腥草”等。將置信度設(shè)置為0.6 不變，將支持度設(shè)置為16，分析得到5 味藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示。

圖2 從痰毒瘀論治肺癌方劑中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（支持度16，置信度0.6）

表2 從痰毒瘀論治肺癌處方藥物組合（≥10）次

表3 從痰毒瘀論治肺癌處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度10，置信度0.6）

2.4 基于熵聚類的新方分析見表4～6。結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷與不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為6，進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到包含3味藥物的組合共36 組，提取出關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.025 的26 組藥對(duì)，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)較高者主要為牡蠣、麥冬、全蝎與其他藥物的關(guān)聯(lián)組合。演化得到包含3～4 味藥的核心組合共12 組，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到6 首新處方，根據(jù)臨床醫(yī)家診治經(jīng)驗(yàn)及實(shí)際應(yīng)用情況，保留其中5 首處方。

表4 從痰毒瘀論治肺癌處方藥物關(guān)聯(lián)度分析（關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.025）

表5 從痰毒瘀論治肺癌處方藥物的核心組合統(tǒng)計(jì)

表6 從痰毒瘀論治肺癌處方藥物的新方組合統(tǒng)計(jì)

3 討論

筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，從微觀角度看，肺癌的發(fā)生發(fā)展是痰、毒、瘀三者相互膠結(jié)，相互滲透，相互促進(jìn)，相互作用的結(jié)果[7]。本研究藥物頻次統(tǒng)計(jì)顯示，使用頻率最高的5 味中藥依次為白花蛇舌草、夏枯草、魚腥草、薏苡仁、半枝蓮。白花蛇舌草性味微苦、甘、寒，歸胃、大腸、小腸經(jīng)，具有清熱解毒、利濕通淋的功效。有藥理研究證實(shí)，白花蛇舌草中所含總黃酮、總蒽醌等成分對(duì)人肺癌細(xì)胞A549具有抑制作用[8]。夏枯草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《本草正義》有言“消釋堅(jiān)凝，疏通窒滯”“凡凝痰結(jié)氣，風(fēng)寒痹著，皆其專職”。中醫(yī)認(rèn)為，痰邪致病，往往遷延難愈，痰濁結(jié)聚，日久釀成毒邪，痰毒互結(jié)而成腫瘤。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，夏枯草中所含成分具有抗腫瘤[9]、免疫調(diào)節(jié)[10]等作用，有效抑制肺癌的發(fā)生發(fā)展。魚腥草性辛，微寒，歸肺經(jīng)，辛以散結(jié)，寒能降泄，以清肺熱見長，有研究顯示魚腥草生物堿類成分有可能通過誘導(dǎo)肺癌腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抑制作用[11]。薏苡仁健脾祛濕化痰，解毒散結(jié)排膿，對(duì)肺癌痰、毒、瘀等病理因素起到針對(duì)性作用，而其中所含薏苡仁油也可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。半枝蓮藥性辛、平，歸心、小腸、肺經(jīng)，具有清熱解毒、利尿消腫的功效。同時(shí)也有研究證明，半枝蓮可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡從而抑制其增殖，抗血管生成到達(dá)治療腫瘤的目的[13]。此外，高頻藥物中亦不乏活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等藥物，比如丹參、麥冬、黃芪、沙參等。周仲瑛教授認(rèn)為癌毒是肺癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵，癌毒與痰、瘀、熱等病理因素相互化生膠結(jié)，耗傷氣明，形成熱毒痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛的基本病機(jī)[14]。因此，治療肺癌，在解毒化瘀祛痰的基礎(chǔ)上，適當(dāng)配伍益氣養(yǎng)陰的藥物可達(dá)到祛邪不傷正的目的。

處方藥物組合顯示，出現(xiàn)頻度≥10 的藥物模式多以清熱解毒、活血化瘀、化痰軟堅(jiān)、消腫散結(jié)為主要配伍，如“白花蛇舌草，薏苡仁”“魚腥草，白花蛇舌草”“夏枯草，白花蛇舌草”“魚腥草，半枝蓮”等。由圖2 可以看出，白花蛇舌草、薏苡仁、魚腥草、夏枯草、海藻是藥對(duì)中的核心藥物，表3藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則亦顯示上述藥物出現(xiàn)頻率較高，符合從痰毒瘀論治肺癌的用藥規(guī)律。

通過聚類分析得到新方組合共5 個(gè)。新方組合1由蜂房、全蝎、澤蘭、蛇蛻組成。全蝎藥性辛、平，有毒，歸肝經(jīng)，具有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)的功效。已有研究表明全蝎對(duì)肺癌有顯著的治療作用[15]，且可應(yīng)用于痙攣性疼痛及腫瘤侵及或壓迫神經(jīng)叢引起的疼痛[15]。蜂房，性味甘平，具有攻毒殺蟲、祛風(fēng)止痛的功效?！侗静萸笳妗份d“蜂房味苦咸辛，氣平有毒，為清熱軟堅(jiān)散結(jié)要藥”，《別錄》論蜂房可使“諸毒皆痙”。侯愛畫教授認(rèn)為，蜂房內(nèi)空質(zhì)輕、輕清上浮，按照取象比類思維，蜂房形同于肺，故以蜂房引經(jīng)報(bào)使[16]。全蝎、蜂房兩者相配伍，共奏攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛之效。再入一味蛇蛻，更增攻毒之力。方中又以澤蘭活血祛瘀，因此，新方組合1 多適用于早期機(jī)體正氣未傷之瘀毒互結(jié)肺癌。

金銀花味甘性寒，歸肺、心、胃經(jīng)，能清熱解毒，疏散風(fēng)熱。有研究表明，金銀花多酚粗提物能夠抑制肺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肺癌細(xì)胞調(diào)亡，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯[17]。其與苦寒之板藍(lán)根配伍，清熱解毒之效更甚。白茅根藥味甘，性寒，歸肺、胃、膀胱經(jīng)，善清肺胃之熱，降泄火逆。昆布、橘核又可消痰軟堅(jiān)散結(jié)，理氣，止痛。由此可見，新方組合2從痰、毒論治，對(duì)于肺癌臨床癥見發(fā)熱、咳嗽痰多、胸痛氣急等較為適用，即痰毒互結(jié)之證。

新方組合3 中，石見穿具有清熱利濕、活血化瘀、散結(jié)消腫等功效，其始載于《本草綱目》，“主骨痛，大風(fēng)，癰腫”?！独钍喜菝亍酚休d：“石見穿，生竹林等處。葉少如艾，而花高尺許，治打傷撲損，膈氣?！盳hao Q 等[18]發(fā)現(xiàn)，石見穿多酚對(duì)人肺癌細(xì)胞A549 有細(xì)胞毒性作用。瓜蔞皮性味甘，寒，歸肺、胃經(jīng)，能清熱化痰，利氣寬胸，配伍味咸之牡蠣，軟堅(jiān)散結(jié)，又以王不留行增強(qiáng)全方活血化瘀之效。故全方以清熱化痰、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為主要功效，適用于證屬痰瘀互結(jié)之肺癌。新方組合4以白花蛇舌草清熱解毒，魚腥草清肺熱，貓爪草化痰散結(jié)、解毒消腫，薏苡仁健脾祛濕化痰、解毒散結(jié)排膿，白術(shù)補(bǔ)氣健脾。其中，白花蛇舌草、魚腥草、薏苡仁均有抑制腫瘤細(xì)胞的作用[8，11-12]。全方以化痰解毒為主，輔以健脾益氣，更增化痰之力，攻補(bǔ)兼施，可用于痰毒互結(jié)兼脾氣虛弱之肺癌。新方組合5 以苦參清熱燥濕，玄參清熱解毒散結(jié)，百部潤肺下氣止咳，又以南沙參、麥冬配伍玄參，三者共奏益氣養(yǎng)陰、清肺化痰之效。有研究顯示，苦參堿能顯著抑制肺癌A549 細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬[19]。而南沙參多糖與麥冬多糖均具有免疫調(diào)節(jié)作用[20-21]，通過增強(qiáng)免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。故該方適用于痰毒互結(jié)兼氣陰兩虛之肺癌。

結(jié)合中醫(yī)各大臨床醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，肺癌發(fā)病的病理因素多為痰、瘀、毒，在治療肺癌時(shí)多用化痰散結(jié)、活血化瘀、清熱解毒之藥。在此基礎(chǔ)上，可根據(jù)肺癌發(fā)展的不同階段以及證型變化，運(yùn)用攻邪治法的同時(shí)，適當(dāng)配伍扶正之法，達(dá)到祛邪不傷正、扶正邪自去的目的。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)中醫(yī)從痰毒瘀論治肺癌的處方用藥進(jìn)行探究，可為臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療肺癌提供參考。