朱曉駿, 張景豪, 孫學(xué)華, 張 鑫, 高月求

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科, 上海 201203; 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院細胞免疫實驗室, 上海 201203

慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV感染引起的一種傳染性疾病,在我國約60%肝硬化患者、80%原發(fā)性肝癌患者有慢性HBV感染史。CHB治療目標(biāo)為最大限度地延長抑制 HBV 復(fù)制的時間,減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化,延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善患者的生活質(zhì)量和延長生存時間。目前抗病毒治療能有效抑制病毒復(fù)制、減少或緩解并發(fā)癥的發(fā)生,但由于不能徹底清除肝細胞共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA),患者HBeAg和HBsAg的血清學(xué)陰轉(zhuǎn)率較低,很難達到理想的治療終點。

自20世紀(jì)70年代開始,曙光醫(yī)院王靈臺率先提出“補腎法治療慢性乙型肝炎”的學(xué)術(shù)觀點,經(jīng)過曙光醫(yī)院肝病科數(shù)十年的臨床研究和實踐,明確CHB基本病機是“脾腎虧虛兼濕熱未盡”,并建立了“補腎健脾利濕”為主論治CHB的治療方案。歷經(jīng)“六五”至“十三五”國家科技重大專項,證實了該方案的臨床療效和作用機制。本文圍繞補腎健脾利濕法確立的理論基礎(chǔ)及課題組“十一五”至“十三五”期間取得相關(guān)成果進行概述。

1 CHB的中西醫(yī)診療現(xiàn)狀

CHB是由HBV感染引起的一種傳染性疾病,是世界范圍內(nèi)的公共健康問題。研究[1]表明,2019年全球一般人群HBsAg流行率為3.8%,約有150萬新發(fā)HBV感染,2.96億慢性感染者,82萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝細胞癌等相關(guān)疾病。我國一般人群 HBsAg流行率為5%～6%,慢性 HBV感染者約7 000萬例,其中CHB患者為2 000萬～3 000萬例[2]。HBV慢性感染能顯著提高HCC發(fā)生率,給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān),CHB防治在 “健康中國” 政策的實施過程中具有重要地位。

目前,CHB防治指南推薦的一線治療藥物是聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)和核苷(酸)類似物(NA)。NA能有效的抑制HBV復(fù)制,改善和逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的發(fā)生,降低肝癌的發(fā)生率[3-5];PEG-IFN可通過調(diào)節(jié)免疫功能發(fā)揮抗病毒作用,聯(lián)合NA可提高HBsAg的陰轉(zhuǎn)率,但流感樣癥狀、骨髓抑制等不良反應(yīng)限制了IFN的臨床應(yīng)用?，F(xiàn)有的抗病毒方案存在HBsAg陰轉(zhuǎn)率低、HBV復(fù)制模版HBV cccDNA無法徹底被清除,抗病毒治療耐藥性、停藥后復(fù)發(fā)、治療周期長等不足,難以達到臨床治愈的理想終點等諸多問題尚待解決[6]。

中醫(yī)藥在我國防治 CHB 中發(fā)揮著不可替代的作用,其辨證論治的個體化治療與CHB個體化的免疫發(fā)病機制非常契合[7-8]。從多層次、多靶點、多途徑的角度調(diào)控機體免疫功能是中醫(yī)藥治療CHB的優(yōu)勢環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥防治CHB具有改善患者臨床癥狀、恢復(fù)肝臟功能,抑制HBV復(fù)制、提高HBV抗原陰轉(zhuǎn)率,延緩(阻斷)疾病病程,改善CHB患者長期預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸的作用。

2 補腎健脾利濕法治療CHB的理論基礎(chǔ)

CHB屬祖國醫(yī)學(xué)“黃疸”“脅痛”“濕阻”等病的范疇。CHB的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與機體正氣強弱程度密切相關(guān)。中醫(yī)理論認為CHB由濕熱疫毒內(nèi)侵、機體無力抗邪時發(fā)病,病機特點為濕熱疫毒隱伏血份,引發(fā)“濕熱蘊結(jié)”,進而導(dǎo)致肝郁脾虛,久則損傷腎陰、腎陽,終至瘀血阻絡(luò),變證叢生。CHB的病位主要在肝、脾、腎三臟,累及膽、胃、三焦等腑[9]。

自20世紀(jì)70年代,曙光醫(yī)院肝病科王靈臺基于“肝腎同源”理論的指導(dǎo),結(jié)合CHB的臨床診療實踐,率先提出“補腎法治療CHB”的學(xué)術(shù)觀點,并確立以補腎法為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方治療CHB。而后經(jīng)由曙光醫(yī)院高月求帶領(lǐng)課題組對中醫(yī)藥防治CHB的深入臨床實踐,對“補腎法治療CHB”的學(xué)術(shù)觀點進行繼承和發(fā)展,逐步確立并建立了“補腎健脾利濕”為主論治CHB的治療方案。其中醫(yī)理論基礎(chǔ)主要有以下幾個方面。

2.1 肝腎同源理論 肝屬木、腎屬水,水能生木,肝腎為子母?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》有言“腎生骨髓,髓生肝”“氣不耗,歸于腎化為精,精不泄,歸于肝而為血”“腎水為命門之氣蒸化上升,肝先受其益”。肝藏血,腎藏精。精血同源,后天精血皆來自于水谷精微之氣。肝腎居于下焦,相火寄于其內(nèi)。肝主疏泄,腎主閉藏,二者互為制約、互為調(diào)節(jié),肝之疏泄正常則腎臟閉藏有度,腎之閉藏功能正常,則腎陰和腎精充足,水充木旺,肝陰肝血得養(yǎng),肝之體用調(diào)和,不致于疏泄太過或不及。在經(jīng)絡(luò)的循行與溝通方面,肝腎二經(jīng)的經(jīng)氣相互灌注、互通互聯(lián),足厥陰肝經(jīng)在經(jīng)絡(luò)循行上可以腎臟直接聯(lián)系。此外,還可以通過肝、脾、腎經(jīng)三條經(jīng)脈交匯穴三陰交穴與腎經(jīng)相溝通。 “肝腎為子母,其氣相同”, 肝腎居下焦, “經(jīng)氣相通,八脈共隸”。

2.2 肝病傳脾當(dāng)先實脾理論 《金匱要略》提出“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實脾,四季脾旺不受邪,即勿補之”。HBV“濕熱毒邪”蘊結(jié)體內(nèi),肝氣機不達,木勝乘脾,脾運失司,導(dǎo)致肝郁脾虛。生理方面,肝脾二藏同居中焦,“食氣入胃,散精于肝”“土得木而達”; “脾統(tǒng)血,脾虛則不能攝血……脾虛則不能運化”,“厥陰常多血少氣,太陰常多氣少血……脾統(tǒng)血,肝藏血”。病理方面,二者以相互傳變,肝脾同病[10],“肝傳之脾,病名曰脾風(fēng),發(fā)癉……煩心出黃”“歲木太過……脾土受邪”“歲土不及,風(fēng)乃大行,民病食泄霍亂”。治療方面,“補脾必以疏肝,疏肝即以補脾也”。

2.3 溫病伏邪理論 伏邪是各種難治性疾病的重要病因之一,具有感而不發(fā)和反復(fù)發(fā)作的特點。CHB的疾病進程較長,病機錯雜多端,具有邪氣蟄伏難祛、纏綿不愈、暗耗正氣、遷延難治的特點。CHB的發(fā)病以母嬰傳播感染為主,感邪時多處圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期,“臟腑嬌嫩、形氣未充、精氣不足”感而不發(fā),及至成年“腎氣盛,天癸至”,正邪相爭,伏于陰分之邪伺機而發(fā),臨床上患者在濕熱癥狀外也多有少陰不足表現(xiàn),腎虛伏邪是導(dǎo)致乙型肝炎慢性化的原因之一[11-12]。

3 補腎健脾利濕法治療CHB的臨床實踐

在國家艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治“十一五”至“十三五”科技重大專項研究中,以補腎健脾利濕為基本治法的中醫(yī)藥治療CHB的方案,通過全國多中心、前瞻性、隨機、雙盲的臨床研究得到逐步確立。

在“十一五”國家科技重大專項——CHB證候規(guī)律及中西醫(yī)結(jié)合治療方案研究中,通過對來自全國各個區(qū)域的12家三級甲等醫(yī)院的1 129例CHB患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律和人群流行病學(xué)特征進行分析,明確CHB患者的中醫(yī)證型主要以脾虛濕熱證、脾虛濕熱兼肝腎陰虛證、脾虛濕熱兼氣陰兩虛證、脾虛濕熱兼脾腎陽虛證、脾虛濕熱兼肝氣郁結(jié)證為主要表現(xiàn)。CHB患者的中醫(yī)證候與肝功能、HBV DNA水平等具有相關(guān)性,典型脾虛濕熱證患者HBV DNA(lg)水平最高,脾虛濕熱兼肝氣郁結(jié)證患者的HBV DNA(lg)水平最低[13-14]。對于符合抗病毒指征的患者,靈貓方聯(lián)合恩替卡韋可以提高HBeAg的陰轉(zhuǎn)率,降低患者的HBsAg水平和DNA水平;對于不符合抗病毒指征的患者,服用靈貓方治療,可降低患者血清中HBV DNA水平[15]。

在“十二五”國家科技重大專項——HBeAg陰性CHB中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究中,針對CHB患者HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率低的臨床難點問題,以HBsAg血清學(xué)應(yīng)答和肝組織學(xué)應(yīng)答為主要療效評價指標(biāo),開展HBeAg陰性CHB中西醫(yī)結(jié)合治療方案(補腎健脾方聯(lián)合恩替卡韋)優(yōu)化研究。研究[16]結(jié)果表明,在治療120周后,同中藥安慰劑聯(lián)合恩替卡韋治療組相比,中藥補腎健脾方聯(lián)合恩替卡韋治療,可降低HBeAg陰性CHB患者的血清HBsAg水平,提高患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率,改善患者肝臟病理情況。

“十三五”國家科技重大專項在“十二五”科技重大專項課題的基礎(chǔ)上, 繼續(xù)針對HBeAg陰性CHB患者HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率低的臨床難點問題開展兩部分的臨床研究。一是開展補腎健脾解毒方聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性CHB的多中心、隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究,證實補腎健脾解毒方聯(lián)合恩替卡韋治療組HBsAg陰轉(zhuǎn)率明顯高于對照組(3.6% vs 0.7%),尤其是HBsAg基線水平≤1 500 IU/mL的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率明顯高于對照組(8.80% vs 1.80%),HBsAg基線水平<500 IU/mL患者的HBsAg轉(zhuǎn)陰率提高至14.8%,且可提高中醫(yī)證候療效(79.0% vs 56.2%);二是開展中醫(yī)藥治療HBeAg陰性CHB(HBsAg基線水平≤1 500 IU/mL)前瞻性隊列研究,延續(xù)“十二五”治療方案治療120周,結(jié)果表明,長療程組(192周)患者的HBsAg下降幅度(lg IU/mL)明顯高于短療程組。

4 補腎健脾利濕法治療CHB的作用機制研究

CHB是一種免疫介導(dǎo)的疾病,HBV與固有免疫及獲得性免疫應(yīng)答的相互作用共同決定著HBV感染的結(jié)局和疾病轉(zhuǎn)歸。HBV感染的持續(xù)存在和慢性化是機體抗病毒免疫反應(yīng)無效的結(jié)果。CHB 復(fù)雜的免疫發(fā)病機制是目前乙型肝炎無法根治的原因所在。課題組前期研究[17-20]發(fā)現(xiàn),HBV的慢性感染與機體免疫功能異常密切相關(guān),CHB患者體內(nèi)的自然殺傷T淋巴細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和CD4+T淋巴細胞功能均存在障礙。

在補腎健脾利濕法治療CHB臨床療效確切的基礎(chǔ)上,課題組圍繞中醫(yī)藥治療CHB的作用機制和有效組分開展研究。明確補腎健脾利濕法治療CHB的作用機制主要在于保肝抗炎、調(diào)節(jié)免疫,并建立基于“藥效和安全”指標(biāo)的中藥質(zhì)量控制評價標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)機制研究表明,補腎健脾利濕法可調(diào)節(jié)CHB患者外周血Th1/Th2平衡,提高 IFN-γ和IL-12 等 Th1 型細胞因子分泌并抑制IL-10 等 Th2 型細胞因子分泌,促進樹突狀細胞表面正性共刺激分子(CD80、CD86、CD40、CD11c 等)表達,提高自然殺傷T淋巴細胞數(shù)量和 IFN-γ 分泌并減少 IL-4 分泌,降低CHB患者外周血CD4+CD25+T淋巴細胞比例及Foxp3 mRNA水平、總B淋巴細胞比例,提高非典型記憶B淋巴細胞即Bm1、漿細胞和CD24+CD27-類型轉(zhuǎn)換的記憶B淋巴細胞比例,提高PBMC中 TLR3、TLR9 的表達水平以促進IFN分泌,促進HepG2.2.15細胞TLR3、RIG-1、MDA5、MAVS的表達以促進I型IFN和TNF-α的表達,改善CHB患者的免疫功能,起到抗炎、抗纖維化、抑制HBV復(fù)制的作用[21-27]。

5 總結(jié)及展望

歷經(jīng)數(shù)代人、幾十年的耕耘,曙光醫(yī)院肝病科確立了以“補腎法”為基礎(chǔ)的中醫(yī)藥阻斷慢性肝炎—肝纖維/肝硬化—肝癌慢性肝病疾病進程的分階段論治方案。以補腎健脾利濕方為主的CHB論治方案已作為國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點?？茀f(xié)作組推薦方案在全國49家成員單位推廣應(yīng)用,并編寫進《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》[9]。

近年來,隨著醫(yī)療水平的進步,CHB的治療方案不斷的優(yōu)化,也出現(xiàn)了許多在研的新藥,如核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、靶向病毒mRNA、表面抗原抑制劑、HBV進入抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、治療性疫苗和單克隆抗體等,但這些藥物均處于研發(fā)的早期階段,距離臨床應(yīng)用階段尚早。如何實現(xiàn)HBV的治愈仍需進一步探討。國際消除HBV聯(lián)盟提出:CHB相關(guān)研究需集中于發(fā)現(xiàn)干預(yù)策略,用以永久減少有效被感染細胞的數(shù)量,或永久抑制這些細胞中的cccDNA,并以此來刺激HBV特異性免疫應(yīng)答、模擬HBV感染的自發(fā)清除。針對免疫發(fā)病機制的治療措施,仍然是CHB治療必不可少的環(huán)節(jié)[28]。

早在2016年,世界衛(wèi)生組織(WHO)就提出了2030年消除病毒性肝炎的目標(biāo)。2022年WHO通過了《2022—2030年全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃》決議,對消除病毒性肝炎策略進行了修訂,提出了更為具體的目標(biāo)和量化的指標(biāo)。并指出我國乙型肝炎的診斷率為22%,治療率僅17%,距WHO的目標(biāo)仍有較大距離。我國CHB的防治仍舊面臨巨大的挑戰(zhàn)和問題。CHB患者和醫(yī)務(wù)工作者均應(yīng)轉(zhuǎn)變觀念,做到早檢測、早診斷、早治療,注重CHB的全生命中期管理。應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥的診療作用和優(yōu)勢,聯(lián)合IFN和NA,起到協(xié)同增效的作用,同時開展作用機制和中藥有效組分的研究,力爭形成療效確切、成分清晰、機制明確的現(xiàn)代化中藥復(fù)方,為早日實現(xiàn)乙型肝炎的臨床治愈和清除提供中醫(yī)藥支撐。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:朱曉駿、張景豪參與文章內(nèi)容的撰寫;張鑫參與相關(guān)研究結(jié)果的整理;孫學(xué)華對文章撰寫思路提供建議;高月求對文章的撰寫思路提供關(guān)鍵貢獻。