袁 琳，朱雯雯，崔縣偉，鐘天鷹*

1南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）檢驗科，2醫(yī)學研究中心，江蘇 南京 210004

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是孕婦在妊娠期間出現(xiàn)或首次出現(xiàn)的葡萄糖耐受不良，是常見的妊娠并發(fā)癥之一。有研究表明，GDM 與自發(fā)早產(chǎn)風險增加獨立相關，在調(diào)整了早產(chǎn)相關因素如子癇前期、妊娠高血壓、慢性高血壓和羊水過多后，產(chǎn)婦血糖和自然早產(chǎn)之間的直接聯(lián)系只是輕微減弱［1］。國外一項臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，GDM 孕婦早產(chǎn)發(fā)病率為3.7%～9.4%［2］；而我國GDM的并發(fā)癥中早產(chǎn)發(fā)生率占10%～25%［3］。近年研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者的早產(chǎn)發(fā)病率還呈現(xiàn)出逐年攀升的流行特征［4-5］。由于GDM孕婦多患有高胰島素血癥，可導致胎兒肺表面的活性物質(zhì)減少，胎兒肺成熟時間延長，而GDM孕婦早產(chǎn)則會造成更嚴重的危害，如胎兒呼吸窘迫等［6］。GDM 孕婦早產(chǎn)還增大了感染的發(fā)生率，導致新生兒窒息、肺炎等風險加大［7］。由于GDM早產(chǎn)兒嚴重影響正常發(fā)育，導致圍產(chǎn)期胎兒病死率增加，給個人、家庭和社會帶來了極重的負擔。因此，尋找特異性的早期診斷標志物，促進早期、主動、適當?shù)母深A，對于預防和延緩GDM孕婦早產(chǎn)的發(fā)生和進展具有重要意義。

目前臨床上對GDM 孕婦早產(chǎn)的預測主要是通過超聲測量宮頸長度及生化檢測胎兒纖連蛋白水平進行的［8］。由于分娩標志為宮頸變化，因此臨床上推薦B 超檢測宮頸管長度以預測早產(chǎn)的發(fā)生，其中陰道B 超（3 次取平均值）更為準確［9］。然而目前這項檢查存在一定不足：臨床癥狀往往存在個體差異性，對于GDM孕婦早產(chǎn)的預測缺乏特異性及準確的量化標準；由于檢測通常是在有早產(chǎn)病史或是出現(xiàn)早產(chǎn)的臨床癥狀時進行［10］，因此存在一定的滯后性。此外，陰道B超易增加感染等不良事件的發(fā)生，同時多次測量給患者增加了心理不適感。而胎兒纖連蛋白存在著低靈敏度及特異性問題，在預測GDM孕婦早產(chǎn)中的效能較低。

因此，仍需進一步努力尋找可靠的方法以預測GDM 孕婦早產(chǎn)的發(fā)生。生物標志物是疾病診斷和預測的常用工具，能夠準確、靈敏地評價早期、低水平的損害，可提供早期預警。因此，亟需高特異性及靈敏度，同時簡便易行的生物標志物來預測GDM患者中的早產(chǎn)人群，從而為母兒制定相關預防及治療措施，減輕長期及短期并發(fā)癥的危害。事實上，研究者們已在GDM 早產(chǎn)早期預測標志物的挖掘上作出了諸多努力［11-13］。本文綜述了GDM 孕婦早產(chǎn)的潛在生物標志物，以期為GDM孕婦早產(chǎn)進行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供依據(jù)。

1 常規(guī)生物標志物

1.1 陰道分泌物來源標志物

陰道分泌物中是相對來說較易獲取的母體體液，且采集不會對孕期母兒造成損害。GDM孕婦內(nèi)分泌功能失調(diào)，使得陰道微生態(tài)失衡，增加了陰道感染及胎膜早破的風險［14］。由于陰道分泌物的分子成分往往可以提供較為準確的宮內(nèi)信息，是妊娠疾病良好的診斷及預測標志物。

1.1.1 胎兒纖連蛋白

由于病史體征及B 超診斷效能較低，研究者們遂將胎兒纖連蛋白（fetal fibronectin，fFN）及測量宮頸長度納入診斷及預測模型中，這極大地提高了檢測效率［8，11］。fFN是一種由滋養(yǎng)細胞、胎兒組織產(chǎn)生的高分子量糖蛋白，功能是維持絨毛膜-蛻膜細胞外基質(zhì)界面［11］。在一定范圍內(nèi)，自然早產(chǎn)的風險隨著fFN 的增加而增加，且目前大多以50 ng/mL 作為陽性標準的截斷值［8，11］。然而fFN檢測存在假陽性、敏感性較低等問題［11，15］，美國婦產(chǎn)科學會建議，不使用陽性的fFN 檢測或僅使用短宮頸來指導患者的治療。因此，針對有先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦，聯(lián)合應用fFN 與宮頸長度兩項指標進行預測，可彌補其單一檢測值的低靈敏度及低特異性問題，大大提高了GDM 孕婦早產(chǎn)的診斷效能。盡管如此，fFN 與宮頸長度的聯(lián)合檢測仍存在滯后于臨床癥狀的問題，且針對并發(fā)GDM的早產(chǎn)孕婦，缺乏一定的特異性。

1.1.2 胎盤α微球蛋白

研究表明，與fFN 相比，胎盤α球蛋白（placental alpha microglobulin-1，PAMG-1）有著高陽性預測值、高靈敏度及特異性，在預測7 d 及14 d 內(nèi)早產(chǎn)的價值中，PAMG-1有著明顯的優(yōu)勢［15］。PAMG-1是存在于羊水、陰道分泌物中的一種蛋白，目前大量研究認為PAMG-1可被用作為早產(chǎn)的標志物，特別是有臨床癥狀及宮頸管縮短＜25 mm或?qū)m頸擴張＜3 cm時的早產(chǎn)孕婦［15-16］。這對于早產(chǎn)孕婦，可以輔助早期用藥，促胎肺成熟以預防呼吸窘迫等并發(fā)癥大有裨益。然而，由于昂貴的價格，PAMG-1的臨床應用受到了極大的限制。類似于fFN，PAGM-1往往在已出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀時檢測，因而可能無法對更早期的早產(chǎn)孕婦進行預測，也無法闡明GDM所致的高危早產(chǎn)的發(fā)病機制，延遲分娩發(fā)動甚至逆轉(zhuǎn)GDM孕婦早產(chǎn)的妊娠結(jié)局的能力還遠遠不夠。

1.1.3 陰道微生物——B族鏈球菌

GDM孕婦易并發(fā)圍生期感染，其中B族鏈球菌（group BStreptococcus，GBS）是常見的陰道致病菌［17-18］。GBS可通過上行性感染，導致絨毛膜蛻膜細胞炎，進而分泌蛋白酶和激活細胞因子-前列腺素級聯(lián)反應，導致自發(fā)性早產(chǎn)和胎膜早破的發(fā)生［17，19］。一項系統(tǒng)性回顧研究表明，妊娠26～28 周時GBS 陽性是妊娠期早產(chǎn)的危險因素，且早期檢測GBS有利于預測早產(chǎn)的發(fā)生［18］。國內(nèi)一項研究表明，GBS 是GDM并發(fā)下生殖道感染的主要病原微生物之一，一定程度上增加了胎膜早破的發(fā)生［20］。不僅如此，GBS還增加了非GDM孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的風險，主要原因是GBS 對于絨毛膜有著極強的吸附及穿透能力，這提高了孕婦胎膜早破的發(fā)生率［21］。對于GDM孕婦，常規(guī)篩查陰道GBS或許能夠幫助臨床早期發(fā)現(xiàn)有早產(chǎn)風險的患者。但目前關于GBS 與GDM孕婦早產(chǎn)的研究相對較少，進一步的發(fā)病機制及預測價值有待進一步探索。

1.2 蛋白類血液循環(huán)標志物

外周血以其創(chuàng)傷小、易獲取及價格低廉等優(yōu)點，易被人們廣泛接受，成為研究人體生理病理機制的良好載體。血液提供豐富的生物標志物，能夠有效地預測、診斷及預防疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.2.1 糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平是反映GDM 患者近2～3 月內(nèi)平均血糖水平的生物指標，其控制不佳可導致GDM孕婦早產(chǎn)的發(fā)生率增加。HbA1c 的異常增加可導致血管壁通透性增加，加之GDM 患者常并發(fā)高血糖及高胰島素血癥，使得孕婦處于高滲狀態(tài)，易導致羊水過多，促進早產(chǎn)的發(fā)生［22］。研究表明，增加的HbA1c濃度可通過提高胎膜早破、胎盤早剝、巨大兒、胎兒窘迫及子癇前期等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，進而促進GDM孕婦發(fā)生早產(chǎn)［4，6，23］。且早在孕婦常規(guī)檢測口服糖耐量測試之前，異常增加的HbA1c提示著更高的早產(chǎn)威脅［24］。由于HbA1c是GDM孕婦的血糖檢測指標，一定程度上提示了GDM 的嚴重程度，對于早發(fā)現(xiàn)、早診斷GDM孕婦的早產(chǎn)風險是有可能的，但由于HbA1c水平在很長一段時間內(nèi)保持恒定，或許不能夠及時預警GDM孕婦的早產(chǎn)信號。

1.2.2 脂肪因子

在母胎適應中，一些脂肪因子被認為是包括早產(chǎn)在內(nèi)的妊娠相關并發(fā)癥的生物標志物，脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素及視黃醇結(jié)合蛋白4等脂肪因子具有調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、炎癥反應及細胞生長等功能，是GDM 的潛在生物標志物［25］。脂聯(lián)素水平與GDM 孕婦早產(chǎn)的發(fā)生密切相關，低水平的脂聯(lián)素可通過激活促炎因子，導致子宮肌層過早收縮而發(fā)動分娩［12，25］。另一項研究表明，與脂聯(lián)素相比，網(wǎng)膜素-1 能夠更好地預測GDM孕婦早產(chǎn)，且與早產(chǎn)呈負相關［13］。在早產(chǎn)過程中，網(wǎng)膜素可通過一氧化氮調(diào)節(jié)血管舒張或作為一種抗炎劑抑制環(huán)氧合酶2，促進分娩的發(fā)動［13］。此外，作為一種新型脂肪因子，高表達的視黃醇結(jié)合蛋白4增加了GDM孕婦早產(chǎn)的發(fā)生率，這可能與其參與胰島素抵抗和炎癥反應有關［12］。GDM 孕婦體內(nèi)異常的脂肪因子水平，是早產(chǎn)預測及診斷的潛在標志物。目前關于脂肪因子在GDM 中的作用研究較多，相關GDM 早產(chǎn)的研究較少，因此脂肪因子在GDM孕婦早產(chǎn)中的價值有待進一步驗證。

2 新型診斷標志物

2.1 外泌體

外泌體是具有脂質(zhì)雙分子層囊泡，直徑30～150 nm，內(nèi)含RNA［包括microRNA（miRNA）］、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等信號分子［26］。外泌體由絕大多數(shù)細胞分泌而來，廣泛存在于血液、尿液、唾液等體液中，以旁分泌的方式作用于靶器官，是細胞間信息溝通的良好媒介［27］，具有獨特的穩(wěn)定性、特異性及內(nèi)容物豐富性等優(yōu)點，是生理病理過程中良好的生物標志物。

近期研究表明，外泌體的數(shù)量及其內(nèi)容物RNA、蛋白等在早產(chǎn)人群中差異性表達［28-29］，且與GDM和早產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥存在著廣泛聯(lián)系［28，30-31］。與正常血糖孕婦相比，GDM 孕婦體內(nèi)循環(huán)外泌體較高，且生物學活性也不同；在GDM 中，循環(huán)外泌體所攜帶的miRNA 可通過調(diào)節(jié)骨骼肌細胞遷移和葡萄糖攝取，促進胰島素抵抗，導致血糖異常分泌［30］。與足月妊娠相比，早產(chǎn)孕婦血漿外泌體存在差異性的miRNA，通過調(diào)節(jié)細胞增殖分化、衰老和凋亡程序，增加前列腺素產(chǎn)生，可導致分娩提前發(fā)動［28，32］。一些基于循環(huán)外泌體的蛋白組學分析表明，GDM孕婦血液外泌體內(nèi)差異性表達的蛋白參與了凝血及補體反應，可導致內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，破壞了妊娠的維持，進而可能導致早產(chǎn)的發(fā)生［29，33］。除血液外，羊水中也存在差異性表達的外泌體蛋白，能夠促進胎膜早破及早產(chǎn)的發(fā)生［34］。一項聯(lián)合檢測血漿及其外泌體的研究表明，早產(chǎn)孕婦外泌體內(nèi)高表達的甘油二酯、神經(jīng)酰胺、多不飽和脂肪酸類花生酸、磷脂醇及氧化磷脂，可通過產(chǎn)生炎癥及氧化應激反應，對細胞膜造成破壞［35］。GDM孕婦分泌的外泌體可攜帶炎癥信號，參與早產(chǎn)的發(fā)生發(fā)展。此外，研究顯示，早在妊娠第6周時，胎盤外泌體便分泌至母體循環(huán)中［27］，這為GDM孕婦早產(chǎn)的早期預測提供了新方向。

2.2 代謝物

代謝組學是對生物液、細胞或組織中的低分子產(chǎn)物進行徹底和系統(tǒng)的分析，這些產(chǎn)物起源于生物體在特定時間點和特定病理生理條件下發(fā)生的各種生化和代謝途徑，反映了機體的應答規(guī)律，是疾病過程的新型生物標志物［36］。已有研究發(fā)現(xiàn)與GDM 相關的代謝物群，包括碳水化合物（如葡萄糖和果糖）、氨基酸（如支鏈氨基酸、芳香族氨基酸）和核苷酸代謝（如尿酸），這可以為GDM孕婦早產(chǎn)的病因和潛在機制提供新的見解［36-37］。

研究發(fā)現(xiàn)，與足月妊娠相比，早產(chǎn)孕婦血液中苯丙氨酸和乙酸鹽以及肌酐、乳酸鹽和葡萄糖二酸鹽及乳酸在妊娠早期就表現(xiàn)出差異性，表明氨基酸代謝及糖酵解在早產(chǎn)早期即存在改變［38］。研究發(fā)現(xiàn)，短宮頸的孕婦陰道分泌物存在26種差異性表達的代謝物，其中二乙醇胺變化較為明顯［39］。二乙醇胺是有毒化合物，能夠刺激氧化反應的發(fā)生。此外，GDM孕婦血清高尿酸水平也提示著機體內(nèi)存在代謝紊亂［40-41］。而研究發(fā)現(xiàn)，尿酸在GDM孕婦中的表達不穩(wěn)定，較高水平和低水平的表達量均與早產(chǎn)及胎膜早破的發(fā)生有關聯(lián)［37，41］。這可能主要與尿酸的生理病理功能有關：一方面，高尿酸水平與胰島素抵抗及胰腺功能損害密切相關，加重了GDM并發(fā)癥的風險；另一方面，尿酸作為抗氧化劑，通過降低氧化應激及細胞凋亡對胎膜早破起著良好的保護作用［37，40-41］。此外，研究樣本的年齡、體重指數(shù)、孕周、生理及病理情況也可產(chǎn)生干擾結(jié)果，相關研究可通過降低干擾因素以獲得更為準確的結(jié)果。這些研究顯示代謝組學分析可發(fā)展為快速識別存在早產(chǎn)風險患者的方法。

2.3 脂質(zhì)

盡管脂質(zhì)屬于代謝物，但由于脂質(zhì)種類豐富，廣泛地參與了能量供給、信號轉(zhuǎn)導及協(xié)調(diào)運輸?shù)壬飳W過程，扮演著重要角色，已被科學家們單獨劃分出來。脂質(zhì)組學通過技術手段對生物體、組織或者細胞內(nèi)部的整體脂質(zhì)成分及與其存在相互作用的分子和基因的表達進行系統(tǒng)性分析，用于識別各種疾病的生物標志物和潛在的分子機制［42］。

GDM 孕婦體內(nèi)高血糖?？蓪е轮|(zhì)合成異常增加，破壞脂質(zhì)平衡。而GDM 孕期異常增加的脂質(zhì)，一方面可通過增加母胎血脂轉(zhuǎn)移，導致胎兒過度生長；另一方面可增加炎癥反應及氧化應激，進而促進早產(chǎn)的發(fā)生［43］。一項前瞻性研究表明，以血漿甘油三酯升高和膽固醇酯、鞘磷脂和磷脂酰膽堿降低為主要特征的脂質(zhì)網(wǎng)絡與發(fā)生GDM 的較高風險相關，且縱向分析表明，相關脂質(zhì)的變化還存在時間上的不同［44］。甘油三酯升高是GDM 中常見的脂質(zhì)紊亂，其對GDM 的預測價值也較高，除甘油酯外，亞油酸代謝也參與了GDM的形成［45］。一項關于早產(chǎn)的脂質(zhì)組學的分析，揭示了孕婦血液中失調(diào)的脂質(zhì)，包括亞油酸及亞麻酸兩種脂肪酸增多及參與細胞膜構(gòu)成的磷脂酰膽堿減少［46］。除脂肪酸外，血液中的磷脂酰乙醇胺與自發(fā)性早產(chǎn)的風險增加也存在相關性［47］。一項關于尿液代謝物的系統(tǒng)性綜述表明，暴露于鄰苯二甲酸酯孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風險明顯增加，與炎癥及氧化應激有關［48］。此外，作為細胞膜的結(jié)構(gòu)及功能的基礎，鞘脂在短宮頸的孕婦陰道分泌物中也存在差異性表達［39］。這些研究表明，母體血漿脂肪酸類物質(zhì)是GDM及早產(chǎn)的重要預測標志物，這主要與脂肪酸的促炎作用有關；磷脂以其獨特的結(jié)構(gòu)及功能，在穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)、抗氧化、抗凋亡及抗炎中起重要作用，其血漿濃度的降低，一定程度上加大了GDM 與早產(chǎn)的不良風險；此外，宮頸陰道分泌物中低濃度的鞘脂也可能提示早期宮頸重塑的早產(chǎn)特征。GDM 引起的脂質(zhì)紊亂導致炎癥及氧化應激反應，通過促進宮頸成熟、子宮收縮及胎膜早破的形成與早產(chǎn)相關聯(lián)。

2.4 游離DNA

游離DNA（cell free DNA，cfDNA）是一種無細胞狀態(tài)的的胞外DNA，由來自母體細胞的母源cf DNA及胎盤細胞來源的胎兒cf DNA組成，主要應用于無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測以篩選染色體異常的胎兒。近期研究發(fā)現(xiàn)cfDNA 與不良妊娠有著一定的相關性：胎兒cfDNA量低的女性在GDM中的患病率增加，這種關聯(lián)受體重指數(shù)的影響，而研究者們并未發(fā)現(xiàn)胎兒cfDNA含量與早產(chǎn)明顯相關［49］；而一些研究發(fā)現(xiàn)，母體血液高水平的cfDNA 通過促炎機制，與早產(chǎn)及胎膜早破發(fā)生相關［50-51］。血液中的cfDNA可能反映了胎盤功能的受損，導致GDM 及早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。因而仍需進一步實驗以探索cfDNA 含量對于GDM早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的作用。

2.5 菌群

正常育齡期女性陰道中存在多種細菌微生物寄生，其中以乳酸桿菌為主。乳酸桿菌通過保持酸性環(huán)境，抑制病原微生物的生存。而當母體合并GDM 時，受陰道微生態(tài)失衡及免疫抑制的影響，陰道病原定植并感染，增加促炎因子及前列腺素的釋放，從而導致胎膜早破及子宮肌提前收縮［14］。近期研究發(fā)現(xiàn)，宮頸陰道分泌物中乳酸桿菌的減少與短宮頸有關，主要是由于在缺少乳酸桿菌下宮頸微生物破壞上皮細胞屏障、誘導免疫反應，進而導致了宮頸重塑［39］。除常見的GBS菌外，陰道分泌物中解脲衣原體、支原體、動彎桿菌屬及加德菌屬等微生物均參與了宮頸重塑［14，52-53］。GDM孕婦易導致陰道分泌物中的菌群失調(diào)，誘導胎膜早破、子宮收縮及宮頸重塑，是早產(chǎn)的發(fā)病原因之一。

2.6 表觀遺傳改變

表觀遺傳學指DNA 序列在不發(fā)生改變的情況下基因表達發(fā)生的可遺傳改變，主要包含DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA 等，參與協(xié)調(diào)組織分化、發(fā)育及特異性基因表達。研究表明，多種組織細胞來源的基因組學變化在GDM 發(fā)病過程中起重要作用，并可對后代產(chǎn)生一定影響［54］。一項針對美國黑人女性的研究發(fā)現(xiàn)，母體全血中CYTIP 和LINC00114基因啟動子區(qū)域的甲基化水平與早產(chǎn)相關，這種基因修飾的變化可能通過感染炎癥途徑，促進子宮肌層的過早收縮來誘發(fā)早產(chǎn)的發(fā)生［55］。此外，對早產(chǎn)兒的臍帶血及臍帶組織的研究發(fā)現(xiàn)，DNA 甲基化在炎癥免疫方面起到突出的作用［56］。GDM孕婦攜帶經(jīng)基因修飾的遺傳物質(zhì)，可能通過促進炎癥免疫反應，導致分娩的提前發(fā)動。

3 小 結(jié)

目前，許多關于預測因子與GDM孕婦早產(chǎn)之間存在關聯(lián)的研究，為臨床對該疾病的預防、診斷、治療、預后等提供了可靠的依據(jù)。有明確早產(chǎn)預測意義的包括早產(chǎn)病史、妊娠中期短宮頸及陰道分泌物中fFN 檢測等，聯(lián)合多種診斷結(jié)果如fFN 和宮頸長度可提高包括GDM 等高危因素導致的早產(chǎn)的預測準確性。而對于高危GDM孕婦早產(chǎn)的預測手段中，高水平的糖化血紅蛋白及紊亂的脂肪因子提示著GDM孕婦存在著較高的早產(chǎn)危險，其診斷價值及致病機制有待進一步研究。一些新型標志物如外泌體、代謝物、脂質(zhì)、游離DNA、菌群和表觀遺傳改變等，通過增加炎癥、氧化應激及破壞免疫反應等促進GDM孕婦子宮肌提前收縮、宮頸重塑及胎膜早破等導致早產(chǎn)，是GDM 孕婦早產(chǎn)良好的潛在預測指標。需進一步擴大樣本量來明確GDM 早產(chǎn)孕婦體內(nèi)這些新型標志物的變化，進而探索其潛在的發(fā)病機制。由于GDM孕婦早產(chǎn)相關研究較少，目前尚未明確有價值的生物標志物。為保障臨床GDM 孕婦早產(chǎn)發(fā)生率，需進一步研究GDM所致早產(chǎn)的預測新方法及其有效性。

綜上，GDM 孕婦早產(chǎn)增加了新生兒的病死率，為我國的醫(yī)療衛(wèi)生成本增添了負擔。利用高效的生物標志物對GDM早產(chǎn)孕婦進行早期預測和篩查，能夠及早發(fā)現(xiàn)GDM孕婦早產(chǎn)并進行有效治療，是減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生的有效手段，也是今后臨床上檢測GDM早產(chǎn)的趨勢和方向。因此，本文簡要回顧了目前已發(fā)現(xiàn)的潛在GDM 早產(chǎn)生物標志物及預測價值。未來還需要通過擴大研究樣本量，以遴選出優(yōu)質(zhì)、高效的生物標志物，并針對這些標志物加強檢測技術手段革新、降低技術難度和提高預測準確度等方面的努力；另外，加強多種標志物聯(lián)合檢測的研究，可能更有望建立一套方便快捷、敏感度和準確度高的GDM孕婦早產(chǎn)的早期預測方法。