章偉云，丁 寧，孫云宇，陳偉凱，王發(fā)勝，楊明剛，陳 聰*，唐金榮*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2呼吸科，3輸血科，江蘇 南京 210029；4盱眙縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 淮安 223001

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)部分或完全暫停通氣導(dǎo)致上呼吸道阻塞、間歇性低氧血癥、胸內(nèi)負(fù)壓增加和睡眠頻繁覺醒的疾?。?］。OSAHS與心腦血管疾病密切相關(guān)，研究已證實OSAHS 緩慢進(jìn)展會導(dǎo)致心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭和死亡的風(fēng)險增加［2］。臨床研究指出在30年的隨訪期內(nèi)，OSAHS使腦梗死風(fēng)險增加一倍［3］。早期正確診斷和評估OSAHS 嚴(yán)重程度并給予治療對于腦梗死患者獲得更好的臨床結(jié)局至關(guān)重要。目前多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）是確診OSAHS及其嚴(yán)重程度分級的金標(biāo)準(zhǔn)，但PSG監(jiān)測耗時，費用較高，被檢測者的接受度低。生物標(biāo)志物是可以代表生物功能的可測量參數(shù)，在機(jī)體內(nèi)的變化常早于組織結(jié)構(gòu)的變化和臨床癥狀的出現(xiàn)。近年來血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）作為新興的生物標(biāo)志物，由全血細(xì)胞計數(shù)衍生而來，可用于反映心血管疾病中的炎癥程度和血栓形成風(fēng)險［4］。Xu等［5］研究表明在接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者中，較高的PLR水平與不良預(yù)后和3個月后的病死率相關(guān)。本研究旨在探索生物標(biāo)志物PLR與OSAHS患者新發(fā)腦梗死的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上分析PLR 成為OSAHS 患者新發(fā)腦梗死的預(yù)測指標(biāo)的可能性。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究回顧性收集2016年1月—2022年4月期間就診于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及呼吸內(nèi)科的155 例OSAHS 患者，其中，男115 例，女40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：OSAHS患者均符合阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)PSG 檢查AHI≥5次/h；年齡范圍為18～75歲；入選者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：患有中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、上呼吸道抵抗綜合征、嗜睡癥和運動障礙的OSAHS患者；患有肝腎疾病、慢性酒精中毒、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退、靜脈血栓栓塞等嚴(yán)重內(nèi)科疾?。ㄐ摹⒎?、肝、腎等重要臟器功能減退或衰竭）的患者；患有低氧性肺病，包括慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、哮喘等肺源性疾病的患者；患有炎性結(jié)締組織疾病、炎性腸病等炎癥指標(biāo)異常的患者；近期輸血史（＜2周）和已知的血液病，如白血病或骨髓增生異常綜合征；嚴(yán)重認(rèn)知及交流障礙而不能配合者。本研究已通過倫理委員會審核（2020-SR-266），所有入組患者均簽署知情同意書。

受試者根據(jù)有無新發(fā)腦梗死分為單純OSAHS組（n=93）和OSAHS合并腦梗死組（n=62）。

入組新發(fā)腦梗死患者均為初次腦梗死發(fā)作，排除既往有腦梗死、腦出血、腦缺血病史患者。急性腦梗死發(fā)病均在7 d 內(nèi)，且符合2018 年中國急性缺血性腦梗死診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并經(jīng)頭顱MR影像學(xué)檢查確認(rèn)。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會（AASM）工作組定義，以呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）評估OSAHS 的嚴(yán)重程度，將OSAHS 合并腦梗死組患者分為輕度組（5 次/h≤AHI＜15 次/h）、中度組（15 次/h≤AHI＜30次/h）和重度組（30次/h≤AHI）。收集研究對象的基線資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、既往疾病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥等）、吸煙史、飲酒史，以及所有受試者的PSG監(jiān)測指標(biāo)、血常規(guī)及影像學(xué)結(jié)果等。

1.2 方法

1.2.1 多導(dǎo)睡眠圖

PSG 監(jiān)測需要整夜不少于7 h 的睡眠。所有受試者在住院期間（入院后1 周內(nèi)）病情穩(wěn)定后，采用澳大利亞Compumedics公司的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀在睡眠呼吸監(jiān)測試驗室進(jìn)行PSG 監(jiān)測。記錄項目如下：腦電圖（采用F4A1、C4A1 和02A1 導(dǎo)聯(lián)）、眼動電圖（EOG）、下頜頦肌和脛前肌肌電圖（EMG）、心電圖（ECG），口鼻熱敏傳感器和鼻壓力傳感器記錄口鼻氣流，呼吸感應(yīng)體積描記（RIP）記錄呼吸運動，記錄血氧飽和度、體位等。受試者檢測當(dāng)日禁飲酒及咖啡，停用鎮(zhèn)靜催眠藥。PSG 數(shù)據(jù)通過計算機(jī)自動采集、數(shù)據(jù)處理分析，由神經(jīng)內(nèi)科PSG 專職醫(yī)生進(jìn)行分析審核。記錄AHI、睡眠時血氧飽和度＜90%的時間占睡眠總時間的百分比（TS90%）、氧減指數(shù)、平均氧飽和度及最低氧飽和度。

1.2.2 實驗室分析

采用全自動血細(xì)胞分析儀檢測患者入院24 h 內(nèi)的血樣，記錄淋巴細(xì)胞計數(shù)（LYM）、血小板計數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEUT）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)（RDW-CV）、血小板壓積（PCT）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW），計算NLR、PLR等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS25.0 軟件進(jìn)行臨床資料統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，定性資料以例數(shù)或百分比表示。計量資料組間比較采用t檢驗或非參數(shù)檢驗，定性資料組間比較采用卡方檢驗，在檢驗簡單相關(guān)分析變量之間的關(guān)系時，采用Pearson 或Spearman 相關(guān)系數(shù)法。運用Logistic 回歸建立預(yù)測模型，并用ROC 曲線（受試者工作特征曲線）分析PLR 對OSAHS 患者新發(fā)腦梗死的預(yù)測效能。獲得ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）、敏感度、特異性、最佳截斷值等模型評價指標(biāo)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

本研究共納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者155例，根據(jù)受試者有無新發(fā)腦梗死分為單純OSAHS 組93 例，OSAHS 合并腦梗死組62 例。兩組患者淋巴細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、NLR、PLR、AHI、TS90%差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余一般資料及既往病史比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者一般資料比較詳見表1。

表1 研究人群的臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of the two groups

2.2 OSAHS合并腦梗死患者PSG監(jiān)測指標(biāo)和PLR、NLR之間的相關(guān)性

在OSAHS 合并腦梗死組中，PLR、NLR 與AHI、TS90%、氧減指數(shù)存在正相關(guān)（P＜0.05），與平均氧飽和度、最低氧飽和度之間存在負(fù)相關(guān)（P＜0.05，表2）。

表2 PSG監(jiān)測指標(biāo)和實驗室結(jié)果的相關(guān)性分析Table 2 Correlations between PSG results and laboratory results

62例OSAHS合并腦梗死組中，有9例（14.52%）輕度OSAHS，10 例（16.13%）中度OSAHS，43 例（69.35%）重度OSAHS。OSAHS 合并腦梗死患者血清PLR 值會隨著AHI 值的增加有遞增趨勢（r=0.554，P＜0.001），且重度OSAHS組血清PLR顯著高于輕度OSAHS 組（P=0.008）和中度OSAHS 組（P=0.008，圖1，2）。

圖1 PLR值與AHI呈正相關(guān)Figure 1 PLR was positively correlated with AHI

圖2 PLR值-OSAHS嚴(yán)重程度分級Figure 2 PLR-severity of OSAHS

2.3 OSAHS 患者合并新發(fā)腦梗死影響因素的Logistics回歸分析

將表1 中兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）的指標(biāo)納入多因素Logistics 回歸分析后，結(jié)果顯示血清PLR（OR=1.040，95%CI：1.027～1.053）是OSAHS新發(fā)急性腦梗死事件的獨立危險因素（P＜0.001，表3）。

表3 Logistics回歸分析Table 3 Logistics analysis

2.4 PLR對OSAHS患者新發(fā)腦梗死的預(yù)測價值

ROC曲線分析顯示，PLR預(yù)測OSAHS患者新發(fā)腦梗死的AUC 為0.888（95%CI：0.832～0.945，P＜0.001，圖3），PLR處于最佳截斷界值130.79時，敏感度為82.30%，特異性為83.90%。

圖3 ROC曲線分析（PLR）Figure 3 ROC curve analysis（PLR）

3 討論

OSAHS 是臨床常見的睡眠呼吸障礙疾病，OSAHS 是腦梗死發(fā)生以及復(fù)發(fā)的獨立危險因素已成共識，但OSAHS 促發(fā)急性腦梗死的具體機(jī)制尚未明確。Popadic 等［7］研究表明OSAHS患者體內(nèi)免疫紊亂、代謝異常，間歇性低氧刺激機(jī)體釋放炎癥因子，進(jìn)一步誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)。Wocf 等［8］認(rèn)為全身炎癥反應(yīng)在動脈硬化和內(nèi)皮功能障礙、血管重塑的發(fā)病機(jī)制中起著基礎(chǔ)性作用，進(jìn)而通過多種病理生理途徑導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。Jensen 等［9］指出OSAHS患者的腦血管反應(yīng)性降低，腦血流速度及腦血流量降低，進(jìn)一步加劇腦損傷。此外有多項研究提出OSAHS 患者長期處于缺氧狀態(tài)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，釋放大量血小板活化因子，加強血小板黏附、聚集功能，進(jìn)一步導(dǎo)致高凝狀態(tài)促發(fā)血栓形成［10-11］。由于全身炎癥和由此引起的血管損傷是OSAHS繼發(fā)腦梗死的共同潛在機(jī)制，尋找能反映全身炎癥反應(yīng)及凝血功能亢進(jìn)的生物標(biāo)志物則有利于判斷病情變化及預(yù)后評估。

PLR 作為新興的生物標(biāo)志物，國內(nèi)尚未報道其在OSAHS 與腦梗死關(guān)系中的臨床應(yīng)用。PLR 綜合了血小板和淋巴細(xì)胞的預(yù)測信息，檢測經(jīng)濟(jì)便捷，并且作為一個比率，比單個血液參數(shù)更穩(wěn)定，目前逐漸受到關(guān)注［12］。本研究結(jié)果顯示，與單純OSAHS組比較，OSAHS 合并腦梗死組的患者體內(nèi)NLR、PLR 值顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。該發(fā)現(xiàn)與前人的研究相符［13-14］，提示OSAHS合并腦梗死組患者體內(nèi)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)被激活。Spearman相關(guān)性分析顯示，在OSAHS合并腦梗死組中，PLR、NLR 與AHI、TS90%、氧減指數(shù)呈正相關(guān)，與平均氧飽和度、最低氧飽和度之間存在負(fù)相關(guān)。PLR 值隨著AHI 增加有遞增趨勢，提示PLR 或許可作為評估OSAHS 新發(fā)腦梗死患者的病情變化及臨床追蹤的指標(biāo)。Logistic回歸分析顯示，PLR為OSAHS患者新發(fā)腦梗的獨立危險因素（P＜0.001）。ROC曲線分析結(jié)果示，PLR預(yù)測OSAHS患者新發(fā)腦梗死的AUC為0.888（95%CI：0.832～0.945），PLR 處于最佳截斷界值130.79 時，敏感性82.30%，特異性83.90%，提示PLR有望成為臨床上預(yù)測OSAHS患者新發(fā)腦梗死的有效生物標(biāo)志物，有待進(jìn)一步前瞻性研究加以證實。

PLR 體現(xiàn)OSAHS 促發(fā)腦梗死的病理生理途徑尚不明確，Bikov等［15］認(rèn)為可能與患者體內(nèi)炎癥活動增加及血栓前狀態(tài)加重有關(guān)。另一項尸檢研究表明［16］，腦梗死區(qū)域白細(xì)胞上調(diào)、淋巴細(xì)胞減少與血腦屏障的破壞、內(nèi)皮細(xì)胞的激活和復(fù)雜的神經(jīng)激素反應(yīng)有關(guān)。Phillipson 等［17］提出中性粒細(xì)胞通過吞噬作用、活性氧的產(chǎn)生、基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放等過程作為血管動脈粥樣硬化和全身炎癥反應(yīng)的主要驅(qū)動因素。淋巴細(xì)胞介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)，其減少提示了機(jī)體的病理性應(yīng)激狀態(tài)，與機(jī)體炎癥反應(yīng)的增加有關(guān)［18］。多項研究表明急性腦梗死患者體內(nèi)血小板功能異常，指明血小板活化反映了機(jī)體的血栓前狀態(tài)，且血小板和血小板衍生的微囊泡對炎癥細(xì)胞經(jīng)激活的內(nèi)皮細(xì)胞遷移的作用，誘導(dǎo)慢性炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，最終促進(jìn)動脈粥樣硬化血栓性疾病的發(fā)展［19-20］。綜上可見PLR 可反映炎癥和血栓前狀態(tài)的變化，為OSAHS 患者腦梗死的發(fā)生提供了新的有預(yù)測意義的可計量指標(biāo)，也為PLR值的臨床應(yīng)用提供了新的診療視角。

綜上所述，在調(diào)整人口統(tǒng)計學(xué)變量、心腦血管危險因素后，OSAHS患者體內(nèi)較高水平的PLR值與新發(fā)腦梗死的風(fēng)險相關(guān)，OSAHS合并腦梗死患者血清PLR 值會隨著AHI 值的增加有遞增趨勢；血清高PLR 值也將成為OSAHS 患者新發(fā)腦梗死的較為可靠的預(yù)測因子。這為OSAHS 患者中發(fā)生腦梗死高危人群的早期篩查、預(yù)防和治療提供了新的依據(jù)。但由于本研究是回顧性研究且樣本量不夠充足，有待大規(guī)模、多中心前瞻性臨床試驗以進(jìn)一步驗證。