張文娜，朱 浩，王曉東

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，肥胖人口的壽命得到了大大的延長(zhǎng)且肥胖的發(fā)生存在青年化的趨勢(shì)，這使得肥胖人群處于肥胖狀態(tài)的時(shí)間延長(zhǎng)，罹患心血管疾病的概率增加［1］。在與高體重指數(shù)（body mass index，BMI）相關(guān)的死亡病例中，超過(guò)2/3 的患者死于肥胖所并發(fā)的心血管疾?。?］。肥胖時(shí)脂肪組織通過(guò)細(xì)胞增殖及肥大提高對(duì)甘油三酯的儲(chǔ)存能力，當(dāng)肥胖患者體內(nèi)的脂肪量超出脂肪組織的存儲(chǔ)能力時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)異位脂肪沉積、脂肪組織微環(huán)境及功能改變等不良變化［3］。脂肪組織按功能與形態(tài)不同可分為白色、棕色及米色脂肪，其中白色脂肪與代謝紊亂的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系［4］。而按照解剖定位分類，白色脂肪組織又可分為皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪［5］。而在人體除了腦血管外的心血管周圍，尚存在著一種與傳統(tǒng)意義上的內(nèi)臟脂肪具有差異的脂肪組織，稱為血管周圍脂肪，由于其緊鄰血管的獨(dú)特解剖學(xué)特征，其對(duì)心血管系統(tǒng)正常功能的維持及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展起著無(wú)可替代的作用［6］。在正常人中，其可發(fā)揮抗血管收縮、抗炎等保護(hù)作用。而在肥胖患者中，其通過(guò)旁分泌、內(nèi)分泌各種脂肪因子及細(xì)胞因子，介導(dǎo)免疫炎癥發(fā)生等機(jī)制誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腹主動(dòng)脈瘤等心血管疾病。通過(guò)對(duì)血管周圍脂肪（perivascular adipose tissue，PVAT）相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，有助于提高對(duì)心血管疾病早期診斷及預(yù)防的能力，且通過(guò)運(yùn)動(dòng)、藥物或手術(shù)等方式對(duì)PVAT進(jìn)行干預(yù)也是改善心血管疾病預(yù)后的潛在治療方法。1 PVAT

1.1 一種新型脂肪組織

脂肪組織，按傳統(tǒng)的形態(tài)及功能進(jìn)行分類，可分為白色、棕色及褐色脂肪。白色脂肪作為儲(chǔ)能器官，將過(guò)剩的能量以甘油三酯的形式保存起來(lái)，細(xì)胞被一個(gè)巨大的單腔脂滴填滿，細(xì)胞核被擠到細(xì)胞邊緣，形成獨(dú)特的“戒指”樣的結(jié)構(gòu)。其還可分泌脂聯(lián)素、瘦素、白介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子影響代謝平衡［7］。棕色脂肪則主要在非顫栗產(chǎn)熱時(shí)消耗能量，維持體溫。其胞內(nèi)為多腔性的脂滴，富含線粒體。棕色脂肪高表達(dá)解耦連蛋白-1（uncoupling protein-1，UCP-1），將線粒體中氧化呼吸鏈與電子傳遞鏈解偶聯(lián)，使能量以熱量的形式消耗掉［8］。在白色脂肪中還散在分布著一種亦高表達(dá)UCP-1、具有多腔樣結(jié)構(gòu)的脂肪細(xì)胞，稱為褐色脂肪。在冷刺激時(shí)，其表型向棕色脂肪轉(zhuǎn)變，稱為“棕色化”，溫度升高時(shí)又會(huì)有“白色化”的改變［9］。根據(jù)解剖位置不同，白色脂肪又被分為皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪。肥胖時(shí)，皮下脂肪主要通過(guò)細(xì)胞增殖進(jìn)行擴(kuò)增，而內(nèi)臟脂肪則通過(guò)增加細(xì)胞體積而提高對(duì)脂肪的儲(chǔ)存能力［10］。人體除腦血管以外的大中小血管均被一種特殊的脂肪組織包繞［6］，有著不同于白色與褐色脂肪的獨(dú)特的細(xì)胞起源。白色脂肪源于分化簇（cluster of differentiation，CD）CD24+CD31-CD34+血小板衍生生長(zhǎng)因子α（platelet derived growth factor α，PDGFRα）+壁細(xì)胞，棕色脂肪則起源于生肌因子5（myogenic factor 5，Myf5）+成對(duì)框基因（paired box gene，Pax）Pax3+Pax7+肌源性細(xì)胞。在Chang 等［11］研究中，敲除了小鼠血管壁平滑肌細(xì)胞中的過(guò)氧化物酶體激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）后，小鼠中的PVAT 完全消失，提示PVAT 不同于白色脂肪或棕色脂肪，可能與血管壁平滑肌細(xì)胞同源。此外，PVAT 隨著解剖定位的改變，其細(xì)胞形態(tài)也出現(xiàn)相應(yīng)改變。PVAT 由白色脂肪與棕色脂肪混合組成。電鏡觀察及組織學(xué)研究顯示，縱隔中胸主動(dòng)脈及冠脈周圍的脂肪表型更接近于棕色與褐色脂肪，表現(xiàn)為多腔樣結(jié)構(gòu)，富含線粒體并高表達(dá)UCP-1。而腹盆腔的血管，包括髂、股動(dòng)脈周圍脂肪則由白色脂肪與棕色脂肪共同組成，二者比例接近于1∶1。腹膜后的動(dòng)脈，包括腹主動(dòng)脈及腸系膜動(dòng)脈等則主要由白色脂肪組成PVAT［12］?？傮w而言，人體PVAT 中仍以白色脂肪為主，棕色脂肪含量較少。由此可見，PVAT在細(xì)胞起源、形態(tài)上均不同于傳統(tǒng)的棕色及白色脂肪。

1.2 生理狀態(tài)下PVAT的功能

過(guò)去，人們對(duì)PVAT 的認(rèn)知停留在其對(duì)血管壁的支持作用上［13］。而近年來(lái)隨著脂肪的內(nèi)分泌功能逐漸得到肯定與重視，人們對(duì)PVAT 的功能也有了進(jìn)一步的了解。Saxton等［14］發(fā)現(xiàn)PVAT可以積蓄外來(lái)的去甲腎上腺素，發(fā)揮一種“海綿效應(yīng)”，阻止其與血管的接觸，使其無(wú)法發(fā)揮縮血管的功能。血管周圍脂肪有著緊鄰血管的特殊解剖定位，二者之間沒有筋膜，缺失明確的組織界限，使得PVAT可通過(guò)血管滋養(yǎng)血管以旁分泌的作用形式直接作用于心血管系統(tǒng)［15］。在生理狀態(tài)下，PVAT 通過(guò)旁分泌及內(nèi)分泌的作用分泌包括脂聯(lián)素、脂源性舒張因子、瘦素、腎上腺髓質(zhì)素、網(wǎng)膜素等具有舒血管效果的脂肪因子保護(hù)心血管。脂聯(lián)素可通過(guò)激活鈣敏感性鉀離子通道發(fā)揮抗血管收縮的功能，Cheng等［16］發(fā)現(xiàn)在抑制脂聯(lián)素受體表達(dá)后，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）中5′-單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK］磷酸化的水平顯著下降，一氧化氮生成減少，提示脂聯(lián)素可通過(guò)eNOS舒張血管。關(guān)于脂源性舒張因子這一物質(zhì)的真正面目為何仍存在爭(zhēng)議。目前人們認(rèn)為其通過(guò)開放血管平滑肌上的電壓依賴性K+通道舒張血管。而硫化氫與棕櫚酸甲酯（methyl palmitate，PAME）均可通過(guò)激活電壓依賴性K+通道來(lái)舒張血管，且其釋放與脂源性舒張因子一樣，均具有Ca2+依賴性，故二者目前被認(rèn)為是脂源性舒張因子的主要候選分子［17］。瘦素的作用具有兩面性，在生理狀態(tài)下，其可以通過(guò)激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/PKB）通路來(lái)激活eNOS，還可通過(guò)釋放內(nèi)皮衍生的促超極化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）介導(dǎo)血管內(nèi)皮舒張。心外脂肪（epicardial adipose tissue，EAT）分泌腎上腺髓質(zhì)素，其不僅作為血管舒張劑及抗氧化劑發(fā)揮作用，還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化而發(fā)揮抗炎作用［18］。網(wǎng)膜素可通過(guò)AMPK、Akt、核因子-kB（nuclear factor-kappa B，NF-kB）等通路發(fā)揮抗炎、抗血管硬化等作用［19］。脂肪組織中除了脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等外，還包含如巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞［20］。生理情況下PVAT中免疫細(xì)胞以M2 型巨噬細(xì)胞為主，且調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及CD4+輔助T細(xì)胞含量亦相對(duì)較高，分泌血管緊張素1-7（angiotensin 1-7，Ang1-7）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）及IL-18 等抗炎因子抑制PVAT 中炎癥的發(fā)生［21］。在Chang 等［11］研究中，血管平滑肌PPAR-γ敲除的小鼠不表達(dá)PVAT，并出現(xiàn)了血管失溫、內(nèi)皮損傷等現(xiàn)象，誘發(fā)動(dòng)脈硬化，提示PVAT 尚具有保持血管溫度、預(yù)防動(dòng)脈硬化的作用。在PVAT 中，還有一類位于心肌表面與心包臟層之間包繞著冠狀動(dòng)脈的脂肪，稱為心外脂肪的組織，其除具有內(nèi)分泌功能外，還有著對(duì)心肌能量代謝的緩沖作用［22］。當(dāng)游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）水平過(guò)高時(shí)，EAT 可將FFA 儲(chǔ)存起來(lái)，避免高濃度FFA對(duì)冠脈的損害，并可在心肌缺血、能量供應(yīng)不足時(shí)釋放存儲(chǔ)的FFA，保證心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)［23］。除了上述功能外，PVAT 尚具有在各種因素刺激下進(jìn)行細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的能力。盡管部分PVAT有著類似褐色脂肪的形態(tài)，其卻并不具備如褐色脂肪一樣的表型轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)活性，在高脂飲食時(shí)不會(huì)有“白色化”改變［15］，有利于抵抗肥胖的發(fā)生。與此不同的是，現(xiàn)有研究表明PVAT 中的白色脂肪可在包括寒冷、藥物等不同因素的誘導(dǎo)下出現(xiàn)“棕色化”改變。輕度的冷刺激可改變PVAT 代謝狀態(tài)，促進(jìn)其表型改變。包括鐵硫簇結(jié)構(gòu)域（iron sulfur domain 1 protein，CDGSH/mitoNEET）、UCP-1 等的線粒體及棕色脂肪相關(guān)蛋白在肥胖及動(dòng)脈硬化患者中表達(dá)量下降，而通過(guò)使用骨形成蛋白、全反式維A酸等干預(yù)手段，則可觀察到PVAT 棕色化程度增加與動(dòng)脈硬化等心血管不良結(jié)局發(fā)生的減少，表明PVAT具有“棕色化”的能力且在冠心病的發(fā)生發(fā)展中其“棕色化”程度減低，提示PVAT 具有通過(guò)“棕色化”而起到保護(hù)心血管的功能［12，24］。

1.3 病理狀態(tài)下PVAT對(duì)心血管的作用

肥胖時(shí)，PVAT分泌血管舒張因子的能力降低，研究表明，PVAT 體積與脂聯(lián)素水平呈反比。脂聯(lián)素表達(dá)下降，導(dǎo)致血管舒張能力減弱，引起高血壓、動(dòng)脈硬化等改變［25］。Juan 等［26］研究指出，與對(duì)照組相比，瘦素處理組的細(xì)胞中內(nèi)皮素（endothelin，ET）受體的表達(dá)量增高了2.3 倍，且ET 與受體的結(jié)合明顯增強(qiáng)，提示瘦素可通過(guò)增強(qiáng)ET 效果而收縮血管。另外，瘦素作用于中樞可興奮交感神經(jīng)而增強(qiáng)血管收縮功能［27］。瘦素水平與脂肪體積呈正比，在肥胖等病理情況下，內(nèi)皮eNOS系統(tǒng)遭到破壞，瘦素除通過(guò)EDHF 介導(dǎo)血管內(nèi)皮舒張的能力下降，而其通過(guò)交感神經(jīng)收縮血管的能力不受影響，故在高瘦素血癥作用下肥胖患者的血管舒張功能受損［28］。網(wǎng)膜素的表達(dá)量與血糖及血胰島素水平呈反比［29］，肥胖患者合并胰島素抵抗時(shí)，高胰島素血癥使網(wǎng)膜素水平降低，誘導(dǎo)動(dòng)脈硬化。

當(dāng)機(jī)體處于肥胖狀態(tài)時(shí)，脂肪組織通過(guò)脂肪細(xì)胞的增殖增生擴(kuò)大來(lái)儲(chǔ)存過(guò)多的脂質(zhì)。而脂肪組織中的新生血管發(fā)育慢于其擴(kuò)增速度，導(dǎo)致脂肪組織供氧不足，誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的產(chǎn)生，并進(jìn)一步募集炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)［30］。研究表明，高脂飲食誘導(dǎo)了抗原提呈細(xì)胞上Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）的表達(dá)，使一系列趨化因子、炎癥因子的表達(dá)增加從而介導(dǎo)免疫炎癥的發(fā)生［31］。過(guò)多的脂滴亦可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激并激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNKs）與NF-κB 炎癥信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，當(dāng)細(xì)胞殘骸清理的速度落后于其凋亡速度時(shí)，炎癥小體便會(huì)被激活，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生［32］。過(guò)去認(rèn)為血管壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是由血管腔內(nèi)開始的一個(gè)由內(nèi)而外以脂質(zhì)氧化為核心的過(guò)程。然而近年來(lái)有關(guān)炎癥細(xì)胞自血管外膜由外而內(nèi)浸潤(rùn)的理論被不斷提出。PVAT與血管外膜間沒有筋膜及明確的組織界限，且PVAT 中存在著相當(dāng)數(shù)量的免疫細(xì)胞，其中淋巴細(xì)胞的數(shù)量更是達(dá)到了內(nèi)膜淋巴細(xì)胞的80 倍，提示PVAT 在血管壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)中具有重要作用［33］（圖1）。肥胖時(shí)，PVAT中淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換為分泌促炎因子的Th1輔助細(xì)胞介導(dǎo)炎癥的發(fā)生。Th1 細(xì)胞分泌IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-6等促炎因子，同時(shí)抗炎因子的分泌減少［34］，進(jìn)一步募集炎癥細(xì)胞，加劇了炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。MCP-1 除了誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)外，還可使血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)入以合成為主的狀態(tài)，促進(jìn)血管新生內(nèi)膜的形成，導(dǎo)致血管壁硬化［35］。肥胖時(shí)PVAT 內(nèi)的巨噬細(xì)胞在Th1細(xì)胞因子的作用下向M1型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)炎癥發(fā)生，損傷血管內(nèi)皮。同時(shí)，肥胖患者PVAT中CD8+T 細(xì)胞、Th1 細(xì)胞及B2 淋巴細(xì)胞升高，而Treg、CD4+輔助T細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞的含量降低。Nishimura等［36］研究發(fā)現(xiàn)肥胖時(shí)PVAT中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)先于巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。剔除CD8+T細(xì)胞后，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞中M1 型含量明顯下降，壞死細(xì)胞與巨噬細(xì)胞形成的“冠狀結(jié)構(gòu)”也顯著減少，提示肥胖時(shí)，PVAT可通過(guò)CD8+T細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)其向M1型分化而介導(dǎo)免疫炎癥發(fā)生。EAT 除具有旁分泌作用外，尚可將FFA 及脂肪因子分泌入冠脈管壁，且這一作用僅限于小動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮，分泌物幾乎不進(jìn)入體循環(huán)，稱為“血管內(nèi)分泌”作用。而當(dāng)肥胖患者合并冠脈硬化并發(fā)展至晚期時(shí)，EAT 的旁分泌作用變得難以滲透入血管壁，此時(shí)“血管內(nèi)分泌”便起主要作用而進(jìn)一步作用于冠脈小動(dòng)脈及毛細(xì)血管內(nèi)皮，加重冠脈硬化程度［18］。

圖1 血管周圍脂肪在生理及病理狀態(tài)下的表現(xiàn)Figure 1 Alternation between physiological and pathological condition

綜上，在肥胖時(shí)，PVAT將失去其生理狀態(tài)下的抗炎及抗收縮作用。其分泌抗血管收縮脂肪因子的能力降低，管周微環(huán)境中免疫組分的改變，促炎因子增多，免疫浸潤(rùn)加劇等共同作用，導(dǎo)致血管緊張性增高、內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而誘導(dǎo)包括高血壓、冠脈硬化及腹主動(dòng)脈瘤等心血管疾病的發(fā)生。

2 PVAT與心血管疾病

2.1 PVAT與冠狀動(dòng)脈硬化及急性冠脈綜合征

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)脂質(zhì)堆積、炎癥浸潤(rùn)并伴有斑塊形成的慢性血管病，而冠狀動(dòng)脈硬化形成的不穩(wěn)定斑塊破裂是造成急性冠脈綜合征的最主要原因［37］。Yerramasu 等［38］發(fā)現(xiàn)，EAT 的體積每增大10 cm3，冠脈鈣化積分進(jìn)展的概率提高12%，且冠狀動(dòng)脈左主干周圍脂肪的體積與斑塊擴(kuò)展的程度呈正相關(guān)，而BMI 等體測(cè)數(shù)據(jù)則無(wú)這樣的提示功能［39］。且Ito 等［40］研究提示EAT 體積的增大能夠提示冠脈鈣化積分為0 時(shí)的阻塞性斑塊的存在。Okubo等［41］提出了冠狀動(dòng)脈周圍脂肪厚度比率的概念，即冠狀動(dòng)脈與心包之間脂肪的垂直厚度或行PCI部位的冠狀動(dòng)脈與心臟表面之間的垂直厚度比上同一血管中無(wú)斑塊部位的脂肪厚度。在糾正了吸煙、BMI等影響因素后，厚度比率大于1.19是斑塊破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而斑塊破裂導(dǎo)致血中促凝血因子與斑塊中的血栓形成物質(zhì)接觸，促進(jìn)血栓形成，這一機(jī)制導(dǎo)致的急性心肌梗死占總發(fā)病率的2/3［42］。除體積外，Lee等［43］研究指出，肥胖時(shí)，PVAT的密度高低提示著組織微環(huán)境中免疫炎癥的水平，且其密度與動(dòng)脈總斑塊體積呈正比。此外，PVAT 表型的改變對(duì)冠脈硬化的預(yù)后亦具有預(yù)測(cè)價(jià)值，Hedgire等［44］在對(duì)1 403例患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)心外脂肪中“fat stranding”表型的出現(xiàn)與血肌鈣蛋白升高及心室壁異常運(yùn)動(dòng)有關(guān)，可作為高風(fēng)險(xiǎn)斑塊破裂的預(yù)測(cè)指標(biāo)。即便是對(duì)于冠脈支架植入術(shù)后的患者，PVAT亦具有相當(dāng)大的診療意義，Qin等［45］通過(guò)對(duì)冠脈支架植入后再狹窄患者與對(duì)照組PVAT的脂肪衰減指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI）的比較發(fā)現(xiàn)，再狹窄患者的FAI 顯著高于對(duì)照組，提示其具有預(yù)測(cè)冠脈支架術(shù)后再狹窄發(fā)生可能性的作用。故相較于傳統(tǒng)的評(píng)估動(dòng)脈斑塊及硬化的指標(biāo)，PVAT 相關(guān)的測(cè)量指標(biāo)可使我們更好地評(píng)估冠脈危險(xiǎn)事件發(fā)生的可能性及預(yù)后水平。

2.2 PVAT與腹主動(dòng)脈瘤

腹主動(dòng)脈瘤是一類多病因所致的進(jìn)行性的腹主動(dòng)脈直徑不可逆擴(kuò)張的疾病，其起病隱匿，瘤體破裂所致的病死率高達(dá)80%［46］。在腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展中，主動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)愈發(fā)薄弱，現(xiàn)在認(rèn)為，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、血管平滑肌細(xì)胞減少及細(xì)胞外基質(zhì)改變?cè)谄渲衅鹬饕饔茫?7］。由于其早期癥狀隱匿，目前缺乏對(duì)腹主動(dòng)脈瘤有效的早期診斷手段。肥胖時(shí)，PVAT 作為腹主動(dòng)脈的三級(jí)淋巴器官，其炎癥水平增加，抗血管收縮作用降低，誘導(dǎo)腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生。相比正常人的腹主動(dòng)脈，腹主動(dòng)脈瘤患者的腹主動(dòng)脈旁血管周圍脂肪（A-PVAT）體積更大，是腹主動(dòng)脈瘤破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［48］。Wang 等［49］通過(guò)對(duì)正常人及腹主動(dòng)脈瘤患者的A-PVAT進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)其主要差異基因富集在中性粒細(xì)胞趨化及IL-17信號(hào)相關(guān)通路上，進(jìn)一步證實(shí)了PVAT 炎癥在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生中起作用，發(fā)現(xiàn)PVAT 來(lái)源的FOS 基因表達(dá)水平可作為腹主動(dòng)脈瘤早期診斷的生物指標(biāo)。同樣，Guo 等［50］通過(guò)加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析也證明了腹主動(dòng)脈瘤患者PVAT 炎癥水平高于正常人，且提出PVAT中EGR1與KLF4基因的表達(dá)對(duì)腹主動(dòng)脈瘤具有診斷意義。除A-PVAT對(duì)動(dòng)脈瘤產(chǎn)生具有影響外，Huang等［51］近期提出，胸主動(dòng)脈旁血管周圍脂肪（T-PVAT）對(duì)腹主動(dòng)脈瘤具有潛在的治療意義，相比A-PVAT，T-PVAT 的表型更接近于棕色脂肪，胸主動(dòng)脈瘤不僅在發(fā)生率上低于腹主動(dòng)脈瘤，其進(jìn)展速度亦顯著慢于腹主動(dòng)脈瘤。Huang等［51］在將TPVAT移植到腹主動(dòng)脈周圍后發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞自噬水平顯著下降，延緩了腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展。因此，PVAT 炎癥在腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，通過(guò)對(duì)其產(chǎn)生的相關(guān)生物標(biāo)志進(jìn)行測(cè)定，可提高對(duì)隱匿性腹主動(dòng)脈瘤的診斷水平，且對(duì)其表型進(jìn)行促棕色化改變亦可作為腹主動(dòng)脈瘤非手術(shù)治療的潛在靶點(diǎn)。

2.3 PVAT的相關(guān)干預(yù)

在肥胖及其代謝相關(guān)合并癥等病理狀態(tài)下，PVAT功能的轉(zhuǎn)化是其促心血管疾病發(fā)展的核心變化，而通過(guò)對(duì)這一過(guò)程的干預(yù)，有助于改善肥胖相關(guān)心血管疾病的預(yù)后。Adachi等［52］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷時(shí)，PVAT會(huì)出現(xiàn)局部性的棕色化改變，抑制炎癥發(fā)生，當(dāng)通過(guò)抑制PRDM16 表達(dá)阻斷棕色化后，其炎癥水平及血管重塑改變均加重，提示通過(guò)促進(jìn)PVAT 棕色化改變，其對(duì)血管可產(chǎn)生一種“外-內(nèi)”的保護(hù)機(jī)制。進(jìn)一步研究表明這一機(jī)制與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（neuregulin 4，NRG4）作用于ErbB4基因受體、從而促進(jìn)PVAT內(nèi)巨噬細(xì)胞向M2型極化有關(guān)，這為人為促進(jìn)PVAT 棕色化改變提供了可能方法。除通過(guò)細(xì)胞表型改變外，Aghamohammadzadeh等［53］在對(duì)肥胖患者進(jìn)行代謝減重手術(shù)后發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)后，患者在體重?zé)o明顯改變的情況下，其脂聯(lián)素及一氧化氮生成活性均增強(qiáng)，炎癥水平顯著下降，PVAT的抗血管收縮活性得到了充分改善，且這一作用不依賴于血管內(nèi)皮，而與脂聯(lián)素水平密切相關(guān)。Shi 等［54］在對(duì)患者進(jìn)行為期6 周的有氧運(yùn)動(dòng)后發(fā)現(xiàn)PVAT中交感神經(jīng)分布及循環(huán)去甲腎上腺素水平均有顯著下降，PVAT中，膠原纖維蛋白量下降而彈性蛋白水平增高，提示有氧運(yùn)動(dòng)具有改善PVAT 組成、增強(qiáng)其抗血管收縮能力的作用。

3 小結(jié)與展望

世界肥胖人口比重的增加及其帶來(lái)的一系列負(fù)面影響使得人們開始進(jìn)一步關(guān)注脂肪組織的功能，隨著對(duì)其功能的深入了解，發(fā)現(xiàn)了一類特殊的、不能單純的歸結(jié)為白色、棕色或褐色脂肪的脂肪類型，即PVAT。由于其緊鄰血管的獨(dú)特位置，使得其發(fā)揮的內(nèi)分泌、旁分泌及免疫調(diào)控等作用更有效地作用于心血管系統(tǒng)。其在肥胖時(shí)介導(dǎo)慢性炎癥，損傷血管內(nèi)皮，從而誘導(dǎo)動(dòng)脈硬化、斑塊形成、腹主動(dòng)脈瘤等心血管疾病。對(duì)其進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查并提早進(jìn)行干預(yù)有助于提高心血管疾病的診療能力。在心血管疾病作為當(dāng)今疾病譜主流的社會(huì)環(huán)境下，研究與其密切相關(guān)的PVAT，有助于從根源了解心血管疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制并對(duì)其采取一系列干預(yù)措施，提高人們的生活質(zhì)量。