袁子焰，秦奕，魏曉瑤，李玲，楊淵

罕見(jiàn)病真實(shí)世界研究發(fā)展態(tài)勢(shì)分析

袁子焰，秦奕，魏曉瑤，李玲，楊淵

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所醫(yī)學(xué)科技評(píng)價(jià)與戰(zhàn)略情報(bào)研究中心，北京 100020

了解近30年全球罕見(jiàn)病真實(shí)世界研究（real world study，RWS）的發(fā)展概況。篩選1993–2021年Web of Science（WoS）數(shù)據(jù)庫(kù)的核心文獻(xiàn)合集中有關(guān)罕見(jiàn)病RWS的文獻(xiàn)，使用WoS的文獻(xiàn)計(jì)量結(jié)果和CiteSpace軟件繪制知識(shí)圖譜，進(jìn)行該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)和前沿探索。共納入6927篇文獻(xiàn)，本研究主題的科研活動(dòng)處于活躍上升期；文獻(xiàn)分布期刊超過(guò)1600本，為總發(fā)文量最高的期刊；北美和歐洲國(guó)家的綜合研究實(shí)力較強(qiáng)，學(xué)術(shù)影響力較大，但機(jī)構(gòu)間合作有待提升；（基因）突變、診斷、管理和風(fēng)險(xiǎn)（因素）為高頻關(guān)鍵詞，與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的主題為近年來(lái)罕見(jiàn)病RWS的焦點(diǎn)。全球罕見(jiàn)病RWS穩(wěn)步增長(zhǎng)，北美和歐洲國(guó)家的研究積淀和綜合實(shí)力較強(qiáng)，罕見(jiàn)病的生物遺傳學(xué)基礎(chǔ)、流行病學(xué)情況和臨床診療策略是真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用聚焦的熱點(diǎn)領(lǐng)域，科研質(zhì)量探索和行業(yè)共識(shí)梳理是研究前沿。

罕見(jiàn)病；真實(shí)世界研究；文獻(xiàn)計(jì)量；知識(shí)圖譜

罕見(jiàn)病亦稱孤兒病，此類疾病發(fā)病率極低，明確的診療方案極其有限[1-2]。經(jīng)典的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是評(píng)價(jià)罕見(jiàn)病診療策略安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于患者資源零散，入組嚴(yán)格的RCT在應(yīng)用于罕見(jiàn)病研究時(shí)，其試驗(yàn)結(jié)果的普適性和嚴(yán)謹(jǐn)性往往受到挑戰(zhàn)[3]。真實(shí)世界研究（real world study，RWS）填補(bǔ)了理想狀態(tài)下所獲的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與真實(shí)醫(yī)療場(chǎng)景中產(chǎn)生的藥物和器械安全性和有效性之間數(shù)據(jù)差異的空白[4]。1993年，Kaplan等首次使用RWS一詞[5]。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）的產(chǎn)生和收集過(guò)程與醫(yī)療實(shí)踐保持統(tǒng)一，挖掘真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）作為罕見(jiàn)病的自然病程和診斷治療等重要循證學(xué)證據(jù)研究逐漸受到關(guān)注[6-7]。本研究旨在通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量方法，分析全球罕見(jiàn)病RWS的情況，對(duì)該主題的發(fā)展脈絡(luò)進(jìn)行梳理，以期為相關(guān)研究的布局提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)檢索日期為2022年7月6日，數(shù)據(jù)來(lái)源為美國(guó)科學(xué)情報(bào)研究所的Web of Science（WoS）核心合集文獻(xiàn)。主題檢索式為“（rare disease* OR orphan disease*）and（real world study* OR real world research* OR real world data* OR real world evidence* OR register* OR observational study* OR cohort study* OR case control study* OR cross-sectional study*)”，時(shí)間范圍為1993–2021年，選定文獻(xiàn)類型為“Article”和“Reviews”，初篩得到文獻(xiàn)9404篇。經(jīng)主題相符性和論文完整性篩查，最后納入文獻(xiàn)6927篇。

1.2 數(shù)據(jù)處理方法

基于WoS的檢索結(jié)果分析列表，使用WPS表格分析目標(biāo)文獻(xiàn)在年度發(fā)文量、期刊名稱、研究領(lǐng)域、國(guó)家科研實(shí)力的情況。通過(guò)CiteSpace軟件的機(jī)構(gòu)合作和主題詞網(wǎng)絡(luò)分析，繪制研究熱點(diǎn)與發(fā)展動(dòng)向趨勢(shì)。主要參數(shù)為：時(shí)間切片設(shè)置為4，文本處理內(nèi)容為作者關(guān)鍵詞，網(wǎng)絡(luò)參數(shù)使用默認(rèn)算法，提取節(jié)點(diǎn)閾值為g-index，網(wǎng)絡(luò)裁剪功能區(qū)參數(shù)設(shè)定為Pathfinder。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量

全球罕見(jiàn)病RWS歷經(jīng)約20年的緩慢孵育期，自2015年起，該研究主題的科研產(chǎn)量年均增速保持正數(shù)穩(wěn)定增長(zhǎng)，該主題的各類科研活動(dòng)處于活躍上升期。將罕見(jiàn)病RWS的發(fā)文數(shù)量與WoS核心合集中主題檢索為“chronic disease*”的研究產(chǎn)出相比，發(fā)現(xiàn)該相對(duì)占比由1993年的0.31%上升至2021年的1.89%，表明罕見(jiàn)病RWS已引起研究人員的注意，見(jiàn)圖1。

該主題研究共覆蓋45個(gè)學(xué)科分類，占WoS生命科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)大類下75個(gè)子分類的六成，其內(nèi)容分支龐雜。腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和精神病學(xué)、遺傳學(xué)和遺傳性為其主要研究方向。兒科的研究產(chǎn)出單篇被引頻次較其他學(xué)科分類低，說(shuō)明兒科分類的文獻(xiàn)平均影響力較其他學(xué)科弱，見(jiàn)表1。

圖1 罕見(jiàn)病RWS發(fā)文量及主題占比隨時(shí)間變化的趨勢(shì)

表1 罕見(jiàn)病RWS學(xué)科分類歸屬情況

注：*論文的WoS核心合集研究方向可能存在多個(gè)學(xué)科分類標(biāo)簽

2.2 刊物分布情況

納入文獻(xiàn)分布于超過(guò)1600本期刊中，發(fā)文總數(shù)排名靠前的10本期刊收錄的文獻(xiàn)數(shù)占文獻(xiàn)總數(shù)的7.94%，見(jiàn)表2。其中，兼具高被引頻次和h指數(shù)，說(shuō)明該期刊在本研究主題下處于核心位置[8]。收錄文獻(xiàn)少于10篇的期刊數(shù)超過(guò)1500本，占文獻(xiàn)總數(shù)的56.72%。

2.3 研究實(shí)力分布情況

2.3.1 國(guó)家發(fā)文情況 共137個(gè)國(guó)家參與發(fā)文，1993–2021年間發(fā)文超過(guò)300篇的國(guó)家以北美、歐洲國(guó)家為主，見(jiàn)表3。中國(guó)在罕見(jiàn)病RWS中已有積淀，但在質(zhì)量上仍有提升空間。美國(guó)在這一領(lǐng)域的科研積累尤為雄厚，但單篇被引頻次與其他國(guó)家的差異并不明顯。h指數(shù)顯示，美、英兩國(guó)的領(lǐng)域成果較多且平均質(zhì)量高，學(xué)術(shù)影響力較強(qiáng)。

2.3.2 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò) 本領(lǐng)域的機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)具有節(jié)點(diǎn)小且分散、節(jié)點(diǎn)同心圓暖色外圈、節(jié)點(diǎn)冷色調(diào)連線龐雜的特點(diǎn)，說(shuō)明本研究主題下的各機(jī)構(gòu)科研效率不高，且合作松散，見(jiàn)圖2。

共2789所研究機(jī)構(gòu)參與罕見(jiàn)病RWS。發(fā)文量排名前十的機(jī)構(gòu)中，北美院校7所，歐洲院校2所，中國(guó)的科研機(jī)構(gòu)未上榜。按照發(fā)文總數(shù)排序所得的科研機(jī)構(gòu)中介中心性均小于0.1，進(jìn)一步說(shuō)明本領(lǐng)域中各機(jī)構(gòu)的獨(dú)立性強(qiáng)，關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)機(jī)構(gòu)尚未產(chǎn)生，見(jiàn)表4。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)和首都醫(yī)科大學(xué)是目前我國(guó)參與這一主題研究較多的科研機(jī)構(gòu)。

2.4 研究熱點(diǎn)和前沿動(dòng)態(tài)

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的使用頻次和關(guān)聯(lián)分析可揭示領(lǐng)域熱點(diǎn)。在排除“罕見(jiàn)病”“孤兒病”“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”“真實(shí)世界研究”和“真實(shí)世界證據(jù)”等檢索限定詞后，發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)病RWS的熱點(diǎn)主要集中在：①基礎(chǔ)生物學(xué)如基因位點(diǎn)、遺傳突變等；②流行病學(xué)如患病情況、風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)等；③疾病診療如鑒別分型、治療策略等，見(jiàn)圖3。關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)顯示，各節(jié)點(diǎn)的同心圓呈分散狀、大小和色譜差異不明顯，外圍多帶有紅色圓環(huán)（高突現(xiàn)性），說(shuō)明該領(lǐng)域內(nèi)的各個(gè)主題研究有待深入開展，不同關(guān)鍵詞間的合作研究有待增強(qiáng)，多數(shù)關(guān)鍵詞的首次共被引時(shí)間距今較遠(yuǎn)。表5列舉了20個(gè)經(jīng)詞頻排列后被引頻次超過(guò)150次的關(guān)鍵詞及其中心性，未見(jiàn)中心性高于閾值0.1的關(guān)鍵詞，說(shuō)明該領(lǐng)域研究仍處啟蒙階段。

表2 罕見(jiàn)病RWS發(fā)文量排名前十的期刊及影響力

表3 罕見(jiàn)病RWS發(fā)文量排名前十的國(guó)家

圖2 罕見(jiàn)病RWS研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)

表4 罕見(jiàn)病RWS發(fā)文量排名前十的研究機(jī)構(gòu)

圖3 罕見(jiàn)病RWS關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

表5 罕見(jiàn)病RWS高頻關(guān)鍵詞、中心性及首次出現(xiàn)年份

圖4 罕見(jiàn)病RWS關(guān)鍵詞演化圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞演化和突現(xiàn)情況 關(guān)鍵詞演化顯示知識(shí)結(jié)構(gòu)更新進(jìn)程和領(lǐng)域前沿所在。圖譜顯示，診斷（diagnosis）、處置（management）、兒童（children）等與“疾病診療”和“醫(yī)療應(yīng)用”緊密關(guān)聯(lián)的多數(shù)高頻詞在時(shí)間軸上呈現(xiàn)聚集狀態(tài)，說(shuō)明該領(lǐng)域研究主題高度保守，見(jiàn)圖4。

關(guān)鍵詞突現(xiàn)反映出領(lǐng)域研究者的聚焦變化和認(rèn)知轉(zhuǎn)折。在研究發(fā)展初期，探尋患病人群流行病學(xué)規(guī)律、探索基因連鎖的內(nèi)在邏輯是這一領(lǐng)域的重點(diǎn)內(nèi)容。而近10年，隨著研究證據(jù)的積累，部分可遺傳罕見(jiàn)病的發(fā)病機(jī)制逐漸清晰，研究者工作聚焦轉(zhuǎn)向科研質(zhì)量提升和行業(yè)共識(shí)、指南梳理，見(jiàn)表6。

表6 罕見(jiàn)病RWS關(guān)鍵詞突現(xiàn)強(qiáng)度及時(shí)間跨度情況

3 討論

3.1 RWD/RWE支撐罕見(jiàn)病研究獲得多國(guó)重視

隨著臨床研究加速及醫(yī)療信息化的推廣，RWS以兼顧患者權(quán)益和治療效力及更為貼近臨床實(shí)際為優(yōu)勢(shì)，在應(yīng)用方面凸顯出巨大潛力[9-10]。從研究結(jié)果來(lái)看，以歐美國(guó)家為首的多個(gè)國(guó)家和地區(qū)在罕見(jiàn)病RWS上駛?cè)肟燔嚨?，這與各國(guó)早期密集頒布和實(shí)施RWS相關(guān)的利好政策相關(guān)[11]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局專門設(shè)置“罕見(jiàn)病產(chǎn)品發(fā)展辦公室”，并于2016年啟動(dòng)自然史研究專項(xiàng)資助計(jì)劃，用于了解包括弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)和天使綜合征在內(nèi)的幾種特定罕見(jiàn)病的病程演化過(guò)程[12]。截至2020年，基于自然史研究專項(xiàng)獲批上市的罕見(jiàn)病藥械已超過(guò)9個(gè)[13]。我國(guó)在2011年的實(shí)效研究和循證醫(yī)學(xué)高峰會(huì)議上首次提出“真實(shí)世界數(shù)據(jù)填補(bǔ)臨床診療指南與實(shí)際空缺”的概念，并于2018年發(fā)布《中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究實(shí)施規(guī)范》和《真實(shí)世界研究指南》，為RWD/RWE作為評(píng)價(jià)醫(yī)療器械有效性的依據(jù)提供基本框架[14]。但該框架內(nèi)容尚未明確針對(duì)科研人員的實(shí)質(zhì)性優(yōu)惠，專項(xiàng)研究經(jīng)費(fèi)的落地執(zhí)行也有待完善。

3.2 RWD/RWE可在罕見(jiàn)病研究的多個(gè)維度進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化

基礎(chǔ)生物學(xué)、流行病學(xué)及疾病診療是罕見(jiàn)病RWS的聚焦點(diǎn)，其研究進(jìn)程產(chǎn)生的RWD/RWE被廣泛應(yīng)用于罕見(jiàn)病病因分析、基因靶向定位、試驗(yàn)效力評(píng)價(jià)。此外，RWD/RWE可作為上市后療效再評(píng)價(jià)的證據(jù)，用以完善基于RCT證據(jù)獲批的醫(yī)療產(chǎn)品療效外推性和人群安全性證據(jù)鏈，還可為緩解罕見(jiàn)病患者招募困難等關(guān)鍵研究參數(shù)設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)信息[15-16]。例如，使用機(jī)器深度學(xué)習(xí)算法評(píng)估觀察性研究提供的罕見(jiàn)病發(fā)病人群組學(xué)數(shù)據(jù)，可為RCT入排條件和樣本量估計(jì)等重要研究參數(shù)提供更為精準(zhǔn)的估計(jì)。RWE還可為創(chuàng)新療法提供新的思路。例如，多國(guó)流行病學(xué)的研究揭示多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病與特定人群體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)素缺乏等可修飾因素之間的正向關(guān)系[17-18]，由此產(chǎn)生的飲食替代療法或可提升罕見(jiàn)病患者的生存質(zhì)量。RWS應(yīng)用于罕見(jiàn)病領(lǐng)域具有諸多現(xiàn)實(shí)意義，但這一研究方法對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量和領(lǐng)域合作的要求較高。幸運(yùn)的是，基于共性特征的罕見(jiàn)病研究簇正在形成并被研究者捕獲，罕見(jiàn)病臨床研究網(wǎng)絡(luò)、聯(lián)盟的成立，都將為RWD/RWE的跨區(qū)域協(xié)作使用帶來(lái)新的契機(jī)。

3.3 RWS應(yīng)用和推廣須重點(diǎn)關(guān)注數(shù)據(jù)質(zhì)量和治理內(nèi)容

數(shù)據(jù)治理的目的是通過(guò)RWE輔助臨床決策，解決特定診療問(wèn)題，治理的前提是元數(shù)據(jù)質(zhì)量把控。海量數(shù)據(jù)的“降噪”是高質(zhì)量RWE形成的基礎(chǔ)，而切合實(shí)際的統(tǒng)計(jì)分析方法是治理閉環(huán)的重要組成部分[19]。與具有完整設(shè)計(jì)方案的RCT相比，現(xiàn)存RWD來(lái)源繁多且存在大量缺失，數(shù)據(jù)庫(kù)之間的異質(zhì)性較大，流程管理上也缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。雖然諸如美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)等線上注冊(cè)庫(kù)已經(jīng)形成相對(duì)成熟的流程規(guī)范，但初始研究目的異質(zhì)性始終存在，二次數(shù)據(jù)加工和分析時(shí)結(jié)論偏倚難以避免。此外，由于數(shù)據(jù)碎片化問(wèn)題突出，數(shù)據(jù)傳遞過(guò)程中的倫理和安全問(wèn)題備受詬病，高質(zhì)量RWE形成受阻。2021年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)估電子健康記錄和醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)，以支持藥品和生物制品的監(jiān)管決策》，提出RWD高效生成RWE的實(shí)踐方案[20]。但就目前來(lái)看，全球針對(duì)RWD治理產(chǎn)生RWS的努力仍處于制定并完善指南和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的階段，數(shù)據(jù)系統(tǒng)開發(fā)和單元共享仍處于探索期。

綜上，RWS從概念提出到實(shí)踐推廣的近30年間，歐美國(guó)家通過(guò)利好政策，在RWD/RWE應(yīng)用于罕見(jiàn)病研究和成果轉(zhuǎn)化中起到引領(lǐng)。我國(guó)對(duì)這一領(lǐng)域的關(guān)注度和參與度較高，但產(chǎn)出質(zhì)量仍有提升空間。全球罕見(jiàn)病RWE將長(zhǎng)期和廣泛地應(yīng)用于基因組學(xué)關(guān)聯(lián)、流行病學(xué)表征及臨床診療策略三個(gè)方面。受到罕見(jiàn)病特征的影響，機(jī)構(gòu)合作熱度不高，完善RWD治理或能提升罕見(jiàn)病研究和成果轉(zhuǎn)化的效率。

[1] FERREIRA C R. The burden of rare diseases[J]. Am J Med Genet A, 2019, 179(6): 885–892.

[2] HAENDEL M, VASILEVSKY N, UNNI D, et al. How many rare diseases are there?[J]. Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(2): 77–78.

[3] 劉麗華, 趙建中, 謝松梅, 等. 罕見(jiàn)病藥物的臨床審評(píng): 挑戰(zhàn)與思考[J]. 國(guó)際藥學(xué)研究雜志, 2019, 46(9): 673–678.

[4] MAKADY A, DE BOER A, HILLEGE H, et al. What is real-world data? A review of definitions based on literature and stakeholder interviews[J]. Value Health, 2017, 20(7): 858–865.

[5] KAPLAN N M, SPROUL L E, MULCAHY W S. Large prospective study of ramipril in patients with hypertension. CARE Investigators[J]. Clin Ther, 1993, 15(5): 810–818.

[6] SCOTT GOTTLIEB, 蔣蓉. 21世紀(jì)治愈法案: 醫(yī)藥創(chuàng)新的進(jìn)展與發(fā)展路徑[J]. 中國(guó)食品藥品監(jiān)管, 2018(2): 46–53.

[7] 聶曉璐, 王勝鋒, 姚晨, 等. 國(guó)內(nèi)外真實(shí)世界數(shù)據(jù)/證據(jù)的相關(guān)藥械監(jiān)管政策法規(guī)及指導(dǎo)原則比較研究[J]. 藥物流行病學(xué)雜志, 2022, 31(1): 5–12.

[8] 盛麗娜, 顧歡. “影響因子百分位”與h指數(shù)、累積h指數(shù)對(duì)期刊的評(píng)價(jià)效力分析[J]. 中國(guó)科技期刊研究, 2017, 28(2): 166–170.

[9] 白樺, 張抒揚(yáng). 罕見(jiàn)病臨床研究中的倫理問(wèn)題[J]. 臨床藥物治療雜志, 2019, 17(11): 14–17, 23.

[10] 王敏, 范平安, 王志遠(yuǎn), 等. 美國(guó)孤兒藥資格認(rèn)定及批準(zhǔn)上市情況分析[J]. 中國(guó)藥事, 2021, 35(12): 1406–1413.

[11] 陳爍冰, 于鋒. 關(guān)于罕見(jiàn)病與孤兒藥運(yùn)用真實(shí)世界研究的發(fā)展建議[J]. 國(guó)際藥學(xué)研究雜志, 2019, 46(9): 699–704.

[12] HUNTER N L, RAO G R, SHERMAN R E. Flexibility in the FDA approach to orphan drug development[J]. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16(11): 737–738.

[13] QUILICI E. Zolgensma-one-time gene therapy for spinal muscular atrophy[J]. Med Lett Drugs Ther, 2019, 61(1577): 113–114.

[14]史彤. 真實(shí)世界研究用于醫(yī)療器械研發(fā)現(xiàn)狀及展望[J]. 現(xiàn)代工業(yè)經(jīng)濟(jì)和信息化, 2022, 12(8): 190–191.

[15] LAMBERTI M J, KUBICK W, AWATIN J, et al. The use of real-world evidence and data in clinical research and postapproval safety studies[J]. Ther Innov Regul Sci, 2018, 52(6): 778–783.

[16] 袁靖, 李玉璽, 陳云華. 罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)患者招募的策略分析與經(jīng)驗(yàn)分享[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2015, 24(18): 2122–2127.

[17] KO?OVSKá E, GAUGHRAN F, KRIVOY A, et al. Vitamin-D deficiency as a potential environmental risk factor in multiple sclerosis, schizophrenia, and autism[J]. Front Psychiatry, 2017, 8: 47.

[18] LITTLEJOHNS T J, HENLEY W E, LANG I A, et al. Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease[J]. Neurology, 2014, 83(10): 920–928.

[19] BOOTH C M, KARIM S, MACKILLOP W J. Real- world data: Towards achieving the achievable in cancer care[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16(5): 312–325.

[20] GIRMAN C J, RITCHEY M E, LO R E. Real-world data: Assessing electronic health records and medical claims data to support regulatory decision-making for drug and biological products[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2022, 31(7): 717–720.

The development status and trend of real world study in rare diseases

Medical Science and Technology Evaluation and Strategic Information Research Center, Institute of Medical Information, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100020, China

To understand overview of the global rare disease real world study (RWS) over the past 30 years.The literatures related to rare diseases RWS in the core literature collection of Web of Science (WoS) database from 1993 to 2021 were screened, the literature metrology results of WoS and CiteSpace software were used to draw the knowledge graph, and the research hotspots and frontier exploration in this field were carried out.A total of 6927 articles were included. The scientific research activities of this research subject were in an active and rising period. Researches were distributed in over 1600 journals, among whichearned the highest number of publications. North American and European countries had strong comprehensive research strength and greater academic influence, but inter-institutional cooperation needed to be improved. Genetic mutation, diagnosis, management and risk factors were high-frequency keywords. Topics related to industry standards had been the focus of rare disease RWS in recent years.The global rare disease RWS is growing steadily, and the research foundation and comprehensive strength of North American and European countries are strong. The biogenetic basis, epidemiological situation and clinical diagnosis and treatment strategy of rare diseases are the hot fields focused on the application of real world evidence, and the research quality exploration and industry consensus combing are the research frontiers.

Rare diseases; Real world study; Bibliometrics; Knowledge graph

R-058

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.015

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-003）

楊淵，電子信箱：yang.yuan@imicams.ac.cn

（2022–12–30）

（2023–07–17）