王 偉，陳興文

（1.上海市醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院，上海 201318；2.國家藥品監(jiān)督管理局呼吸麻醉設(shè)備重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201318；3.北京怡和嘉業(yè)醫(yī)療科技股份有限公司，北京 100073）

0 引言

醫(yī)療器械上市前的安全性及有效性評價(jià)非常重要，而生物相容性評價(jià)又是其中極其重要的一個(gè)方面。為了對醫(yī)療器械進(jìn)行完整的生物學(xué)安全性評價(jià),ISO 10993 系列國際標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)醫(yī)療器械在預(yù)期使用中與人體組織接觸性質(zhì)（表面接觸、外部接入或植入）和接觸時(shí)間（持久、長期和短期）的不同，對醫(yī)療器械進(jìn)行分類評價(jià)，以矩陣的形式給出各類醫(yī)療器械所需考慮的一組生物學(xué)數(shù)據(jù)（見ISO 10993-1[1]表A.1）。該系列標(biāo)準(zhǔn)為接觸人體的醫(yī)療器械的生物學(xué)評價(jià)提供了詳細(xì)的解決方案，但對于通過氣體與患者間接接觸的呼吸類醫(yī)療器械氣路材料的生物相容性評價(jià)，該系列標(biāo)準(zhǔn)難以適用，相關(guān)的問題也沒有完全闡釋清楚。通過氣路與患者間接接觸的醫(yī)療器械通常指的是含有呼吸氣路的醫(yī)療器械、組件或配件，包括但不限于呼吸機(jī)、麻醉機(jī)、制氧機(jī)、呼吸氣體監(jiān)護(hù)儀、肺功能儀、呼吸面罩、呼吸管路，以及任何類似應(yīng)用的醫(yī)療器械配件。另外，嬰兒培養(yǎng)箱的內(nèi)室，包括床墊、被褥也被認(rèn)為是呼吸氣路的一部分。這些呼吸氣路在各種環(huán)境下通過患者呼吸道向患者提供呼吸道護(hù)理或輸送氣體。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和監(jiān)管理念的更新，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）早在2010 年便提出了呼吸氣路作為間接接觸分類來考慮相關(guān)醫(yī)療器械生物相容性的要求。為了證明安全，需要大量的動物實(shí)驗(yàn)，而對于風(fēng)險(xiǎn)較高的醫(yī)療器械，如果含有塑膠高分子材料（樹脂原材料），則還會要求材料符合《美國藥典》（United States Pharmacopeia，USP）Ⅵ級標(biāo)準(zhǔn)，制造過程滿足《醫(yī)療產(chǎn)品良好制造規(guī)范》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）的要求，對歐美之外高分子材料廠商來說門檻不低。制造商一般都熟悉ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)的要求，并明確自己的產(chǎn)品如何根據(jù)ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。但對于大部分參與者來說，無論是制造商還是監(jiān)管者，都不是很清楚如何對器械上的呼吸氣路進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)測試和評價(jià)。

基于上述問題，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC121/SC3麻醉和呼吸設(shè)備分技術(shù)委員會于2013 年成立了WG13 工作組，專門負(fù)責(zé)起草呼吸氣路生物相容性系列標(biāo)準(zhǔn)ISO 18562，在與醫(yī)療器械生物學(xué)和臨床評價(jià)國際標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會ISO/TC194 的專家保持緊密溝通的情況下，ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications（醫(yī)療應(yīng)用中呼吸氣體通路生物相容性評價(jià)）于2017 年3 月正式發(fā)布生效。2018 年6 月，美國FDA 宣布認(rèn)可ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)，并將該系列標(biāo)準(zhǔn)作為聯(lián)邦注冊中的共識系列標(biāo)準(zhǔn)。2018 年8 月，ISO/TC194 制定的新版生物相容性標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-1：2018 Biological evaluation of medical devices—Part 1：Evaluation and testing within a risk management process（醫(yī)療器械的生物學(xué)評價(jià) 第1 部分：基于風(fēng)險(xiǎn)管理的評價(jià)和測試）[1]中明確指出：“對于和患者間接接觸的氣路組件，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)的生物相容性評價(jià)?！?/p>

自2017 年ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)首次發(fā)布以來，標(biāo)準(zhǔn)起草組收到了各方的反饋，這些反饋包括檢測機(jī)構(gòu)在實(shí)施中發(fā)現(xiàn)的可行性問題，也包括監(jiān)管方提出的ISO 18562 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)未覆蓋的部分，因此，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC121/SC3 啟動了該系列標(biāo)準(zhǔn)新的一輪修訂。目前修訂草案中增加的內(nèi)容，對從業(yè)人員提出了更高的要求。本文希望闡明相關(guān)要求的背景和變化之處，以使國內(nèi)相關(guān)從業(yè)人員更早了解并應(yīng)對該系列國際標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生的變化。

1 ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)與ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系及風(fēng)險(xiǎn)考慮

1.1 生物相容性評價(jià)的終點(diǎn)

ISO 10993-1 是醫(yī)療器械生物相容性評價(jià)的基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)。ISO 18562-1[2]的框架與ISO 10993-1 非常相似，是一個(gè)用管理風(fēng)險(xiǎn)的總體思想描述系統(tǒng)評估過程的概述文件，而不僅僅給出測試要求。

在生物學(xué)終點(diǎn)方面，根據(jù)ISO 10993-1：2018 的說明，涉及呼吸氣體通路的部分應(yīng)以ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)為終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)和測試。如ISO 10993-1：2018中表A.1-生物風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)中的終點(diǎn)i）所述：“組織包括組織液和皮下空間。對于僅與組織間接接觸的氣體通路醫(yī)療器械或組件，請參閱醫(yī)療器械專用標(biāo)準(zhǔn)來了解與這些醫(yī)療器械相關(guān)的生物相容性信息?！?/p>

如果按照ISO 18562-4[3]進(jìn)行測試，得到的浸提物質(zhì)譜分析中發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)可能為有毒物質(zhì)的分子式，則應(yīng)繼續(xù)以其他相關(guān)的ISO 10993 試驗(yàn)為終點(diǎn)，否則，ISO 18562-4 足以作為終點(diǎn)。

1.2 ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)引用到ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)部分

呼吸類醫(yī)療器械的生物相容性可以分為2 個(gè)部分，即通過呼吸氣路間接接觸，以及與皮膚或黏膜直接接觸。涉及到與患者皮膚或黏膜直接接觸的部分根據(jù)ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)部分進(jìn)行評價(jià)，涉及到通過呼吸氣路間接接觸的部分根據(jù)ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)ISO 18562-1：2017 中圖2右下角方框中“根據(jù)需要，進(jìn)行‘可瀝濾物’、細(xì)胞毒性和致敏性評價(jià)”的要求，當(dāng)按照ISO 18562-4 進(jìn)行測試時(shí)，如有難以定性的瀝濾物檢出，還需要根據(jù)ISO 10993-5 和ISO 10993-10 作進(jìn)一步測試評價(jià)。具體需要考慮進(jìn)行哪些試驗(yàn)的流程圖如圖1 所示。

圖1 ISO 18562-1：2017 中圖2 確定的需要考慮進(jìn)行哪些試驗(yàn)的流程圖

在進(jìn)行ISO 18562-4 的試驗(yàn)過程中，需要特別關(guān)注ISO 10993-17 和ISO 10993-18 的應(yīng)用。ISO 18562-4 使用ISO 10993-18 的化學(xué)表征描述思想以及ISO/TS 10993-19 中的物理特性描述來量化患者每天接受的物質(zhì)劑量，然后利用ISO 10993-17 的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)思想來確定這些物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。另外，在根據(jù)ISO 18562-4 進(jìn)行樣品制備過程中，還會涉及ISO 10993-12 要求的方法，所以這2 個(gè)系列標(biāo)準(zhǔn)的測試并不是孤立的。

1.3 現(xiàn)行ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)考慮

ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)充分闡述了氣路生物相容性評價(jià)的具體需求，彌補(bǔ)了ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)在呼吸類醫(yī)療器械等領(lǐng)域間接與患者接觸產(chǎn)品生物學(xué)評價(jià)方面的不足。

1.3.1 有害物質(zhì)

呼吸氣路用的材料特別是氣路內(nèi)表面可能存在或產(chǎn)生其他生物化學(xué)的危害，比如氣路材料可能排放的顆粒物、揮發(fā)性有機(jī)化合物（volatile organic compounds，VOC）以及可瀝濾物（氣路材料與水汽部分接觸并進(jìn)入冷凝水的析出物）毒害等。這些物質(zhì)會通過氣路進(jìn)入患者的肺，經(jīng)過肺泡的氣體交換從而進(jìn)入患者血液，因此風(fēng)險(xiǎn)很高。WG13 工作組也注意到其他有毒有害氣體如CO、CO2、O3等物質(zhì)也可能會對患者產(chǎn)生危害，這些物質(zhì)的評價(jià)方法將會在系列標(biāo)準(zhǔn)的其他后續(xù)部分中探討。

1.3.2 非動物實(shí)驗(yàn)

從倫理和動物保護(hù)的角度，ISO/TC194 一直在推動化學(xué)表征的理論應(yīng)用于生物學(xué)評價(jià)實(shí)踐。在呼吸類醫(yī)療器械氣路方面，用物理和化學(xué)表征方法處理，是符合倫理和動物保護(hù)這一理念的。

選用化學(xué)成分測試和體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，則必須對氣路材料進(jìn)行化學(xué)表征，鑒定、定量有關(guān)化學(xué)成分，并考慮進(jìn)行毒理評價(jià)，從而推導(dǎo)出每種物質(zhì)的允許接觸量。如果患者每天接受的劑量低于該化合物的允許接觸量，那么就認(rèn)為該醫(yī)療器械是符合要求的。

需要強(qiáng)調(diào)的是，評價(jià)并不意味著測試。制造商需要根據(jù)最終的配方、生產(chǎn)、應(yīng)用和接觸時(shí)間等進(jìn)行生物相容性評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)識別，得出是否需要進(jìn)行額外測試的結(jié)論。例如，正在研發(fā)的器械、部件或配件與已評價(jià)過的器械、部件或配件如果具有等同的功能和相同的材料，則不需要進(jìn)行額外測試。只有當(dāng)一些局部影響不能用化學(xué)表征充分評價(jià)，或存在的化學(xué)物質(zhì)沒有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)時(shí)，才應(yīng)該考慮進(jìn)行生物學(xué)測試。

2 標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施中的挑戰(zhàn)

ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)在發(fā)布后實(shí)施過程中遇到了一些挑戰(zhàn)，分別來自于技術(shù)要求、試驗(yàn)方法和復(fù)合型人才團(tuán)隊(duì)。

2.1 不同產(chǎn)品臨床應(yīng)用的情況各不相同

涉及到呼吸類醫(yī)療器械，臨床應(yīng)用的流量范圍從2L/min到150 L/min，所應(yīng)用的溫度從10 ℃到50 ℃甚至更高，接觸時(shí)間從幾分鐘到30 d 以上。因此，需要針對不同的應(yīng)用制訂不同的測試方案，包括樣品制備。另外，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要了解呼吸類醫(yī)療器械的應(yīng)用場景，并深入理解風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。

2.2 實(shí)驗(yàn)測評過程層面

測試人員需要掌握多種質(zhì)譜分析儀的原理和應(yīng)用，并根據(jù)呼吸類醫(yī)療器械不同應(yīng)用場景來確定冷凝水萃取物的樣品制備條件。對采樣方法和防止過載的要求，分析結(jié)果有害物質(zhì)定性和定量分析，以及最終的毒理評價(jià)等都需要進(jìn)一步明確。更為重要的是，如何在呼吸類醫(yī)療器械應(yīng)用場景下設(shè)計(jì)被測試器械和采樣儀器的連接從而獲得準(zhǔn)確的采樣結(jié)果，而不僅是在材料樣品上進(jìn)行測試，這需要測評機(jī)構(gòu)和了解產(chǎn)品臨床應(yīng)用的人員達(dá)成共識。

2.3 毒理人才亟待發(fā)現(xiàn)

在關(guān)鍵的暴露量計(jì)算和毒理學(xué)家出具評價(jià)報(bào)告方面，國內(nèi)具備相關(guān)能力和資質(zhì)的人才大多集中在國家級、省級藥品檢驗(yàn)研究院。就筆者了解，目前國內(nèi)醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測機(jī)構(gòu)能開展ISO 18562 相關(guān)的測試和評價(jià)，且獲得中國合格評定國家認(rèn)可委員會（China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS）資質(zhì)許可的并不多，而如果測試報(bào)告用于國際認(rèn)證，則需要有國外認(rèn)證的毒理學(xué)家對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，因此產(chǎn)品出口美國的制造商通常委托歐美的專門機(jī)構(gòu)和有資質(zhì)的毒理學(xué)家出具分析報(bào)告，周期長且價(jià)格相當(dāng)昂貴。

2.4 最新技術(shù)

隨著近年來ISO/TC194 各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作的推進(jìn)，ISO 10993-1：2018、ISO 10993-18：2020、ISO 10993-12：2021 和ISO 10993-23：2021 陸續(xù)發(fā)布，反映了生物相容性領(lǐng)域?qū)Ψ莿游飳?shí)驗(yàn)方面的最新認(rèn)知，其對ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)的影響有待評估。另外，美國FDA 和制造商根據(jù)過去幾年執(zhí)行ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)的情況，結(jié)合“最新技術(shù)（state-of-art）”的監(jiān)管要求，也對ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)提出了修訂的建議，希望新修訂標(biāo)準(zhǔn)既能協(xié)調(diào)最新版ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)要求，又能滿足新的監(jiān)管需求，還能減輕制造商的負(fù)擔(dān)。

2.5 實(shí)際案例

2021 年，某公司發(fā)起了涉及氣路生物相容性問題的大規(guī)模召回，涉及到用戶端上百萬臺機(jī)器。根據(jù)美國FDA 官網(wǎng)公開信息，被召回的醫(yī)療器械屬于第一代家用睡眠呼吸治療設(shè)備，均為2009—2021 年售出的[4]。醫(yī)療器械清潔不當(dāng)，或放置在高溫潮濕環(huán)境中，里面的泡沫可能會碎裂，也可能釋放有害氣體。如果吸入泡沫顆粒，會引起頭痛、刺激、炎癥和呼吸問題；吸入有害氣體VOC 可能會導(dǎo)致頭痛、刺激、過敏、惡心和嘔吐等。兩者都有潛在的毒性和致癌性。本次召回涉及到ISO 18562-2 中規(guī)定的顆粒物和ISO 18562-3 中規(guī)定的VOC，但是現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的范圍并未考慮多次清潔或再處理后的設(shè)備向氣路中排放物質(zhì)的可能性。

在此案例基礎(chǔ)上筆者查閱了國內(nèi)藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)公開的召回公告與不良事件公告以及相關(guān)科研論文[5-6]，了解到臨床機(jī)構(gòu)和制造商主要還是關(guān)注呼吸類醫(yī)療器械的壓力、潮氣量等物理指標(biāo)的輸出可靠性，并未關(guān)注到顆粒物、VOC、瀝濾物等氣路生物相容性的問題。

3 標(biāo)準(zhǔn)新的動態(tài)

2021 年2 月到2022 年3 月，WG13 工作組重新召集成員開始標(biāo)準(zhǔn)修訂，通過若干次會議討論，形成了最新的ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)（第二版）修訂方案[7]。根據(jù)目前的共識，未來呼吸類醫(yī)療器械的制造商以及測評機(jī)構(gòu)需要結(jié)合如下幾點(diǎn)考慮。

3.1 引入了ISO 10993-1：2018 的生物相容性評價(jià)路徑

新版標(biāo)準(zhǔn)ISO 18562-1（第二版）中6.1“用于生物風(fēng)險(xiǎn)分析的物理化學(xué)信息”替換了前一版的“材料表征”，“材料表征”也由“化學(xué)表征”修訂成“物理/化學(xué)表征”，并且強(qiáng)調(diào)在生物學(xué)評價(jià)和材料表征之前必須收集器械/組件的物理和化學(xué)信息。此類信息的獲取是生物學(xué)評價(jià)的第一步，為后續(xù)材料表征提供產(chǎn)品信息依據(jù)。評價(jià)的路徑參考ISO 10993-1：2018 的最新框圖，而評價(jià)的終點(diǎn)增加了ISO 10993-23 中規(guī)定的刺激試驗(yàn)作為評價(jià)之一。

另外，針對不同患者人群，在ISO 18562-1 中給出了基于體質(zhì)量和每日呼吸吸入氣體體積的默認(rèn)值，用于后續(xù)毒理學(xué)評價(jià)和可接受閾值的計(jì)算依據(jù)。不同人群吸入氣體體積見表1。

表1 根據(jù)患者人群默認(rèn)的體質(zhì)量和呼吸氣體體積

3.2 引入了ISO 10993-12：2021 的樣品制備

3.2.1 浸提液樣品

考慮到呼吸類醫(yī)療器械臨床應(yīng)用時(shí)間和使用環(huán)境的不同，WG13 工作組認(rèn)為應(yīng)采用正常使用中最不利的臨床參數(shù)（如溫度、流量等）進(jìn)行加嚴(yán)浸提，這意味著制造商需要明確識別最不利的臨床相關(guān)參數(shù)。

3.2.2 極性與非極性浸提液

ISO 10993-12：2021[8]中10.3.5 規(guī)定：應(yīng)使用極性和非極性萃取載體進(jìn)行萃取，在某些特定情況下，可能適合在一個(gè)提取載體中提取，無論是極性或非極性。如果萃取僅在一種萃取載體中進(jìn)行，則應(yīng)提供理由。

呼吸類醫(yī)療器械在臨床使用過程中主要是用水來做氣體濕化的，因此，從臨床應(yīng)用的角度，選用水這種極性溶劑的化學(xué)表征足以對萃取物/可瀝濾物進(jìn)行提取，從而評價(jià)呼吸類醫(yī)療器械的安全性。

3.3 引入了ISO 10993-18：2020 化學(xué)表征的考量

ISO 10993-18：2020[9]的重大變化體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

3.3.1 重復(fù)測試

在化學(xué)表征測試時(shí)需要制造商提供更多的重復(fù)樣本，這與美國FDA 目前的思路是一致的。除非制造商能證明所用測試方法的準(zhǔn)確性，否則多次平行重復(fù)測試將作為一種標(biāo)準(zhǔn)做法。

3.3.2 分析評價(jià)閾值（analytical evaluation threshold，AET)

ISO 10993-18：2020 增加了AET 這一概念，以便在設(shè)計(jì)研究時(shí)協(xié)調(diào)化學(xué)家和毒理學(xué)家的工作。AET需要毒理學(xué)數(shù)據(jù)，例如毒理學(xué)關(guān)注閾值（threshold of toxicological concern，TTC）和暴露假設(shè)來指導(dǎo)化學(xué)表征的設(shè)計(jì)和執(zhí)行。

3.3.3 更嚴(yán)苛的提取

ISO 10993-18：2020 要求對長期接觸（累計(jì)接觸時(shí)間在24 h 以上，30 d 以內(nèi)）和持久接觸（累計(jì)接觸時(shí)間超過30 d）的器械進(jìn)行更嚴(yán)苛的提取研究。第18部分的變化促使制造商必須采取積極主動的措施來應(yīng)對化學(xué)表征和其他生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)的變化。

對于呼吸類醫(yī)療器械制造商來說，這涉及到與經(jīng)驗(yàn)豐富的測評機(jī)構(gòu)合作，以滿足化學(xué)表征最新標(biāo)準(zhǔn)的要求，為即將到來的ISO 10993-17 變更做好準(zhǔn)備。同時(shí)，與了解最新變化的毒理學(xué)家合作也是至關(guān)重要的。當(dāng)化學(xué)表征存在未知化合物時(shí)，毒理學(xué)家很難準(zhǔn)確評價(jià)呼吸氣路的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，這種情況可能需要追加額外的測試，從而導(dǎo)致研發(fā)時(shí)間、資源投入和項(xiàng)目資金的增加。

3.4 制定中的ISO 10993-17：202X 的影響

2022 年，針對ISO 10993-17 Biological evaluation of medical devices—Part 17：Toxicological risk assessment of medical device constituents（醫(yī)療器械的生物學(xué)評價(jià)第17 部分：醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)評估）[10]最新國際標(biāo)準(zhǔn)草案（Draft International Standard，DIS）主要還是關(guān)注植入物的相關(guān)要求，而對于吸入物的部分并未投入太多關(guān)注的情況，WG13 工作組向ISO/TC194 相關(guān)工作組提出了建議，期望ISO 10993-17 起草組能考慮到醫(yī)療器械呼吸氣體通路中的化學(xué)成分的特殊性，增補(bǔ)有別于傳統(tǒng)的用于浸出物質(zhì)的方法，為在醫(yī)療器械的氣體通路中確定VOC 的可耐受接觸量（tolerable exposure，TE）提供額外信息，以評價(jià)醫(yī)療器械中呼吸氣路的生物相容性。

3.5 考慮ICH Q3D（R1）：2016 的引入

在考慮ISO 18562-4 的元素雜質(zhì)需要關(guān)注的物質(zhì)時(shí)引入了ICH 指導(dǎo)原則ICH Q3D（R1）：2016。這個(gè)指導(dǎo)原則是國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織轉(zhuǎn)化實(shí)施的。根據(jù)藥學(xué)文獻(xiàn)[11]的觀點(diǎn)，元素雜質(zhì)包括可能存在于原料藥、輔料或制劑中的催化劑和環(huán)境污染物，主要是指藥品生產(chǎn)或貯藏過程中生成、加入或無意引入的物質(zhì)。由于某些元素雜質(zhì)具有毒性，還可能對藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，或可能引發(fā)有害的不良反應(yīng)，世界各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥品元素雜質(zhì)的控制越來越嚴(yán)格。ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則被認(rèn)為是目前比較復(fù)雜的法規(guī)之一，這主要是由于目前全球?qū)θ绾卧u價(jià)或量化輔料（水）、包裝系統(tǒng)等風(fēng)險(xiǎn)因素認(rèn)識有限，難以確定哪些風(fēng)險(xiǎn)因素通過科學(xué)評估需要提供數(shù)據(jù)，或可忽略不計(jì)。當(dāng)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估確定需要進(jìn)行元素限度測定時(shí)，又需要采用專屬性更強(qiáng)、靈敏度更高的新分析技術(shù)，這進(jìn)一步增加了實(shí)施的復(fù)雜性。

醫(yī)療器械的測評采用的元素雜質(zhì)測定方法，如：電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜（inductively coupled plasma-atomic emission spectrometry，ICP-AES）法或電感耦合等離子體-質(zhì)譜（inductively coupled plasmamass spectrometry，ICP-MS）法，雖然能降低注冊申請不被批準(zhǔn)的概率，但需要購買昂貴的儀器，且儀器的運(yùn)行成本較高。制造商或者測評機(jī)構(gòu)不得不投入巨資升級檢測方法，以符合新法規(guī)的要求。此外，是否需要對元素雜質(zhì)進(jìn)行如此嚴(yán)格的控制，在工業(yè)界也有爭論。徐昕怡等[11]研究發(fā)現(xiàn)，目前Q3D 的使用范圍多在美國、歐盟和日本，對醫(yī)療器械進(jìn)行如此風(fēng)險(xiǎn)控制，其獲益比是否合理，值得醫(yī)療器械業(yè)界商討。

3.6 生物學(xué)評價(jià)報(bào)告要素

ISO 18562 最新版DIS 稿中給出了生物學(xué)評價(jià)報(bào)告應(yīng)包含的內(nèi)容要素，為制造商和測評機(jī)構(gòu)統(tǒng)一了要求，也有助于監(jiān)管方進(jìn)行審評。對于包含氣體通路的醫(yī)療器械，根據(jù)ISO 18562-1 最新標(biāo)準(zhǔn)評估的生物相容性評估報(bào)告應(yīng)包括：

（1）作為評估對象的醫(yī)療器械或附件的說明。

（2）生物相容性評估計(jì)劃。

（3）測試樣品的描述和基本原理，以及它們與醫(yī)療器械成品最終結(jié)果之間的任何差異。

（4）風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果。

（5）對于完成的測試，測試結(jié)果與接受標(biāo)準(zhǔn)的比較。具體如下：①根據(jù)ISO 18562-2 測試得到的顆粒物暴露劑量和接受標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)比較；②根據(jù)ISO 18562-3 測試得到的VOC 暴露劑量和接受標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)比較；③根據(jù)ISO 18562-4 測試得到的冷凝水中可瀝濾物暴露劑量和接受標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)比較；④根據(jù)ISO 14971：2019 對結(jié)果進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評估，包括根據(jù)ISO 10993-17：2002 附錄D 對冷凝水中VOC 和可瀝濾物的毒理學(xué)相關(guān)性分析（此部分需要有資質(zhì)的毒理學(xué)家進(jìn)行）。

（6）任何風(fēng)險(xiǎn)收益比分析的結(jié)果。

根據(jù)ISO 18562 最新版DIS 稿，顆粒物暴露劑量、VOC 劑量閾值的數(shù)值相對于已發(fā)布的2017 版標(biāo)準(zhǔn)并未加以調(diào)整，而是對當(dāng)下制造商提供的生物學(xué)評價(jià)報(bào)告的要素欠缺給出了明確指示，并不是簡單地看測試數(shù)據(jù)和可接受的劑量之比來確定測試結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)，而是要充分論述測試計(jì)劃、描述測試過程以及對結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，以批判性分析報(bào)告的形式作為符合標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)。

3.7 對制造商的影響

上述變化要求制造商從產(chǎn)品設(shè)計(jì)之初就進(jìn)行氣路相關(guān)原材料級別的風(fēng)險(xiǎn)評估、對材料的多次測試，并落實(shí)原材料供應(yīng)商控制。在產(chǎn)品上市之前，要結(jié)合產(chǎn)品應(yīng)用場景進(jìn)行多次消毒滅菌處理后的再次生物相容性評價(jià)。這些環(huán)節(jié)要求提供有資質(zhì)的原料供應(yīng)商、測評機(jī)構(gòu)和毒理學(xué)家，這幾個(gè)要素都會對產(chǎn)品研發(fā)造成影響，包括成倍地提高產(chǎn)品的研發(fā)費(fèi)用，延長開發(fā)周期并提高企業(yè)的運(yùn)營成本。

4 結(jié)語

針對國際標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生的變化，相關(guān)制造商和準(zhǔn)備開展相關(guān)測試評價(jià)的測評機(jī)構(gòu)都應(yīng)該積極準(zhǔn)備，以保證新標(biāo)準(zhǔn)的順利實(shí)施。從采標(biāo)的必要性來看，如果國內(nèi)企業(yè)有產(chǎn)品要到歐美上市，需要盡早采用該系列國際標(biāo)準(zhǔn)，特別是預(yù)期有產(chǎn)品出口美國的醫(yī)療器械制造商，更應(yīng)當(dāng)充分地審視產(chǎn)品的安全性評價(jià)，以應(yīng)對美國FDA 提出的問題。從國內(nèi)產(chǎn)品上市和監(jiān)管的角度，目前ISO 18562-1：2017 已被轉(zhuǎn)化為國內(nèi)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1778.1—2021[12]，但是后續(xù)的顆粒物、VOC 測試等部分標(biāo)準(zhǔn)尚未轉(zhuǎn)化。在國家藥品監(jiān)督管理局2022 年及以后組織制定的呼吸類醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則中，也提到制造商應(yīng)考慮呼吸氣路的生物相容性要素，鼓勵盡早提高對原材料和上游供應(yīng)商的管控，并根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和管理，準(zhǔn)備產(chǎn)品設(shè)計(jì)歷史文件，積極參與到測評機(jī)構(gòu)的具體方案制訂中。另一方面，呼吸類醫(yī)療器械的研發(fā)和合規(guī)相關(guān)從業(yè)人員也需要關(guān)注到器械領(lǐng)域引入藥品領(lǐng)域法規(guī)的趨勢，盡早跨界學(xué)習(xí)了解藥品相關(guān)的法規(guī)，更充分地理解呼吸氣路的生物學(xué)評價(jià)要求，盡快讓產(chǎn)品符合ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)的要求，保障患者的安全。