劉婷婷，陳靜，解東明，鄧友明

慢性肝病的嚴(yán)重程度已被研究證實會顯著影響患者的預(yù)后［1-2］。此外，嚴(yán)重肝功能不全的患者在手術(shù)過程中會出現(xiàn)過度麻醉現(xiàn)象，因為由肝臟代謝的麻醉劑可能會積聚于患者體內(nèi)［3］。丙泊酚是一種由肝臟代謝的短效靜脈麻醉劑，已被臨床廣泛使用和評估［4-6］。然而，在肝硬化藥代動力學(xué)和藥效學(xué)中，特別是在肝硬化功能障礙方面，尚未有更多的研究報道［7-8］。因此，值得進一步研究肝病嚴(yán)重程度對丙泊酚需求的影響。原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）是終末期肝病（end?stage liver disease，ESLD）患者唯一有效的治療方法。接受OLT 的患者需要實行全身麻醉，通常使用揮發(fā)性麻醉劑七氟醚維持。臨床數(shù)據(jù)表明，與肝功能正常的患者相比較，肝硬化患者維持相同水平的神經(jīng)監(jiān)測引導(dǎo)所需的七氟醚濃度較低［9-10］。七氟醚的最低肺泡有效濃度（minimum alveolar concentration，MAC）在健康成人中廣泛表征，數(shù)值為1.7%～2.1%，但尚未在接受OLT 的ESLD 患者中進行評估。因此，本研究調(diào)查慢性病毒相關(guān)肝病的嚴(yán)重程度對丙泊酚?瑞芬太尼聯(lián)合七氟醚麻醉期間麻醉藥物需用量的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 臨床招募2019 年5 月至2021 年11 月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)（原解放軍第八一醫(yī)院）因慢性乙型肝炎病毒感染而計劃進行肝移植的100 例患者作為研究對象，年齡31～56 歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱ或Ⅲ級。其中男性患者74 例，女性患者26 例。根據(jù)Child?Tur?cotte?Pugh（CTP）分類評估，將患者分為輕度組（n=28）、中度組（n=39）和重度組（n=33）。所有患者及家屬均知曉本研究目的，并在手術(shù)前簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院審查委員會批準(zhǔn)。各組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 100 例不同程度的慢性病毒相關(guān)肝病患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：接受肝移植的成年人（≥18 歲）；腎功能基本正常；無麻醉及手術(shù)禁忌證；提供書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡超過65 歲；對丙泊酚、瑞芬太尼和七氟醚過敏者；嚴(yán)重心腦血管疾病及肺腎功能不全者；長期服用抗癲癇、鎮(zhèn)靜藥及止痛藥史者；嚴(yán)重酗酒和吸煙者；肝昏迷和嚴(yán)重高血壓者；凝血功能異常者。

1.2 方法 （1）手術(shù)麻醉。使用丙泊酚（血漿效應(yīng)部位平衡速率常數(shù)Ke0 為1.211/min 的Marsh 藥代動力學(xué)模型）和瑞芬太尼（Ke0 為0.516/min 的Minto 藥代動力學(xué)模型）誘導(dǎo)麻醉，由微機控制泵（非常方舟科技有限公司，中國廣西）輔助注射給藥，并將輸液信息以1 min 的間隔同步傳輸?shù)絺€人計算機中?；颊咴诼樽碚T導(dǎo)前未接受任何鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛用藥。采用丙泊酚?瑞芬太尼全靜脈麻醉技術(shù)維持麻醉。插管后，瑞芬太尼目標(biāo)濃度保持恒定，并在整個研究期間連續(xù)輸注0.1 mg/（kg·h）的順式阿曲庫銨作為肌肉松弛劑。在麻醉期間，監(jiān)測所有患者的連續(xù)心電圖、脈搏血氧飽和度、二氧化碳圖、動脈血壓和膀胱溫度。為了評估催眠深度，使用腦電雙譜指數(shù)（bispectral index，BIS；A-2000 型；馬薩諸塞州諾伍德）進行神經(jīng)監(jiān)測。在研究期間，BIS 值（顯示在BIS 監(jiān)視器屏幕上的1 min 平均記錄）保持在40～60 范圍內(nèi)，為每位患者維持相似的催眠深度。當(dāng)BIS 不在40～60 范圍時，首先檢查由高肌電圖活動和較差的信號質(zhì)量引起的偽影。使用加溫裝置（拜爾胡格；亞利桑）維持患者正常體溫（36.0～37.0 ℃）。為了監(jiān)測神經(jīng)肌肉麻痹情況，在注射順式阿曲庫銨之前直接以單次抽搐模式啟動加速肌描技術(shù)（愛爾蘭都柏林奧加農(nóng)）。校準(zhǔn)后，以1 Hz 的頻率傳送電脈沖。誘發(fā)抽搐的沖動與肌肉松弛前的沖動比例給出了神經(jīng)肌肉阻滯的粗略指示。當(dāng)單次抽搐測量顯示為0 時進行氣管插管。氣管插管后立即設(shè)置呼吸機參數(shù)以維持正常的碳酸血癥（Etco2，35～40 mm Hg，1 mmHg=0.133 kPa），即潮氣量為6～8 ml/kg，呼吸頻率為10～20 次/min，新鮮氣體流量為5 L/min（50%氧氣）。同時，開始吸入七氟醚并將其設(shè)定為所需的呼氣末濃度以維持麻醉。每組第一例患者的七氟醚呼氣末濃度為1.8%。如果第一例患者響應(yīng)皮膚切口而移動，則每組后續(xù)患者的七氟醚呼氣末濃度增加0.2%。相反，如果第一例患者沒有對皮膚切口做出反應(yīng)，那么下一例患者的七氟醚呼氣末濃度降低0.2%。根據(jù)之前的研究，七氟醚的恒定呼氣末濃度至少保持15 min。使用標(biāo)準(zhǔn)麻醉呼吸機測量七氟醚的呼氣末濃度。本研究通過在皮膚切開后1 min 給予芬太尼和羅庫溴銨來終止。（2）MAC 的測定。在皮膚切開之前，使用加速肌電圖來排除殘留的藥理麻痹。通過觀察患者對初始手術(shù)皮膚切口的運動反應(yīng)來確定七氟醚的MAC。對皮膚切口的運動反應(yīng)被分類為“有反應(yīng)”或“無反應(yīng)”。當(dāng)皮膚切口后1 min 內(nèi)發(fā)生頭部或至少一個肢體的明顯、有目的的運動時，該反應(yīng)被確定為“反應(yīng)”。本研究中咳嗽、屈曲和緊張沒有被記錄為“反應(yīng)”。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 統(tǒng)計軟件分析所得數(shù)據(jù)，計量資料和計數(shù)資料分別以±s和百分比（%）表示，并進行分布正態(tài)性和同質(zhì)性檢驗。使用參數(shù)和非參數(shù)統(tǒng)計檢驗比較3 組數(shù)據(jù)。使用單向方差分析和事后Student?Newman?Keuls 檢驗分析誘導(dǎo)前（BIS?基線）和插管（BIS?插管）時的BIS 值。多重檢驗使用Bonferroni 校正的Wallis 檢驗。使用重復(fù)測量方差分析比較丙泊酚和七氟醚目標(biāo)濃度。使用Fisher 精確檢驗分析頻率數(shù)據(jù)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間丙泊酚需求量比較 3 組患者誘導(dǎo)濃度、插管前濃度、切口前濃度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中輕度組患者誘導(dǎo)濃度高于重度組（t=10.123，P<0.001），插管前濃度、切口前濃度比較：輕度組>中度組>重度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。2.2 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 比較 輕度組、中度組和重度組患者的基線BIS 值、拔管前BIS 值和手術(shù)期間平均BIS 值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；輕度組、中度組和重度組患者插管前BIS 值低于基線BIS 值（t=23.637、31.910、32.778，P<0.001），其中手術(shù)期間的平均BIS 值最低（與基線BIS 值比較：t=40.797、39.573、41.977，P均<0.001，與插管前BIS 值比較，t=4.936、4.584、5.523，P<0.001）。見表3。

表2 輕度組、中度組和重度組麻醉期間丙泊酚需求量比較（μg/ml，± s）

表2 輕度組、中度組和重度組麻醉期間丙泊酚需求量比較（μg/ml，± s）

組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數(shù)28 39 33誘導(dǎo)濃度2.94 ± 0.36 2.86 ± 0.32 2.11 ± 0.28 13.204 0.024插管前濃度3.25 ± 0.30 2.91 ± 0.28 2.24 ± 0.30 11.634 0.013切口前濃度3.03 ± 0.31 2.72 ± 0.29 2.22 ± 0.30 10.456 0.018

表3 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 值比較（± s）

表3 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 值比較（± s）

注：與基線BIS 值比較aP<0.05，bP<0.05。BIS 為腦電雙頻指數(shù)

組別輕度組中度組重度組F 值P 值平均BIS 46.25 ± 4.29b 47.36 ± 5.43b 48.51 ± 4.64b 10.447 0.419例數(shù)28 39 33基線BIS 值92.43 ± 4.18 95.62 ± 5.34 94.39 ± 4.23 9.368 0.103插管前BIS 值54.27 ± 7.45a 53.46 ± 6.29a 55.34 ± 5.38a 11.816 0.226

2.3 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC 比較 通過觀察患者對初始手術(shù)皮膚切口的運動反應(yīng)來確定七氟醚的MAC，結(jié)果顯示重度組患者MAC 低于中度組和輕度組（P<0.05）。見表4。

表4 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC比較（%，± s）

表4 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC比較（%，± s）

注：MAC 為最低肺泡有效濃度

MAC 1.63 ± 0.10 1.65 ± 0.08 1.30 ± 0.04 11.254 0.005組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數(shù)28 39 33

2.4 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚的呼氣末濃度比較 各組患者使用七氟醚后大約12 min達到穩(wěn)定的七氟醚呼氣末濃度，在皮膚切開前，重度組患者的七氟醚呼氣末濃度穩(wěn)定保持18 min，輕度組和中度組保持24 min，重度組患者對七氟醚揮發(fā)性麻醉劑的需求量低于中度組和輕度組（P<0.05）。見表5。

表5 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚呼氣末濃度比較（%，± s）

表5 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚呼氣末濃度比較（%，± s）

組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數(shù)28 39 33 0 min 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 11.335 0.525 6 min 1.04 ± 0.03 1.05 ± 0.02 1.05 ± 0.03 9.204 0.368 12 min 1.72 ± 0.15 1.58 ± 0.14 1.26 ± 0.13 13.268 0.014 18 min 1.86 ± 0.20 1.64 ± 0.15 1.49 ± 0.13 9.736 0.008 24 min 1.82 ± 0.16 1.79 ± 0.13 1.44 ± 0.08 13.229 0.012 36 min 1.79 ± 0.15 1.77 ± 0.14 1.38 ± 0.09 10.542 0.017 48 min 1.78 ± 0.14 1.78 ± 0.15 1.39 ± 0.10 12.416 0.006

2.5 輕度組、中度組和重度組患者血流動力學(xué)監(jiān)測比較 切口后1 min 監(jiān)測記錄各組患者的心率和平均動脈壓。各組患者心率和平均動脈壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

表6 輕度組、中度組和重度組患者血流動力學(xué)監(jiān)測比較（± s）

表6 輕度組、中度組和重度組患者血流動力學(xué)監(jiān)測比較（± s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別輕度組中度組重度組F 值P 值平均動脈壓（mmHg）88.25 ± 6.45 90.61 ± 5.42 85.32 ± 6.27 13.204 0.265例數(shù)28 39 33心率（次/min）81.41 ± 8.52 79.52 ± 5.28 82.37 ± 9.46 10.324 0.317

2.6 誘導(dǎo)患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析 對影響誘導(dǎo)麻醉用藥濃度降低可能性的多因素變量分析顯示，肝功能不全程度是影響丙泊酚和七氟醚濃度降低的危險因素（P<0.05）。見表7。

表7 誘導(dǎo)患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析（± s）

表7 誘導(dǎo)患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析（± s）

注：ASA 為美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級，HBeAg 為乙型肝炎E 抗原，Child?Turcotte?Pugh 為肝功能分級評估標(biāo)準(zhǔn)

P 值0.528 0.442 0.275 0.106 0.003自變量年齡性別ASA 分級HBeAg 陽性Child?Turcotte?Pugh B 值0.553 0.168 1.496 1.378 0.219 OR 值1.125 2.314 1.507 3.419 2.446 95%CI 1.106～1.743 1.526～2.658 1.227～2.538 1.026～2.368 1.347～2.529

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚?瑞芬太尼聯(lián)合七氟醚全身靜脈麻醉下，當(dāng)麻醉深度維持在足夠和相似的水平時，丙泊酚和七氟醚的需求量會隨著肝功能障礙嚴(yán)重程度的增加而減少。

既往研究表明，上消化道內(nèi)鏡檢查期間使用丙泊酚鎮(zhèn)靜不會導(dǎo)致亞臨床肝性腦病患者出現(xiàn)急性惡化［11-13］。然而，肝硬化患者肝功能儲備非常有限，對血流動力學(xué)變化和手術(shù)應(yīng)激的耐受性較差［14-15］。因此，肝硬化患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用麻醉劑，盡量減少藥物的不良反應(yīng)，穩(wěn)定血流動力學(xué)水平。臨床研究證明，肝功能越差，達到45～55 的BIS 預(yù)設(shè)目標(biāo)值所需的七氟醚呼氣末濃度越低。盡管丙泊酚在臨床麻醉實踐中被用作主要的催眠藥，但其在肝硬化患者尤其是失代償期肝硬化患者中的藥理學(xué)特征仍不明確。據(jù)報道，在10 名無并發(fā)癥的肝硬化患者中檢測丙泊酚的藥代動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示，與肝功能正常者相比，肝硬化患者丙泊酚的藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯變化；然而，肝硬化患者的意識恢復(fù)延遲［16-17］。上述報道在肝硬化和健康患者中使用了相同的丙泊酚輸注方案，結(jié)果顯示肝硬化患者丙泊酚的平均劑量［（7.0 mg/（kg·h）］僅略高于肝功能正常的患者［6.5 mg/（kg·h）］。

本研究結(jié)果顯示，3 組患者誘導(dǎo)濃度、插管前濃度、切口前濃度有顯著差異，總體表現(xiàn)為輕度組>中度組>重度組的趨勢，提示疾病程度越重，丙泊酚需求量越低。相關(guān)研究證明，終末期肝病大鼠輸注丙泊酚后麻醉恢復(fù)蘇醒的時間顯著延長，而肝功能最嚴(yán)重的患者對丙泊酚的需求量最低，與本研究結(jié)論相符。根據(jù)臨床經(jīng)驗，在輕度和中度肝硬化患者的麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)使用相似的丙泊酚效應(yīng)部位濃度，但在重度肝硬化患者中則應(yīng)使用較低的效應(yīng)部位濃度［18-20］。比較不同程度肝功能不全的患者對丙泊酚的需求時，催眠深度必須保持在相似的水平。BIS監(jiān)測在這方面效果較好，已被認(rèn)可為一種方便和多功能的監(jiān)測工具，可據(jù)此提供催眠劑以減少藥物消耗。因此，患者可以更快地恢復(fù)意識。在本研究中，3 組間比較BIS 未見顯著差異，插管前的BIS 值組間相似，并且維持在相對恒定的水平。既往研究［21］表明，在重度慢性肝病患者中，瑞芬太尼的代謝沒有變化。此外，瑞芬太尼已被證明可減弱喉鏡檢查和經(jīng)口氣管插管的血流動力學(xué)反應(yīng)，但必須考慮到心動過緩和低血壓的發(fā)生。此外，當(dāng)與高目標(biāo)濃度的丙泊酚合用時，可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓。在這項研究中，臨床上幾乎沒有顯著的低血壓和心率異常跡象，本研究也提示心率和平均動脈壓未見明顯差異，提示不同CTP 分級患者使用丙泊酚?瑞芬太尼聯(lián)合七氟醚麻醉后在血流動力學(xué)上并無明顯變化。

本研究中，通過評估丙泊酚麻醉后對初始皮膚切口的運動反應(yīng)來評估七氟醚在接受肝移植患者中的效力，結(jié)果顯示重度組患者七氟醚的MAC 為1.30%，輕度組和中度組患者的七氟醚MAC 為1.60% 左右。肝病患者對異氟醚和地氟醚等揮發(fā)性麻醉劑的需求減少。BIS 指示鎮(zhèn)靜深度，并與催眠狀態(tài)和麻醉藥物濃度相關(guān)，可監(jiān)測大腦活動，但不能反映皮層下的活動結(jié)構(gòu)。相比之下，MAC 可預(yù)測在使用揮發(fā)性麻醉劑麻醉期間初始皮膚切口后的運動反應(yīng)。本研究結(jié)果證實，七氟醚的呼氣末濃度達到恒定的BIS 45～55 時，在接受類似肝臟手術(shù)的患者中存在顯著差異。與輕度和中度組患者比較，重度組用于麻醉誘導(dǎo)的七氟醚呼氣末濃度降低。結(jié)果表明肝功能越差，達到預(yù)設(shè)的BIS 目標(biāo)所需的七氟醚呼氣末濃度越低。在臨床上可以解釋為“終末期肝病患者需要的七氟醚呼氣末濃度最低”。吸入劑的呼氣末濃度是MAC 概念的重要組成部分，被廣泛用作麻醉劑效力或吸入劑濃度的指標(biāo)。在多變量分析中，肝功能的分組是唯一影響丙泊酚和七氟醚麻醉誘導(dǎo)需求量重要的因素。目前臨床上一般是臨床醫(yī)師依據(jù)自身經(jīng)驗以及患者病情來評估慢性病毒相關(guān)肝硬化治療中丙泊酚藥物用量。盡管如此，丙泊酚在肝硬化患者中的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，特別是在嚴(yán)重肝功能不全的患者中，仍值得進一步研究。

綜上所述，肝功能不全最嚴(yán)重患者需要使用最低濃度的丙泊酚和七氟醚。