程琴 紀(jì)偉

【摘 要】 強(qiáng)直性脊柱炎是一種與炎癥密切相關(guān)的自身免疫病，可引起骨、關(guān)節(jié)等發(fā)生病理改變，導(dǎo)致骨丟失，引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。氧化應(yīng)激不僅在骨代謝過程中具有重要作用，還與強(qiáng)直性脊柱炎的炎癥機(jī)制密切相關(guān)。在炎癥過程中，血尿酸具有促氧化及抗氧化的雙重作用，可通過調(diào)節(jié)炎癥因子及其信號通路的方式參與強(qiáng)直性脊柱炎骨丟失的過程，但目前具體機(jī)制尚不明確。從氧化應(yīng)激視角探討血尿酸與強(qiáng)直性脊柱炎患者骨丟失的關(guān)系，為進(jìn)一步研究提供思路。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎；氧化應(yīng)激；尿酸；骨丟失；骨質(zhì)疏松

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種與炎癥密切相關(guān)的骨關(guān)節(jié)病，多見于年輕男

性［1］，常可導(dǎo)致關(guān)節(jié)侵蝕與破壞，骨代謝異常，引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)生率為18.7%～

62%［2］。目前研究認(rèn)為，人類白細(xì)胞抗原B27基因表達(dá)激活免疫細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（IL）-17、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，引起炎癥損傷［3］。其中骨骼是炎癥主要損傷目標(biāo)，活化的免疫炎癥因子通過調(diào)節(jié)頭蛋白、硬骨素、核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）及其配體（RANKL）等表達(dá)，作用于Wnt、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等信號通路，使骨吸收增加，形成炎性骨。這不僅引發(fā)脊柱、關(guān)節(jié)等結(jié)構(gòu)損傷，也會使新骨形成、椎體融合，從而骨組織發(fā)生重塑［4］。疾病早期以骨破壞為主，后期以骨增生為主，且AS骨丟失也與疾病活動度

有關(guān)［5］。

研究表明，AS發(fā)病機(jī)制中的促炎因子增加與氧化應(yīng)激有關(guān)［6］。另外，氧化應(yīng)激還可以抑制成骨細(xì)胞分化，激活破骨細(xì)胞生成，參與骨量減少的病理過程［7］。而在全身炎癥反應(yīng)中，血尿酸不僅具有抗氧化作用，也具有促氧化作用［8］，且全身炎癥反應(yīng)與血尿酸水平下降有關(guān)［9］。研究顯示，血尿酸與IL-6、TNF-α呈正相關(guān)［10］。此外，在一定條件下，血尿酸主要以干預(yù)活性氧的方式作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞［11］，但具體機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)從氧化應(yīng)激角度探討血尿酸與AS患者骨丟失的關(guān)系，為進(jìn)一步研究提供思路。

1 尿酸與氧化應(yīng)激

血尿酸在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮促氧化作用，在細(xì)胞外產(chǎn)生抗氧化作用［12］。當(dāng)血尿酸處于生理濃度時，可以清除體內(nèi)自由基以抗氧化；當(dāng)處于高濃度時，則會啟動氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥發(fā)展，發(fā)揮促氧化

作用［13］。

1.1 尿酸的促氧化作用 與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的活性氧有兩個主要來源。黃嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶催化后可生成尿酸、過氧化氫、超氧陰離子等。超氧陰離子通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶產(chǎn)生的超氧自由基促進(jìn)氧化應(yīng)激［14］?；钚匝跗渲幸粋€來源途徑是NADPH氧化酶，而另一個則是黃嘌呤氧化酶?？梢姡蛩岵粌H在自身分解過程中產(chǎn)生活性氧，其分解過程產(chǎn)生的其他成分也可生成活性氧，參與氧化應(yīng)激過程。AS、尿酸與活性氧之間的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。沈瑞明等［15］研究發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定期AS患者相比，活動期AS患者血尿酸、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、活性氧和Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Keap1）的表達(dá)更高，核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）的表達(dá)更低；相關(guān)性分析顯示，血尿酸與活性氧、Keap1呈正相關(guān)，與Nrf2呈負(fù)相關(guān)，可能通過抑制Keap1-Nrf2信號通路激活的方式，促使氧化應(yīng)激，但具體機(jī)制目前不詳。

1.2 尿酸的抗氧化作用 活性氧含量較高時會引發(fā)氧化應(yīng)激［14］，而血尿酸通過清除活性氧的形式發(fā)揮抗氧化作用，其抗氧化能力比其他抗氧化劑

高［12，16］。LIN等［17］研究顯示，一方面，尿酸可以減少活性氧的生成；另一方面，尿酸抑制Nrf2的泛素化，使Nrf2核易位增加，激活Keap1-Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件（ARE）通路，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體受到活性氧的刺激時，Nrf2無法與Keap1結(jié)合，Nrf2則進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激活多種抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)［18］。

2 氧化應(yīng)激與AS骨丟失

炎癥是影響AS患者骨代謝的一個重要因素［19］。

炎癥會打破機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)間平衡狀態(tài)，出現(xiàn)氧化應(yīng)激，主要表現(xiàn)為氧化劑活性氧、活性氮含量的增加或抗氧化能力的下降，產(chǎn)生高級氧化蛋白產(chǎn)物和丙二醛［20］?；钚匝蹩梢砸种瞥晒腔虻谋磉_(dá)以及成骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化；高級氧化蛋白產(chǎn)物和丙二醇可以激活NF-κB通路，導(dǎo)致機(jī)體氧化損傷［21］。

2.1 氧化應(yīng)激與AS AS患者體內(nèi)處于炎癥血清微環(huán)境，氧化應(yīng)激則會發(fā)生異常，這與炎癥細(xì)胞活化過程中產(chǎn)生的活性氧有關(guān)［22］。AS患者血清中氧化應(yīng)激處于高水平狀態(tài)與炎癥、疾病活動度有關(guān)，可能通過作用于TNF、IL等細(xì)胞因子的方式參與到AS的發(fā)病過程中［23-24］。YE等［25］發(fā)現(xiàn)，AS患者血清中高級氧化蛋白產(chǎn)物指標(biāo)升高。OZGOCMEN等［23］發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的活動期AS患者血清中過氧化氫酶和丙二醛濃度顯著升高，且過氧化氫酶與炎癥指標(biāo)相關(guān)，可能與疾病活動度有關(guān)。T?NEZ等［26］發(fā)現(xiàn)，AS患者經(jīng)英夫利昔單抗治療后，氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物濃度降低。英夫利昔單抗可以阻斷植物血凝素的啟動效應(yīng)，從而抑制中性粒細(xì)胞的趨化與活性氧的產(chǎn)生［27］。英夫利昔單抗治療后氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平下降，可能是通過抑制中性粒細(xì)胞的趨化發(fā)揮抗炎、抗氧化作用。

YAZICI等［28］研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)病可能與中性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的氧化應(yīng)激有關(guān)。與健康對照組相比，AS患者血清中髓過氧化物酶與高級氧化蛋白產(chǎn)物含量增加，且高級氧化蛋白產(chǎn)物與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、CRP，及Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動性指數(shù)呈正相關(guān)。中性粒細(xì)胞經(jīng)激活后可產(chǎn)生活性氧和髓過氧化物酶等多種物質(zhì)，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞-髓過氧化物酶-次氯酸介導(dǎo)的高級氧化蛋白產(chǎn)物的形成。髓過氧化物酶是中性粒細(xì)胞特有的酶，可以從過氧化氫和氯離子中催化生成氯化氧化劑。中性粒細(xì)胞的活化及中性粒細(xì)胞介導(dǎo)來源的氯化氧化劑可能與氧化應(yīng)激參與AS的發(fā)病機(jī)制

有關(guān)。

YE等［25］研究顯示，高級氧化蛋白產(chǎn)物不僅是反映氧化應(yīng)激水平的標(biāo)志物，也可能通過誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的方式參與AS的發(fā)病機(jī)制。與非AS患者相比，高級氧化蛋白產(chǎn)物在AS患者血清中含量是增多的，高級氧化蛋白產(chǎn)物可能通過影響線粒體的正常功能，誘導(dǎo)過量的活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞衰老，且高級氧化蛋白產(chǎn)物含量與細(xì)胞衰老的促進(jìn)作用呈正相關(guān)。

2.2 氧化應(yīng)激與成骨細(xì)胞 氧化應(yīng)激可以抑制成骨細(xì)胞的表達(dá)，活性氧可以抑制經(jīng)典的Wnt信號通路［29］。當(dāng)Wnt蛋白結(jié)合到跨膜受體和細(xì)胞膜上共受體時，可阻斷破壞復(fù)合物降解β-catenin，使β-catenin可以在細(xì)胞核內(nèi)沉積，與T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，誘導(dǎo)Wnt靶基因的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。氧化應(yīng)激時轉(zhuǎn)錄因子FoxOs可競爭性地與β-catenin相結(jié)合，從而抑制Wnt/β-catenin通路，抑制成骨細(xì)胞分化［30］。

2.3 氧化應(yīng)激與破骨細(xì)胞 氧化應(yīng)激時NF-κB受體活化因子配體（RANKL）上調(diào)，骨保護(hù)素下調(diào)，破骨細(xì)胞生成增加［7］。促炎因子如TNF-α、IL-1可增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的含量，而活性氧在信號通路中也起著介質(zhì)的作用［31］。CHEON等［32］研究顯示，RANKL誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生增加，活性氧激活NF-κB通路，導(dǎo)致IκBα的磷酸化及所釋放的NF-κB p65核易位，使破骨細(xì)胞基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞的分化。HA等［33］研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑可抑制活性氧的生成，使用抗氧化劑后可抑制RANKL的功能，從而抑制NF-κB信號通路的激活。Nrf2是抗氧化的調(diào)控因子，可以抑制炎性因子產(chǎn)生，抑制NF-κB的激活，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧、活性氮水平［34］。目前公認(rèn)的細(xì)胞抗氧化機(jī)制是通過激活Nrf2，使其與ARE相結(jié)合，發(fā)揮抗氧化作用［35］。HYEON等［36］研究顯示，一方面，Nrf2通過活性氧調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化，當(dāng)Nrf2缺失時，活性氧增多，破骨細(xì)胞中的抗氧化酶減少；另一方面，Nrf2通過控制氧化反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)的方式抑制RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化。

3 尿酸與AS骨丟失

3.1 尿酸與骨代謝 NABIPOUR等［37］首次發(fā)現(xiàn)血尿酸與骨量相關(guān)，血尿酸高于中位值時，老年男性的骨密度比低于中位值的骨密度更高。KARIMI等［38］首次研究尿酸對青少年骨代謝的影響，結(jié)果顯示，血尿酸與骨密度顯著相關(guān)，與維生素D和血鈣無關(guān)。

黃嘌呤氧化酶和血尿酸與成骨、破骨細(xì)胞相關(guān)。研究顯示，炎癥刺激時黃嘌呤氧化酶會顯著下調(diào)，血尿酸及活性氧的產(chǎn)生則會減少，活性氧可以抑制成骨細(xì)胞的形成，這可能與AS炎性新骨形成有關(guān)；此外，黃嘌呤氧化酶催化下衍生的過氧化物可以刺激成骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá)［21］。通過調(diào)節(jié)RANKL的表達(dá)，活性氧可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，而抗氧化劑可以通過降低活性氧濃度的方式阻止破骨細(xì)胞分化［39］。有研究顯示，即使血尿酸劑量不同，也可以抑制破骨細(xì)胞成熟，且經(jīng)血尿酸處理后的破骨細(xì)胞前體中，活性氧含量顯著減少［40］。還有研究顯示，血尿酸與尿1型膠原氨基末端肽（NTX-1）

呈負(fù)相關(guān)（P = 0.006），血尿酸是尿NTX-1的預(yù)測因子［37］。血尿酸可能是破骨細(xì)胞活性的一個間接反映指標(biāo)。

活性氧一方面可以抑制成骨細(xì)胞；另一方面可以通過調(diào)節(jié)RANKL的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。而一定水平的血尿酸可以減少活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)一步抑制骨量丟失，發(fā)揮骨保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚待研究。KANZAKI等［41］首次發(fā)現(xiàn)Keap1/Nrf2軸通過影響細(xì)胞保護(hù)酶的表達(dá)調(diào)節(jié)RANKL介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)RANKL依賴性破骨細(xì)胞生成。RANKL刺激的破骨細(xì)胞前體內(nèi)Keap1上調(diào)，Nrf2/Keap1比率下降，抑制細(xì)胞保護(hù)酶的活性，活性氧含量增加；活性氧濃度因Nrf2的高表達(dá)而降低，Keap1的高表達(dá)而增加。活性氧不僅具有細(xì)胞內(nèi)信號分子的作用，也具有細(xì)胞毒性的作用，可引起氧化損傷，激發(fā)細(xì)胞抗氧化的保護(hù)機(jī)制，主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞保護(hù)酶的作用［42］。Nrf2的高表達(dá)會減少破骨細(xì)胞生成，Keap1的高表達(dá)或Nrf2的低表達(dá)會增加破骨細(xì)胞生成［41］。干預(yù)Keap1/Nrf2軸可能是抑制骨丟失的潛在治療靶點(diǎn)。

綜上所述，血尿酸與骨量相關(guān)，與鈣、維生素D等骨代謝相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性仍需更多研究去驗(yàn)證。此外，血尿酸可以抑制活性氧的產(chǎn)生，同時也可以調(diào)節(jié)Keap1、Nrf2的表達(dá)，由此推測，血尿酸可能通過調(diào)節(jié)Keap1-Nrf2信號通路參與AS患者骨代謝過程，但具體機(jī)制尚待研究。

3.2 尿酸與AS 已有研究顯示，AS患者的血尿酸通過活化NADPH氧化酶依賴性途徑導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)活性氧濃度增加，Keap1表達(dá)上調(diào)，Nrf2表達(dá)下調(diào)，抑制了Keap1-Nrf2信號通路，則氧化應(yīng)激處于興奮狀態(tài)［15］。但該研究未說明不同濃度下血尿酸對Keap1-Nrf2信號通路表達(dá)的影響，因而研究具有一定的局限性。

尿酸在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中可能具有一定的作用。ZHU等［43］發(fā)現(xiàn)，未合并痛風(fēng)的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者骨盆及雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)處均有尿酸鹽結(jié)晶沉積，且血尿酸水平與尿酸鹽結(jié)晶的體積相關(guān)；回歸分析顯示，骶髂關(guān)節(jié)處沉積的尿酸鹽結(jié)晶體積與骶髂關(guān)節(jié)的放射學(xué)進(jìn)展有關(guān)。尿酸鹽結(jié)晶沉積在某特定部位，可能與局部微環(huán)境有關(guān)，但具體機(jī)制尚未可知。

尿酸與AS的研究目前多停留在臨床特征、相關(guān)性等宏觀層面，對于尿酸在AS患者中具體機(jī)制研究尚不足，仍需進(jìn)一步研究以指導(dǎo)臨床。

3.3 尿酸與AS骨代謝 血尿酸與骨密度相關(guān)性研究結(jié)果不一。KANG等［44］發(fā)現(xiàn)，50歲以下男性AS患者血尿酸與骨密度呈正相關(guān)（P = 0.014），且低水平的血尿酸與低骨密度獨(dú)立相關(guān)。孫文婷等［45］研究發(fā)現(xiàn)，男性AS患者血尿酸水平與腰椎及股骨粗隆骨密度呈正相關(guān)（P < 0.05），與股骨頸骨密度無關(guān)；另外，當(dāng)血尿酸濃度每減少

78 mmol·L-1時，在發(fā)生骨量減少風(fēng)險方面，腰椎會增加18%，股骨粗隆會增加17%；且在生理濃度下，血尿酸處于較高水平可降低骨量減少的風(fēng)險。推測血尿酸可作為預(yù)測骨量減少風(fēng)險的指標(biāo)之一。另有研究顯示，中青年AS患者骨密度較健康人低（P < 0.05），且骨密度與血鈣、CRP相關(guān)

（P < 0.05），與尿酸、ESR無關(guān)（P ﹥ 0.05）［19］。目前研究結(jié)果存在爭議，可能與干擾因素較多有關(guān)，尚缺乏關(guān)于尿酸與AS骨代謝的多中心、大樣本、隨機(jī)、對照研究，及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

血尿酸保護(hù)骨的作用受其濃度范圍支配。研究顯示，生理濃度的血尿酸對關(guān)節(jié)炎小鼠具有保護(hù)關(guān)節(jié)的作用，可以抑制滑膜中炎性細(xì)胞的破壞；且血尿酸降低了IL-10和γ干擾素在炎性關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)［46］。體外研究表明，血尿酸對破骨細(xì)胞所產(chǎn)生的抑制作用受血尿酸水平范圍的限制［47］。

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在血尿酸水平上，骨量減少 < 骨量正常 < 骨質(zhì)疏松患者，一定濃度下的血尿酸水平可防止骨丟失，高于該閾值時患者的骨量會減少，但該研究未明確指出血尿酸閾值［48］。CHEN等［49］研究顯示，AS患者血尿酸摩爾濃度在300～360 μmol·L-1時，骨密度值、T值、Z值均較≤300 μmol·L-1和≥360 μmol·L-1組患者更佳。目前尚缺乏低于生理濃度時血尿酸與AS骨密度相關(guān)的臨床研究。

4 小 結(jié)

生理濃度下血尿酸具有骨保護(hù)作用，血尿酸可能是通過調(diào)節(jié)活性氧濃度、Keap1-Nrf2信號通路的方式參與AS骨代謝，但精準(zhǔn)的作用靶點(diǎn)及通路尚不明確；并且，在AS炎癥環(huán)境中，血尿酸與細(xì)胞因子及其信號通路間的作用關(guān)系仍需進(jìn)一步闡述。此外，一方面，機(jī)制研究未與臨床研究完全相匹配，其中臨床研究顯示，血尿酸的骨保護(hù)作用受血尿酸濃度的支配，機(jī)制研究中未涉及血尿酸水平的區(qū)分，因而無法完全指導(dǎo)臨床；另一方面，機(jī)制研究也為臨床研究提供了理論指導(dǎo)，氧化應(yīng)激下破骨細(xì)胞作用增強(qiáng)，而血尿酸可能在一定程度上反映破骨細(xì)胞的活性，或許可以通過檢測血尿酸來獲取相關(guān)骨代謝信息。

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收稿日期：2023-03-27；修回日期：2023-05-04