汪 玲,劉彩霞

肺癌是目前全球常見的惡性腫瘤之一,我國肺癌的發(fā)病率和病死率均高居惡性腫瘤之首,嚴(yán)重危害人民健康[1]。新輔助免疫治療通過術(shù)前激活病人體內(nèi)的先天性免疫和特異性免疫系統(tǒng),誘導(dǎo)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞發(fā)揮作用,直接殺傷病人體內(nèi)腫瘤細(xì)胞,降低腫瘤分期,提高病人機(jī)體免疫功能及生存率,進(jìn)而使病人獲得更明顯、更持久的療效,達(dá)到長期生存獲益。肺癌病人術(shù)后應(yīng)用新輔助免疫治療有助于防止疾病復(fù)發(fā)[2-7]。手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療方案為肺癌治療開啟了新篇章,但免疫治療也會(huì)產(chǎn)生差異性[8],如何將手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的獲益最大化是我們目前的挑戰(zhàn)。本研究采用CiteSpace 6.1.R4軟件對(duì)Web of Science數(shù)據(jù)庫2000—2022年肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析,為今后肺癌的相關(guān)治療進(jìn)行更深層次的研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索Web of Science數(shù)據(jù)庫中關(guān)于肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的相關(guān)文獻(xiàn),檢索時(shí)段為2000年1月1日—2022年12月4日,英文主題詞檢索策略為(“pulmonary cancer” OR “l(fā)ung neoplasm”,“l(fā)ung cancer” OR “small cell lung cancer” OR “non-small cell lung cancer”,“SCLC” OR “NSCLC”) AND (“l(fā)obectomy” OR “pulmonary lobectomy” OR “radical resection” OR “surgery”) AND (“immune checkpoint inhibitor” OR “immunotherapy”)。經(jīng)人工分析文獻(xiàn)內(nèi)容,剔除文摘、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、與主題無關(guān)的文獻(xiàn)、會(huì)議摘要、科普宣傳等。

1.2 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用CiteSpace 6.1.R4軟件對(duì)肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的研究力量、熱點(diǎn)及前沿進(jìn)行可視化分析。設(shè)置分析時(shí)間為2000—2022年,繪制國家合作圖譜、文獻(xiàn)共被引圖譜、關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜、共被引聚類標(biāo)簽的時(shí)間軸視圖。

2 結(jié)果

2.1 研究文獻(xiàn)基本概況

經(jīng)人工分析篩選、剔除與主題不相關(guān)的文獻(xiàn),利用CiteSpace 6.1.R4軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn),最終納入280篇。Web of Science數(shù)據(jù)庫顯示肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療相關(guān)文獻(xiàn)最早發(fā)表于2009年,此后緩慢增加,從2019年起發(fā)文量增加趨勢顯著,呈快速增長態(tài)勢,2022年年發(fā)文量高達(dá)92篇,結(jié)果見圖1。

圖1 2000—2022年肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療研究發(fā)文量趨勢

2.2 研究國別圖譜分析

CiteSpace能將不同國家關(guān)于肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療研究文獻(xiàn)的數(shù)量以年輪形式直觀地展示,如圖2所示圓圈節(jié)點(diǎn)的大小代表國家的發(fā)文量。關(guān)于肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療發(fā)文量排名前5位的國家為PEOPLES R CHINA(中國)、USA(美國)、JAPAN(日本)、ITALY(意大利)、SPAIN(西班牙),其中中國的發(fā)文量高于其他國家,對(duì)于手術(shù)聯(lián)合免疫治療的關(guān)注度最高。節(jié)點(diǎn)之間連線的顏色代表了各國初始合作時(shí)間,連線的數(shù)量代表了與之合作的國家數(shù)量?？傮w而言,對(duì)于肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的研究各國之間的連線較稀疏,且偏暖色,深色連線較少,說明各國之間合作較少,開始合作時(shí)間較晚。美國的中心性為0.44,而我國的中心性為0.29,說明美國在肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的研究中仍占據(jù)著重要地位。

圖2 2000—2022年肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療發(fā)文國家合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 共被引文獻(xiàn)圖譜分析

共被引文獻(xiàn)表明其在相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)具有重要影響,圖3是共被引文獻(xiàn)的可視化圖譜,引用次數(shù)最多的6篇文獻(xiàn)[9-14]均是臨床研究。被引量最高的6篇文獻(xiàn)對(duì)單抗治療(帕博利珠單抗、阿替利珠單抗)或者新輔助免疫治療聯(lián)合化療治療可切除非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的關(guān)注度最高,此外研究者關(guān)注免疫抑制分子、肺癌的TNM分期(tumor node metastasis classification)等方面的研究主題,主要發(fā)表于NEWENGLJMED、LANCETONCOL等高水平雜志,代表了當(dāng)下的主要研究方向,引領(lǐng)且推動(dòng)了該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究。

2.4 研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜分析

關(guān)鍵詞共現(xiàn)是對(duì)當(dāng)前研究問題的集中表達(dá),描述研究的前沿[15]。肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療研究關(guān)鍵詞集中于肺癌(lung cancer)、免疫治療(immunotherapy)、手術(shù)(surgery)、新輔助治療(neoadjuvant therapy)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor)、化學(xué)療法(chemotherapy)、肺切除(lung resection)、程序性死亡蛋白-1(pd-1)等,結(jié)果見圖4。圖5顯示,癌癥(cancer/testis antigen)、局部淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞(regional lymph node lymphocyte)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory t cell)、免疫逃逸機(jī)制(immune escape mechanism)突現(xiàn)強(qiáng)度較強(qiáng)。

圖4 2000—2022年肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

圖5 2000—2022年肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

2.5 研究共被引聚類標(biāo)簽的時(shí)間軸視圖分析

X軸為關(guān)鍵詞所在年份,Y軸為關(guān)鍵詞所屬聚類標(biāo)簽,將同一聚類中的關(guān)鍵詞按照時(shí)間順序排列在同一時(shí)間線上,得到研究共被引聚類標(biāo)簽的時(shí)間軸視圖,見圖6。按10個(gè)聚類出現(xiàn)的先后順序可將肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療研究趨勢大致分為3個(gè)階段。第一階段:#0聚類——肺葉切除(lobectomy)、#1聚類——免疫治療(immunotherapy),關(guān)于此類研究出現(xiàn)的時(shí)間最早、持續(xù)時(shí)間長且與其他聚類聯(lián)系緊密,主要關(guān)注于肺癌的手術(shù)治療和免疫治療等治療方法。第二階段:#2聚類——納武利尤單抗(nivolumab)、#3聚類——化學(xué)療法(chemotherapy)、#4聚類——生存率(survival)、#5聚類——程序性死亡蛋白配體-1(pd-l1)、#6聚類——生物標(biāo)志物(biomarker)、#7聚類——化學(xué)免疫治療(chemoimmunotherapy)、#8聚類——免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor),此階段對(duì)肺癌免疫治療的各個(gè)方面的關(guān)注度相繼出現(xiàn),對(duì)肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療進(jìn)行了更深層次的研究。第三階段:#9聚類——篩查(screening),此階段肺癌篩查的相關(guān)研究開始萌芽。相對(duì)于其他聚類熱度,關(guān)于肺癌篩查出現(xiàn)的時(shí)間較晚。

圖6 2000—2022年肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療研究文獻(xiàn)共被引聚類時(shí)間軸視圖

3 討論

3.1 研究文獻(xiàn)、國別分析

2019—2022年肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療相關(guān)文獻(xiàn)年發(fā)文量呈快速增長趨勢,說明對(duì)此領(lǐng)域關(guān)注度越來越高,未來此領(lǐng)域的研究依然呈增長態(tài)勢。我國發(fā)文量高于其他國家,但連線較稀疏且偏暖色,說明與他國的聯(lián)系較少,這是目前各國普遍存在的問題。美國的中心性高于其他國家,具有較高的學(xué)術(shù)影響力,日后開展肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療相關(guān)研究時(shí)可加強(qiáng)與美國等國的合作。

3.2 共被引文獻(xiàn)分析

引用較多的文獻(xiàn)是關(guān)于單抗治療或者新輔助免疫治療聯(lián)合化療治療可切除非小細(xì)胞肺癌方面的文獻(xiàn),其中對(duì)于單抗的研究文獻(xiàn)引用較多。研究顯示不良事件通常與培美曲塞和鉑類藥物的化療方案相關(guān),與帕博利珠單抗無關(guān)[12]。與聯(lián)合化療相比,帕博利珠單抗能減少不良事件的發(fā)生和提高生存率[11],說明開展肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療需依賴于免疫治療更深層次的研究結(jié)果,新輔助療法是一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域,需要我們更多地研究[16]。日后研究者可多關(guān)注和開展免疫檢查點(diǎn)抑制劑、生物標(biāo)志物、新輔助免疫治療臨床試驗(yàn)、新輔助免疫聯(lián)合手術(shù)治療等相關(guān)研究。

3.3 研究熱點(diǎn)前沿分析和未來趨勢

肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療研究熱點(diǎn)集中于肺癌、免疫治療、手術(shù)、新輔助治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化學(xué)療法、肺切除、程序性死亡蛋白-1等方面。目前,美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和日本肺癌協(xié)會(huì)等制定的指南指出[17-18]:Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC采用根治性手術(shù)治療;Ⅲ期NSCLC通常采用多模式方法治療,包括手術(shù)、化療和放療;Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSCLC病人接受全身藥物治療,包括化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

隨著多學(xué)科診療模式的開展、微創(chuàng)技術(shù)的改進(jìn)和快速康復(fù)的實(shí)施,以病人為中心的多學(xué)科討論為肺癌病人提供了新型治療方式,包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療、立體定向放療和靶向全身治療,為手術(shù)切除NSCLC的治愈提供最佳機(jī)會(huì)。雖然化療和放療在肺癌的管理中發(fā)揮作用,但針對(duì)早期和局部晚期肺癌病人,手術(shù)治療仍然是治療肺癌的重要方式,最近免疫療法、靶向治療、預(yù)測性生物標(biāo)志物的發(fā)展改善了可手術(shù)NSCLC病人的生存結(jié)果[19]。免疫治療中程序性死亡蛋白-1抑制劑或程序性死亡蛋白配體-1抑制劑可以激活病人自身的免疫系統(tǒng),使腫瘤特異性T細(xì)胞更好地識(shí)別和消除癌細(xì)胞和腫瘤組織。與化療和靶向藥物相比,免疫治療的最大特點(diǎn)不是利用抑制劑將癌細(xì)胞本身消滅,而是通過宿主的免疫反應(yīng)殺死癌細(xì)胞,從而使病人自身的免疫功能恢復(fù)正常[20]。未來研究方向重點(diǎn)關(guān)注Ⅰ～Ⅳ期NSCLC手術(shù)治療的適應(yīng)證、多模式治療肺癌方法以及相關(guān)護(hù)理措施。

3.4 研究的局限性

本研究對(duì)肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療研究的可視化分析存在一定的局限性:由于CiteSpace軟件自身的限制,本研究數(shù)據(jù)僅來源于Web of Science數(shù)據(jù)庫,未對(duì)PubMed等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索分析。

4 小結(jié)

本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法呈現(xiàn)了2000—2022年肺癌手術(shù)聯(lián)合新輔助免疫治療的研究熱點(diǎn),研究結(jié)果可為此領(lǐng)域研究方向提供參考。新輔助免疫治療和靶向治療徹底改變了肺癌的治療方式,而關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑、預(yù)測性生物標(biāo)志物、新輔助免疫治療臨床試驗(yàn)、新輔助治療最佳聯(lián)合方法、免疫治療需求等方面的問題仍需更多研究來解決,以此在肺癌治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),提高肺癌病人術(shù)后生存率,提高病人的生活質(zhì)量。