孫文苑 王 攀 崔麗艷

（北京大學(xué)第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100191）

脂肪組織按照功能可分為3類：白色脂肪組織、棕色脂肪組織和米色脂肪組織。白色脂肪細(xì)胞在人體內(nèi)主要分布于皮下和內(nèi)臟周圍，以三酰甘油的形式存儲(chǔ)脂肪，兼具內(nèi)分泌功能；肥胖患者白色脂肪組織表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞體積增大和功能障礙，并伴有巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[1]。棕色脂肪細(xì)胞主要分布于頸部和鎖骨，含有豐富的脂滴和線粒體，可以通過線粒體內(nèi)膜上的解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）將能量以熱量的形式散發(fā)，表現(xiàn)出獨(dú)特的生熱作用[2]。米色脂肪細(xì)胞是位于白色脂肪組織內(nèi)的棕色化細(xì)胞，與白色脂肪細(xì)胞起源于同一前體細(xì)胞系，但和棕色脂肪細(xì)胞一樣可以高表達(dá)UCP1，具有和棕色脂肪細(xì)胞相似的產(chǎn)熱功能。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的特征是葡萄糖攝取和氧化利用的效率下降，糖原合成減少，抑制脂質(zhì)氧化的能力減弱[3]。IR較常發(fā)生于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、肥胖、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、多囊卵巢綜合征等代謝性疾病患者。有研究結(jié)果顯示，有超過80%的T2DM患者存在IR[4]。脂肪組織是機(jī)體發(fā)生IR的主要部位之一，內(nèi)臟脂肪增多是IR的高風(fēng)險(xiǎn)因素。在脂肪細(xì)胞內(nèi)，儲(chǔ)存的三酰甘油因發(fā)生IR而水解，使游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）水平升高，引起6-磷酸葡萄糖水平升高，己糖激酶活性降低，組織對(duì)葡萄糖的攝取減少，導(dǎo)致機(jī)體血糖升高。有研究結(jié)果顯示，肥胖者可通過限制熱量攝入和增加鍛煉減少脂肪組織，增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，改善IR[5]。脂肪組織作為機(jī)體代謝的中心節(jié)點(diǎn)，越來越受到研究者們的關(guān)注，本文回顧了棕色脂肪組織相關(guān)研究進(jìn)展，討論其與IR的相關(guān)性。

1 棕色脂肪組織

1.1 概述

棕色脂肪組織由棕色脂肪細(xì)胞和血管基質(zhì)成分組成。棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)含有豐富的脂滴和線粒體。基質(zhì)血管成分包括內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞成分，具有促進(jìn)血管重塑和再生的作用。棕色脂肪組織血管含量豐富，含有大量血紅蛋白和血紅素卟啉，因豐富的血運(yùn)和細(xì)胞色素使其呈棕色而得名。因?yàn)槿狈τ行У姆墙槿胧侄?，限制了棕色脂肪組織的體內(nèi)研究，直到正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）被應(yīng)用到臨床后，研究者才證實(shí)了健康人體內(nèi)存在棕色脂肪組織，且有功能活性[6]。棕色脂肪組織在人類胎兒期形成，出生時(shí)已經(jīng)發(fā)育成熟。嬰幼兒體內(nèi)的棕色脂肪組織約占體重的2%～5%，隨著年齡的增長(zhǎng)，棕色脂肪組織含量逐漸減少，成年人體內(nèi)棕色脂肪組織僅占體重的0.05%～0.10%[7]，主要分布于人體的頸部、鎖骨，可以通過18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖的攝取率對(duì)棕色脂肪組織進(jìn)行定位、分析[8]。受試者在寒冷暴露條件下，其頸旁和鎖骨區(qū)域的葡萄糖攝取量可增加15倍[8-9]，說明棕色脂肪組織可以被冷刺激激活。

1.2 棕色脂肪組織的生理功能

1.2.1 非顫栗產(chǎn)熱

棕色脂肪細(xì)胞可通過線粒體的氧化作用實(shí)現(xiàn)非顫栗產(chǎn)熱。棕色脂肪細(xì)胞中含有豐富的脂滴和線粒體，線粒體內(nèi)膜上存在UCP1。UCP1是棕色脂肪細(xì)胞的特異性蛋白，是由2個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為32 000的亞基組成的二聚體，可使線粒體內(nèi)膜胞質(zhì)側(cè)的H+返回線粒體基質(zhì)，減少質(zhì)子梯度，使氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）磷酸化形成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），以熱能的形式釋放能量[10]。因此，棕色脂肪組織通過分解脂質(zhì)、FFA，解偶聯(lián)線粒體的氧化磷酸化作用產(chǎn)生熱量，幫助人體抵御寒冷。

1.2.2 內(nèi)分泌功能

除了產(chǎn)熱功能外，棕色脂肪組織還可以釋放多種內(nèi)分泌因子，以內(nèi)分泌或旁分泌的形式參與人體的代謝調(diào)節(jié)。目前，已被證實(shí)來源于棕色脂肪組織的因子有神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（neuregulin 4，Nrg4）、成纖維細(xì)胞因子21（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF21）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2（insulin-like growth factorbinding protein-2，IGFBP2）等。IGFBP2可以通過增強(qiáng)骨細(xì)胞分化和破骨細(xì)胞的作用，刺激骨骼形成和更新，調(diào)節(jié)骨組織穩(wěn)態(tài)，還能夠獨(dú)立于胰島素生長(zhǎng)因子1調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和胰島素敏感性。隨著肥胖、T2DM的發(fā)生，血清IGFBP2水平會(huì)相應(yīng)降低[11]。棕色脂肪組織和白色脂肪組織在分泌因子的表達(dá)上存在顯著差異，這是因?yàn)槎邅碜圆煌姆只绑w，與生肌因子5（recombinant myogenic factor 5，Myf5）有關(guān)。Myf5+祖細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為中央生皮肌節(jié)，進(jìn)而分化為棕色脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞；而白色脂肪細(xì)胞起源于Myf5-祖細(xì)胞[12]。

2 棕色脂肪組織對(duì)IR的改善作用

2.1 棕色脂肪組織對(duì)葡萄糖的處理

IR是一種以胰島素介導(dǎo)的葡萄糖和脂質(zhì)代謝調(diào)控障礙為特征的病理生理狀態(tài)。在這種病理狀態(tài)下，胰島素在骨骼肌和白色脂肪組織中刺激葡萄糖攝取的效率降低，在肝臟中失去了抑制內(nèi)源性葡萄糖生成的能力。棕色脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用主要有2種方式：對(duì)胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter，GLUT）4轉(zhuǎn)運(yùn)通路和受交感神經(jīng)支配的GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)通路。

在典型的GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)通路中，細(xì)胞膜上的胰島素受體（insulin receptor，InsR）受到胰島素刺激后，胞質(zhì)中β亞基酪氨酸（Tyr）位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，進(jìn)而作用于胰島素受體底物（InsR-1和InsR-2），InsR-1和InsR-2被磷酸化后，會(huì)激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K），啟動(dòng)4，5-二磷酸磷脂酰肌醇的催化反應(yīng)，促使胞內(nèi)合成3，4，5，-三磷酸磷脂酰肌醇，這一產(chǎn)物可使蛋白激酶B活化，并發(fā)揮第二信使作用，導(dǎo)致GLUT4從囊泡向細(xì)胞膜上運(yùn)動(dòng)，增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，降低機(jī)體血糖水平[13]。

除GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)通路外，在棕色脂肪組織中還有活躍的GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)通路。有研究發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪細(xì)胞中的GLUT4和GLUT1對(duì)葡萄糖攝取均有顯著影響[13]。棕色脂肪細(xì)胞中GLUT1介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用受交感神經(jīng)支配，其降低血糖的能力主要依賴去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的刺激[14]，較少依賴胰島素信號(hào)。NE與細(xì)胞膜上的β3腎上腺能受體結(jié)合，可激活環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）C2通路，促使GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)體易位，增加葡萄糖攝取，棕色脂肪組織大量攝取葡萄糖的主要方式是GLUT1從細(xì)胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜[15]。

2.2 棕色脂肪組織調(diào)節(jié)IR的機(jī)制

有研究結(jié)果顯示，肥胖患者體內(nèi)棕色脂肪組織少于體重指數(shù)正常者，葡萄糖不耐受、糖尿病、NAFLD患者體內(nèi)的棕色脂肪組織也會(huì)減少[16]，這提示棕色脂肪組織和IR關(guān)系密切。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，棕色脂肪組織萎縮的小鼠會(huì)過度分泌促炎癥因子，并出現(xiàn)IR[17]；而高脂飲食誘導(dǎo)的IR小鼠移植棕色脂肪組織8～12周，其糖耐量得到改善，胰島素敏感性提高，脂肪數(shù)量下降，高脂飲食誘導(dǎo)的IR被逆轉(zhuǎn)[18]。由此可見，棕色脂肪組織有助于改善IR。

棕色脂肪組織以脂肪酸為原料，將能量轉(zhuǎn)化成熱量后釋放，維持三酰甘油的動(dòng)態(tài)平衡，減少FFA及其衍生物的脂毒性沉積，可以預(yù)防IR。通過GLUT1和GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)通路直接大量攝取葡萄糖，提高葡萄糖耐量，而對(duì)葡萄糖的攝取和糖酵解又可以驅(qū)動(dòng)產(chǎn)熱作用[18]。因此，棕色脂肪組織的產(chǎn)熱功能和對(duì)葡萄糖的攝取、利用有助于預(yù)防和緩解IR。此外，寒冷暴露可以興奮棕色脂肪組織的交感神經(jīng)，通過β3腎上腺素能受體-cAMP-mTORC1信號(hào)通路，誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色變和UCP1表達(dá)上調(diào)[19]，使機(jī)體棕色脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多，活性增強(qiáng)，葡萄糖耐量和胰島素敏感性也相應(yīng)增強(qiáng)[20]。該機(jī)制也是一條胰島素應(yīng)答通路，在人類脂肪細(xì)胞中，UCP1可以調(diào)節(jié)胰島素依賴的葡萄糖攝取，棕色脂肪組織吸收葡萄糖后可通過糖酵解利用葡萄糖，調(diào)控人體血糖水平[21]。

2.2.1 UCP1依賴性機(jī)制

UCP1是成熟棕色脂肪細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，同時(shí)也是白色脂肪細(xì)胞棕色化的表現(xiàn)。在細(xì)胞內(nèi)的線粒體中，UCP1將能量轉(zhuǎn)化為熱能，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)態(tài)。調(diào)控產(chǎn)熱基因UCP1的表達(dá)，促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，已成為治療代謝性疾病的潛在靶點(diǎn)之一[22]。孕激素和脂聯(lián)素受體家族成員9（progestin and adipoQ receptor family member 9，PAQR9）能夠調(diào)控產(chǎn)熱基因UCP1的表達(dá)，促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱。RUI等[23]分別檢測(cè)了小鼠肩胛區(qū)的棕色脂肪組織和腹股溝皮下的白色脂肪組織，發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織中PAQR9 mRNA水平顯著高于白色脂肪組織；他們?cè)诩?xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)PAQR9后，細(xì)胞中UCP1 mRNA水平顯著提升，耗氧量明顯增加，促進(jìn)了細(xì)胞代謝。組蛋白（甲基化位點(diǎn)H3K27me3）去甲基化酶Jmjd3可促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞的分化。有研究發(fā)現(xiàn)，Jmjd3能夠促進(jìn)小鼠棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)脂滴形成，維持線粒體的正常形態(tài)和功能，促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化，Jmjd3基因敲除小鼠棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)的線粒體形態(tài)發(fā)生改變，并且存在功能障礙，UCP1表達(dá)減少，導(dǎo)致小鼠產(chǎn)熱減少，寒冷耐受能力下降[24]。外周血液循環(huán)中的葡萄糖和脂肪酸如不能被線粒體的UCP1解偶聯(lián)呼吸鏈氧化利用，會(huì)造成能量物質(zhì)的大量堆積，最終可能會(huì)導(dǎo)致IR或肥胖[25]。

2.2.2 UCP1非依賴性機(jī)制

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，棕色脂肪組織發(fā)揮正向作用時(shí)，常伴隨著調(diào)節(jié)因子，如脂聯(lián)素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平的升高[26]。因此，棕色脂肪組織分泌的因子可能也具有調(diào)整能量代謝、改善IR的作用。棕色脂肪組織在分化過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的Nrg4。當(dāng)棕色脂肪細(xì)胞上的β-腎上腺素能受體被激活時(shí)，Nrg4的表達(dá)會(huì)增加[27]。冷刺激雖然可以使Nrg4表達(dá)增加，但Nrg4并不參與棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程。在寒冷暴露條件下，同一窩小鼠中Nrg4缺失小鼠和野生型小鼠均出現(xiàn)體溫過低現(xiàn)象，且2種小鼠無明顯差異，這說明Nrg4在棕色脂肪組織中的表達(dá)雖然豐富，但并沒有參與棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠中，Nrg4通過減弱肝臟脂肪生成信號(hào)來預(yù)防飲食誘導(dǎo)的IR和高胰島素血癥，同時(shí)增強(qiáng)胰島素敏感性[29]。此外，Nrg4還可以刺激胰島β細(xì)胞增加胰島素的分泌，增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制炎癥因子和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，提升胰島素的敏感性[29-30]。棕色脂肪組織分泌的FGF21能夠發(fā)揮快速起效的降糖作用，其機(jī)制包括：促進(jìn)胰島素生物合成，抑制β細(xì)胞凋亡、增加β細(xì)胞數(shù)量，改善β細(xì)胞功能和胰島素敏感性；通過改善胰島素敏感性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞和骨骼肌攝取葡萄糖，改善糖代謝；調(diào)控肝臟糖代謝相關(guān)的酶和信號(hào)通路，增強(qiáng)肝臟的胰島素敏感性，抑制肝臟葡萄糖輸出，改善糖代謝[31]。由此可見，棕色脂肪組織可以通過多種途徑增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善IR。增加棕色脂肪組織的數(shù)量或增強(qiáng)其活性，誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化，在代謝性疾病的治療中極具潛力。

3 總結(jié)

棕色脂肪組織在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和提高胰島素敏感性中起調(diào)節(jié)作用，能夠通過多種途徑改善IR，為IR的治療提供了一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)。目前，對(duì)棕色脂肪組織的研究仍處于起步階段，以棕色脂肪組織為靶標(biāo)治療IR還只是一個(gè)設(shè)想，需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。