呂列超,萬霞,張文超,邵翀

(1.常州佳德醫(yī)藥科技有限公司,江蘇 常州 213159;2.江蘇省農用激素工程技術研究中心有限公司,江蘇 常州 213022)

近年來,隨著人們生活水平的不斷提高,心腦血管血栓性疾病已成為我國目前發(fā)病率較高的一類常見疾病,對人類的健康構成了很大的威脅,有很高的致殘致死率[1]。目前,關于心血管類疾病的致病機理還沒有統(tǒng)一的結論,但是,可以確定的是由小半鞘翅破裂和動脈粥樣硬化引起的血栓或栓塞是致病的一個重要的因素。由于抑制血小板聚集藥物在治療血栓性疾病中發(fā)揮著重要的作用,因此抗血小板聚集藥一直是人們研究的熱點,也將成為一種醫(yī)學趨勢[2-4]。

2-氨基乙基呋喃是一種重要的醫(yī)藥中間體,可用來合成與血小板及血栓有關的心臟血管病及消炎鎮(zhèn)痛等新藥的前提原料。隨著下游藥物的不斷開發(fā),2-氨基乙基呋喃已成為備受關注的醫(yī)藥中間體。據(jù)文獻報道,關于2-氨基乙基呋喃的合成方法,可歸納為以下幾種[5-6]:1)通過糠醛和硝基甲烷在氫氧化鈉條件下縮合反應得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃,在乙醚溶液中使用還原劑LiAlH4還原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制備2-氨基乙基呋喃;2)在醋酸銨/醋酸體系中,糠醛和硝基甲烷通過縮合反應生成2-(2-硝基乙烯基)呋喃,再使用還原劑LiAlH4還原制備目標產物;3)用KBH4與BF3乙醚溶液生成的乙硼烷還原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制備2-氨基乙基呋喃。在這些方法中,醋酸銨/醋酸體系制備2-(2-硝基乙烯基)呋喃,所用原料醋酸銨和醋酸價格低廉,但用量較大且產品收率較低;還原劑KBH4與BF3的乙醚溶液及LiAlH4價格昂貴,導致生產成本較大;另外,LiAlH4遇水易爆,危險系數(shù)高,不適合大規(guī)模工業(yè)化生產。

現(xiàn)對合成路線進行工藝改進和優(yōu)化,具體方法如下:以糠醛(2)和硝基甲烷為起始原料,在氫氧化鈉作用下經Henry縮合反應、甲醇精制得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃(3),再經硼氫化鈉雙鍵加成得2-(2-硝基乙基)呋喃(4),最后經鈀碳加氫還原、減壓精餾得到2-氨基乙基呋喃(1),見圖1。其結構經MS、1H NMR和13C NMR確證。

圖1 目標化合物1的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

核磁共振儀(TMS為內標,德國Bruker 公司);WFH-203B型紫外線分析儀(杭州齊威儀器有限公司);RE-201D旋轉蒸發(fā)儀(鞏義市予華儀器有限責任公司);DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責任公司);SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式多用真空泵(河南省予華儀器有限公司);DFY低溫冷卻液反應浴(鞏義市予華儀器有限責任公司)。

糠醛(99%,山東一諾生物質材料有限公司);硝基甲烷(99%,國藥集團化學試劑有限公司);硼氫化鈉(98%,山東國邦藥業(yè)股份有限公司);甲酸銨(99%,國藥集團化學試劑有限公司);10%鈀碳(陜西瑞科新材料股份有限公司);其余化學物品或試劑均為化學純或分析純,未經進一步純化或干燥。

1.2 實驗方法

1.2.1 化合物3的合成

向1 000 mL反應瓶中加入150 mL水、22.9 g(0.57 mol)氫氧化鈉,磁力攪拌至溶清,降至室溫備用;向500 mL反應瓶中加入100 mL甲醇、50.0 g(0.52 mol)糠醛,低溫冷卻反應浴降溫至-5～5 ℃,再緩慢投入31.8 g(0.52 mol)硝基甲烷,保溫-5～5 ℃,將氫氧化鈉水溶液滴加至500 mL反應瓶中,約2 h滴加完畢,保溫-5～5 ℃反應1～2 h,TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料反應完全;向1 000 mL反應瓶中加入150 mL鹽酸、150 mL水,低溫冷卻反應浴降溫至-5～5 ℃,將500 mL反應瓶中的反應液滴加至鹽酸水溶液中,約1 h滴加完畢,保溫-5～5 ℃攪拌0.5～1 h,過濾,100 mL水洗滌濾餅后,抽干;將濾餅轉移至500 mL反應瓶中,再投入150 mL甲醇,室溫攪拌1～2 h;冰水浴降溫至0 ℃左右再攪拌0.5～1 h,過濾,抽干;40 ℃真空干燥4～6 h,得59.8 g灰色固體,收率82.6%,m.p.71.5～73.0 ℃,純度99.1%,(HPLC峰面積歸一化法:色譜柱 Inertsustain C18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流動相 乙腈-0.1%磷酸水(用氨水調節(jié)pH值3.0);檢測波長 230 nm;柱溫 35 ℃;流速1.0 mL/min)。1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J=17.0 Hz,1H),8.58(d,J=17.1 Hz,1H),8.29(t,J=1.5 Hz,1H),7.76(d,J=6.1 Hz,1H),7.46～7.13(m,1H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:146.7,146.6,134.6,125.3,120.1,113.3 ppm。ESI-MS(m/z):140.1[M+H]+。

1.2.2 化合物4的合成

向干燥潔凈的反應瓶中,投入500 mL 1,4-二氧六環(huán)及175 mL甲醇,投料完畢,開啟機械攪拌;控制溫度低于30 ℃,緩慢分批投入27.2 g(0.72 mol)硼氫化鈉,投料完畢,攪拌15 min;冰水浴降溫至20 ℃以下;保溫15～20 ℃,滴加50.0 g(0.36 mol)化合物3于500 mL 1,4-二氧六環(huán)溶液;約1 h滴加完畢;保溫15～20 ℃反應1 h;TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料反應完全,滴加75 mL 30%乙酸水溶液,攪拌0.5 h;過濾, 40～50 ℃水泵減壓濃縮至反應液剩余約200 g;滴加100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)剩余液pH值=8左右,3×100 mL乙酸乙酯萃取水層至基本無產品點,合并有機層,無水硫酸鈉干燥,過濾,40～50 ℃水泵減壓濃縮至恒重,得44.9 g油狀液體,收率88.6%,純度96.8%,(GC峰面積歸一化法:色譜柱MEGA-5HT(30 m×0.32 mm×0.25 μm);進樣器溫度300 ℃,檢測器溫度300 ℃,分流比1∶30)。無需進一步純化處理可直接用于下一步反應。

1.2.3 目標化合物1的合成

向干燥潔凈的反應瓶中,加入40.0 g(0.28 mol)化合物4、70.6 g(1.12 mol)甲酸銨、200 mL甲醇和2.0 g 10%鈀碳,投料完畢,開啟機械攪拌,油浴加熱升溫至50 ℃左右,攪拌反應4 h;TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料反應完全后,降至室溫,過濾除去鈀碳,甲醇淋洗濾餅,濾液經減壓蒸除甲醇;油泵減壓精餾,得26.8 g微黃色油狀液體,收率85%,純度99.0%( GC峰面積歸一化法:色譜條件同4)。1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ7.31(t,J=1.5 Hz,1H),6.18(dd,J=4.9,1.6 Hz,1H),6.13(dd,J=4.9,1.7 Hz,1H),3.08～2.99(m,2H),2.93(dt,J=15.2,5.2 Hz,1H),2.83(dt,J=15.0,5.0 Hz,1H),2.60(q,J=6.4 Hz,1H),2.54～2.44(m,1H);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ:155.4,141.6,110.0,105.3,40.1,35.3 ppm。ESI-MS(m/z):112[M+H]+。

2 結果與討論

2.1 Henry反應條件優(yōu)化

硝基甲烷的用量對反應收率的影響?？啡┡c硝基甲烷經縮合反應制備2-(2-硝基乙烯基)呋喃,硝基甲烷的用量對產物的產率影響較大。在確定反應溫度-5～5 ℃的條件下,以氫氧化鈉為堿,考察硝基甲烷與糠醛的投料比對化合物3產率的影響,實驗結果見表1。

表1 硝基甲烷用量對化合物3產率的影響

由表1可以看出,硝基甲烷與糠醛的投料比對化合物3的產率有顯著影響。產物的產率隨著投料比的增加而逐漸增加,在n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1、1.1∶1時,產率基本一樣,達82.6%左右,其后隨著投料比的增加,發(fā)生副反應的幾率變大,導致產物的產率呈下降的趨勢。因此,在實際應用的過程中,適宜選擇n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1為最佳的投料比。

2.2 加成反應條件優(yōu)化

2.2.1 硼氫化鈉的用量對反應收率的影響

硼氫化鈉可以解離出H-對正電荷中心進行親和加成,在質子溶劑中具有較高的還原性,因此硼氫化鈉的用量對產物的產率有較大的影響。在確定反應溫度15～20 ℃的條件下,以1,4-二氧六環(huán)/甲醇為溶劑,考察硼氫化鈉與原料的投料比對化合物4產率的影響,實驗結果見表2。

表2 硼氫化鈉用量對化合物4產率的影響

由表2可以看出,隨著硼氫化鈉的用量增加,化合物4的產率先增加后逐漸減少。當硼氫化鈉的用量為化合物3的2.0倍時,收率較高,收率為88.6%;繼續(xù)增加硼氫化鈉的用量,反應的收率沒有明顯地增加,反而逐漸降低,主要由于硼氫化鈉大大過量后,導致副產物不斷增加,反應收率降低。因此選擇原料物質的量配比為n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2.0∶1。

2.2.2 溶劑對反應收率及純度的影響

大多數(shù)反應是在溶劑中進行的,溶劑在化學反應中的作用越來越受到重視,不同的溶劑對產物的收率及純度可能有著顯著的影響。在確定反應溫度15～20 ℃,n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2.0∶1的條件下,考察了多種反應溶劑對化合物4產率及純度的影響,實驗結果見表3。

表3 溶劑對化合物4產率及純度的影響

由表3可以看出,采用甲醇、乙醇、1,4-二氧六環(huán)、1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應溶劑,產物的純度無明顯差別,但產率相差較大。采用1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應溶劑時,產物的產率和純度均最高,分別為88.6%和96.8%。因此,結合技術因素考慮,選擇1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應溶劑,效果較佳。

2.3 還原反應條件優(yōu)化

甲酸銨用量對反應收率的影響。在還原反應中,甲酸銨提供氫源,自身被氧化成氨氣和二氧化氮,而甲酸銨受熱易升華導致投料量不準確而反應不完全,因此甲酸銨的實際用量對產物的產率有影響。在確定反應溫度50 ℃條件下,考察甲酸銨與原料的投料比對化合物1產率的影響,實驗結果見表4。

表4 甲酸銨用量對化合物1產率的影響

由表4可以看出,當甲酸銨的用量小于化合物4的4.0倍時,原料反應不完全轉化率較低,主要由于部分甲酸銨升華損失導致,當甲酸銨的用量為化合物4的4.0倍時,收率較高,而隨著甲酸銨用量的繼續(xù)增加,反應收率并沒有明顯增加,且過量的甲酸銨受熱升華使反應液體積不斷膨脹,升華固體極易堵塞管道造成密閉加熱存在嚴重的安全隱患。因此,綜合安全和技術因素考慮,選擇原料物質的量配比為n(甲酸銨)∶n(化合物4)= 4.0∶1。

3 結論

本研究經過多次試驗,設計了一條溫和、收率高的合成路線并對工藝條件進行了優(yōu)化改進。以糠醛和硝基甲烷為起始原料,經過縮合、雙鍵加成及還原三步反應制備了高純度的2-氨基乙基呋喃,GC純度大于99%,總收率為62.2%。探討了硝基甲烷的用量在縮合反應中對化合物3收率的影響、硼氫化鈉的用量和反應溶劑對化合物4收率的影響、甲酸銨的用量對目標產物1收率的影響。實驗結果發(fā)現(xiàn):在縮合反應中,當n(硝基甲烷)∶n(糠醛)= 1∶1時,反應效果最佳,產品收率高達82.6%。當n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2∶1,1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應溶劑時,還原反應收率及產品純度最高,產品收率為88.6%,產品純度為96.8%。在還原反應中,在n(甲酸銨)∶n(化合物4)=4.0∶1時,還原反應收率最高,達到85.0%。此方法避免了四氫鋁鋰等?；返氖褂?操作簡單、反應條件溫和、后處理簡單且總收率較高、適用性較廣。