程曉成，衛(wèi)翀羿，隆建萍，馬秀芬，毛紅巖，獨曉燕，曹廷寶

(甘肅省婦幼保健院/甘肅省中心醫(yī)院乳腺與甲狀腺外科,甘肅 蘭州 730000)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率逐年攀升。據(jù)2021年癌癥統(tǒng)計報告結(jié)果顯示,乳腺癌的發(fā)病率位居世界第1位,病死率位居第2位[1]。因為乳腺癌是具有多種異質(zhì)性亞型的疾病,同時也是乳腺腺上皮組織異常分化的惡性病變,所以其臨床診療和預后差異較大[2-3]。目前,乳腺癌被劃分為luminal A型、luminal B型、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)過表達型(陽性型)和三陰型4種分子亞型,不同分子分型的乳腺癌細胞在增殖、凋亡、遷移、侵襲等方面存在明顯差異[4-6]。加強對乳腺癌分子分型的相關研究可為乳腺癌的診療及預后提供依據(jù)。HER-2是一種酪氨酸激酶跨膜受體,HER-2蛋白存在于乳腺細胞表面,參與正常細胞生長,但如果異常擴增或過度表達,則可能導致腫瘤生長和擴散[7-8]。最初HER-2型乳腺癌有2個亞型,分別為HER-2陽性型乳腺癌和HER-2陰性型乳腺癌。在所有確診的乳腺癌患者中,HER-2陽性型乳腺癌占15%～30%,該類型乳腺癌侵襲性極強,患者預后往往較差[9-10]。隨著抗HER-2藥物的出現(xiàn),HER-2陽性型乳腺癌患者的生存期得到了延長,預后也得到了極大的改善[11]。目前,乳腺癌組織中HER-2表達水平的檢測有基因診斷和蛋白檢測2種。HER-2基因主要采用熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)進行檢測,HER-2蛋白表達主要采用免疫組織化學檢測法(immunohistochemistry assay,IHC)[12]進行檢測。目前,臨床上常使用IHC聯(lián)合FISH去評估HER-2的表達狀態(tài),IHC結(jié)果有4種,即HER-2蛋白表達強陽性(3+)、中陽性(2+)、陽性(1+)、陰性(0);FISH結(jié)果有2種,即HER-2基因擴增(陽性)和無擴增(陰性)。由于最初對HER-2低表達的定義不明確,導致在很長一段時間內(nèi)都將HER-2低表達型(IHC 1+或IHC 2+且FISH陰性)乳腺癌診斷為HER-2陰性型乳腺癌。

目前,關于HER-2低表達型乳腺癌患者治療及預后的研究和流行病學資料有限,大部分關于HER-2低表達型乳腺癌的臨床研究處于臨床Ⅰ期或Ⅱ期。有研究表明,HER-2低表達型乳腺癌患者可能從新型抗HER-2抗體-藥物偶聯(lián)物治療中獲益,這或許會對HER-2型乳腺癌分為HER-2陽性型與HER-2陰性型的二分法提出一些質(zhì)疑[13-14]。鑒于此,2021年中國腫瘤學會發(fā)布的《乳腺癌診療指南》在原有HER-2陰性定義的基礎上,將IHC 1+或IHC 2+且FISH陰性的患者定義為HER-2低表達,而IHC結(jié)果顯示HER-2蛋白表達陰性(0)定義為HER-2陰性[15]。隨著靶向藥物的應用及檢測技術的不斷提高,HER-2低表達型乳腺癌已逐漸進入人們的視野。因此,本文就HER-2低表達型乳腺癌的臨床分子特征、藥物治療策略及預后方面的研究新進展進行綜述,以期為HER-2低表達型乳腺癌的后續(xù)研究提供理論依據(jù)。

1 HER-2低表達型乳腺癌的臨床分子特征

HER-2受體主要位于細胞膜,與表皮細胞生長因子(epidermal growth factor,EGF)配體結(jié)合后可發(fā)生二聚化反應,并引發(fā)細胞膜內(nèi)側(cè)酪氨酸殘基磷酸化,激活下游信號通路,進而調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、遷移及侵襲等多種生理過程[8]。雖然HER-2低表達型乳腺癌細胞膜表面的HER-2蛋白含量較低,但HER-2低表達型和HER-2陽性型乳腺癌的臨床特征有一定的相似性。 研究表明,HER-2低表達型乳腺癌患者初次就診時原發(fā)腫瘤一般較大,組織學分級較高,多數(shù)伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,提示HER-2低表達型乳腺癌的預后可能較差[16-17]。按照美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南中對HER-2低表達型乳腺癌的定義,粗略估計該類型約占所有乳腺癌分子分型的45%～55%[18]。國外有研究顯示,乳腺癌患者中42%～50%為HER-2低表達型乳腺癌[16];國內(nèi)有研究顯示,乳腺癌患者中約54%為HER-2低表達型乳腺癌[19]。由此可見,在乳腺癌患者中HER-2低表達型占比相對較高。

HER-2低表達型和HER-2陰性型乳腺癌的生物學特性有諸多不同,但臨床上對二者的治療策略基本一致。有研究對HER-2低表達型和HER-2陰性型乳腺癌患者的55種基因進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),有34種(61.8%)基因出現(xiàn)差異表達,其中14種基因在HER-2低表達型乳腺癌患者中顯著下調(diào),20種基因顯著上調(diào)[20]。ZHANG等[21]對774例乳腺癌患者進行高通量測序,結(jié)果顯示,HER-2過表達和HER-2低表達型乳腺癌患者與HER-2陰性型乳腺癌患者有不同的基因突變特征。DENKERT等[22]研究顯示,HER-2低表達型乳腺癌可以通過標準化IHC確定為新的乳腺癌亞群, HER-2低表達型乳腺癌具有特定的生物學特性,在治療和預后的反應上與HER-2陰性型乳腺癌有較大差異;該研究還發(fā)現(xiàn),HER-2低表達主要在激素受體陽性乳腺癌患者中富集,而HER-2陰性主要在三陰性乳腺癌患者中富集,與其他學者的結(jié)果一致[20,23]。DIECI等[24]研究表明,盡管HER-2低表達型乳腺癌保留了獨特的生物學特征,但這些生物學特性的復雜性和異質(zhì)性仍未被闡明,并且尚缺乏支持HER-2低表達作為乳腺癌一個獨立亞型的可靠證據(jù)。

綜上,雖然HER-2低表達型乳腺癌有了明確的定義,但其能否作為HER-2型乳腺癌的另一個新亞型,目前的研究結(jié)果存在不一致性,需要進一步研究來論證。

2 HER-2低表達型乳腺癌的藥物治療策略

因為HER-2低表達型乳腺癌HER-2蛋白表達量低,所以對傳統(tǒng)的抗HER-2靶向藥物治療不敏感。目前,曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗等在HER-2陽性乳腺癌患者中取得了良好的臨床療效,但對HER-2低表達型乳腺癌患者的治療效果尚不明確。而近期研發(fā)現(xiàn)的德喜曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan,T-Dxd)、免疫原性肽(neelipepimut,NPS)與輔助粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)聯(lián)合(NPS+GM-CSF)、澤尼達妥單抗(ZW25)以及一些尚處于實驗研究的藥物均對HER-2低表達型乳腺癌表現(xiàn)出了潛在的治療效果。

曲妥珠單抗是首個用于HER-2陽性乳腺癌的靶向藥物。有研究發(fā)現(xiàn),HER-2蛋白表達陽性的乳腺癌細胞膜上存在(50～100)萬個HER-2受體分子,而HER-2低表達和HER-2陽性乳腺癌的臨床特征有一定的相似性,因此,HER-2低表達型乳腺癌患者也可能是抗HER-2治療的潛在受益者[25]。PEREZ 等[26]研究結(jié)果也顯示,HER-2低表達型乳腺癌患者可從曲妥珠單抗聯(lián)合化學治療中獲益。但也有研究得出了與之相反的結(jié)果,FEHRENBACHER等[27]研究結(jié)果顯示,HER-2低表達型乳腺癌(IHC 1+或IHC 2+)患者未能在曲妥珠單抗治療中獲益,因此,該研究不推薦對HER-2低表達型乳腺癌患者進行HER-2靶向治療。帕妥珠單抗能競爭性抑制HER-2與HER-3形成異源二聚體,從而提高曲妥珠單抗的抗腫瘤效應。帕妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果,但單獨使用帕妥珠單抗在HER-2低表達型乳腺癌患者中未顯示出療效[28]。有研究表明,吉西他濱可能會誘導HER-2基因上調(diào),使一些HER-2低表達型乳腺癌患者成為潛在的恩美曲妥珠單抗治療的對象[29],但該研究還停留于細胞水平,尚需進一步的臨床研究來驗證。DI LEO等[30]研究顯示,拉帕替尼不能提高HER-2陰性(IHC 1+或2+且FISH陰性)晚期乳腺癌患者的臨床療效。PRESS等[31]研究顯示,拉帕替尼不能延長HER-2蛋白表達大于0或FISH陰性的乳腺癌患者的無進展生存時間。分析上述2項研究中不同HER-2蛋白表達水平患者所占比例發(fā)現(xiàn),IHC 1+者99例,IHC 2+者36例,IHC 3+者8例,可見大部分是HER-2低表達型乳腺癌患者。因此,曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗及拉帕替尼作為治療HER-2低表達型乳腺癌的靶向藥物有待進一步商榷。

有研究表明,新型的HER-2靶向抗體-藥物偶聯(lián)物T-Dxd 不僅對HER-2陽性的腫瘤細胞具有細胞毒性作用,對HER-2低表達型乳腺癌患者也有潛在的治療作用[13,32]。原因可能有以下4點[33]:(1)T-Dxd能荷載更多的細胞毒藥物,藥物抗體比可達 81;(2)T-Dxd 細胞毒藥物和單克隆抗體連接子可切割,細胞毒藥物可于腫瘤微環(huán)境中釋放,殺傷 HER-2 陰性乳腺癌細胞;(3)已經(jīng)死亡的腫瘤細胞會釋放細胞毒藥物到腫瘤微環(huán)境,繼續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用;(4)在乳腺癌既往治療中不會使用T-Dxd荷載的拓撲異構(gòu)酶抑制劑類細胞毒藥物,因此晚期乳腺癌細胞往往對其敏感。基于以上原因,T-Dxd 可以發(fā)揮有效、安全的致死效應,從而對 HER-2 低表達型乳腺癌患者產(chǎn)生治療作用。有研究發(fā)現(xiàn),T-Dxd治療HER-2低表達型乳腺癌患者的總體應答率為38.5%[34]和37.0%[13]。ZW25是一種新的雙特異性抗體,可同時結(jié)合曲妥珠單抗結(jié)合域ECD4和帕妥珠單抗結(jié)合域ECD2, ZW25對HER-2低表達型乳腺癌的抗腫瘤活性強于曲妥珠單抗[35];在國內(nèi)該藥已進入Ⅲ期臨床研究階段。

有研究發(fā)現(xiàn),NPS+GM-CSF能使HER-2低表達型乳腺癌患者體內(nèi)產(chǎn)生強大的免疫反應,進而發(fā)揮抗腫瘤作用,雖然曲妥珠單抗和NPS+GM-CSF作為單藥在HER-2低表達型乳腺癌中抗腫瘤效果不明確,但這二者聯(lián)合使用可能會產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用[36]。CLIFTON等[37]對275例HER-2低表達型或三陰性乳腺癌患者進行1 a的曲妥珠單抗治療,然后將患者分為NPS+GM-CSF組(n=136)和GM-CSF組(n=139),繼續(xù)治療25個月后發(fā)現(xiàn),2組HER-2低表達型乳腺癌患者的無病生存期比較差異無統(tǒng)計學意義,NPS+GM-CSF組三陰性乳腺癌患者的無病生存期較GM-CSF組有所改善。此外,還有一些正處于研究階段的針對HER-2低表達型乳腺癌的藥物,包括ADC類如RC48、單克隆抗體類藥物如瑪格妥昔單抗、腫瘤疫苗類如GP2、雙特異性抗體類如ZW49等,這些藥物在臨床前期及初期均對HER-2低表達型乳腺癌表現(xiàn)出了較好的治療效果[18]。期待這些研究結(jié)果的公布,以期為HER-2低表型乳腺癌的靶向治療提供更多依據(jù)。

3 HER-2低表達型乳腺癌的預后

目前,HER-2低表達型乳腺癌患者整體預后較差。由于雌激素受體和HER-2通路之間存在串擾,當HER-2蛋白表達水平升高時可能會提高激素受體陽性乳腺癌的侵襲性和內(nèi)分泌抵抗[38-39]。GILCREASE 等[40]研究結(jié)果顯示,HER-2蛋白低水平表達(IHC ≥1+)與乳腺癌預后不良相關。EGGEMANN等[17]研究顯示,在對其他預后因素進行校正后,HER-2(2+)狀態(tài)仍是影響激素受體陽性乳腺癌患者無病生存期的不利因素。IGNATOV等[41]研究顯示,與HER-2 (0)和(1+)狀態(tài)相比,HER-2 (2+)表達的乳腺癌表現(xiàn)出較強侵襲性,患者生存率較低;在中度分化的乳腺癌患者中,HER2+狀態(tài)與較短的中位總生存期相關。KIM等[42]研究結(jié)果顯示,HER-2 (2+)且FISH陰性是>55歲的激素受體陽性早期乳腺癌和轉(zhuǎn)移乳腺癌患者預后不良的獨立影響因素。DENKERT等[22]研究報道,在激素受體陽性患者中,HER-2低表達型乳腺癌患者給予新輔助化療后的病理完全緩解率低于HER-2陰性患者;雖然在三陰性乳腺癌患者中HER-2狀態(tài)和病理完全緩解之間無顯著相關性,但HER-2低表達患者的無病生存期和總生存期長于HER-2陰性(IHC 0)患者。因此,新型HER-2靶向抗體-藥物偶聯(lián)物的臨床療效需要在激素受體陽性乳腺癌患者中進行臨床驗證。

有研究表明,從原發(fā)腫瘤到復發(fā)轉(zhuǎn)移這個疾病過程中,乳腺癌組織中HER-2低水平表達往往表現(xiàn)出高度的不穩(wěn)定性,這也決定了該類型腫瘤的預后存在可變性[23]。盡管這類乳腺癌患者的預后存在可變性,但上述的多項研究均傾向于預后不良。因此,推測HER-2狀態(tài)的變化是影響乳腺癌患者復發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要因素。

4 總結(jié)

本文對HER-2低表達型乳腺癌的臨床分子特征、藥物治療策略及預后3個方面的研究進行了梳理。隨著人們對乳腺癌中HER-2表達水平研究的不斷深入,以及不斷研發(fā)的新藥物顯示出對HER-2低表達型乳腺癌潛在的臨床療效,使得越來越多的專家傾向于將HER-2低表達劃分為一個獨立的新亞型。目前HER-2低表達型乳腺癌患者的預后存在多變性,未來隨著對這類亞群的更深層次的研究及藥物的使用,HER-2低表達型乳腺癌患者的預后將得到改善。