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        白樺脂醇的藥理作用研究進(jìn)展

        2023-08-10 11:47:09黎舒心金成浩
        園藝與種苗 2023年4期
        關(guān)鍵詞:胃癌小鼠

        黎舒心,金成浩

        (1.東北林業(yè)大學(xué)林學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院,黑龍江 大慶 163319)

        白樺(Betula platyphylla Suk.)是樺木科(Betulaceae)樺木屬(Betula)植物,其樹皮成分復(fù)雜,藥理活性多樣。白樺脂醇(betulin)廣泛存在于酸棗仁、石榴樹皮、白樺樹皮等物質(zhì)中[1],屬于羽扇豆烷三萜類化合物,其在保護(hù)心肌細(xì)胞、抗輻射、抗疲勞、耐缺氧、抗炎以及抗癌方面均有具有良好的藥理作用[2-6]。筆者通過查閱整理國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn),對白樺脂醇藥理作用的研究進(jìn)展情況進(jìn)行整理分析,以期為白樺脂醇的深入研究及開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

        1 白樺脂醇對酒精性肝損傷的保護(hù)作用

        肝是酒精代謝的主要器官,過量飲酒可能導(dǎo)致不同程度的肝損傷。酒精性肝病是因長期飲酒引起的肝臟損害性病變,包括酒精性脂肪肝(AFL)、酒精性肝炎(AH)、酒精性肝纖維化(AF)及酒精性肝硬化(AC)。隨著我國經(jīng)濟(jì)增長和百姓飲食結(jié)構(gòu)的改變,酒精性肝病的發(fā)病率及死亡率均呈上升趨勢,僅次于病毒性肝炎。酒精性肝病發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜。在肝臟代謝過程中,乙醇會產(chǎn)生自由基,該自由基會破壞細(xì)胞膜及細(xì)胞器,使清除自由基的酶,如SOD、GSH-Px、GST 等失活,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損壞和肝功能受損。

        張桂英等[7]研究發(fā)現(xiàn),在人體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)中,以谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)為代表的物質(zhì),可以抵抗酒精對肝臟的損傷。其中GSH 的含量代表肝臟在受損時的抗氧化能力,MDA 含量反映機(jī)體脂質(zhì)過氧化速率、強(qiáng)度和對呼吸鏈的酶的損傷程度。狄英波等[8]研究發(fā)現(xiàn),用40 mg/kg·d 白樺脂醇處理酒精灌胃的大鼠后,大鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)的活性明顯高于模型組,說明白樺脂醇可以通過提高酶活性、清除自由基以及保護(hù)細(xì)胞膜細(xì)胞器完整性,對酒精性肝損傷起到保護(hù)作用。此外研究中還發(fā)現(xiàn),經(jīng)白樺脂醇處理后的肝組織中MDA、自由基等物質(zhì)含量降低,GSH 含量上升,說明白樺脂醇還可以抑制抗氧化反應(yīng)。吳光健等[3]研究發(fā)現(xiàn),通過白樺脂醇處理酒精灌胃的大鼠后,大鼠肝部血清中甘油三酯含量下降,說明白樺脂醇可以通過降低高甘油三酯的含量,抑制脂肪肝的形成,從而保護(hù)肝組織。

        2 白樺脂醇對受損心肌細(xì)胞的保護(hù)作用

        2.1 對心肌細(xì)胞炎癥的抑制作用

        心肌缺血再灌注損傷(MIRI)是一種因心肌組織長時間缺血,恢復(fù)灌血后造成心肌細(xì)胞功能障礙或結(jié)構(gòu)被破壞,且在隨后的血液灌注時會進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)的現(xiàn)象。引發(fā)心肌細(xì)胞炎癥的機(jī)制很廣泛,多種因素的刺激都可促進(jìn)促炎癥細(xì)胞因子分泌,進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB 傳導(dǎo)信號的激活,最終導(dǎo)致炎癥病情加重,心肌細(xì)胞進(jìn)一步受損。

        張思彥等[5]通過利用100 mg/L 白樺脂醇預(yù)處理大鼠心肌組織的研究發(fā)現(xiàn),白樺脂醇可以提高肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)的活性,說明白樺脂醇預(yù)處理可以減輕大鼠心肌炎癥反應(yīng)并保護(hù)大鼠心肌細(xì)胞。此外,張思彥等[5]通過利用白樺脂醇處理AC16 心肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn),白樺脂醇激活了細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子(SOCS3)和抗凋亡蛋白(Bcl-xL)的表達(dá),且使細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的磷酸化水平升高。STAT3 是STAT 家族成員之一,可對多種細(xì)胞因子、生長因子等信號進(jìn)行響應(yīng),并激活下游基因的表達(dá)。它也參與多種心臟生理病理活動,如:心肌細(xì)胞存活、心肌血管再生等。若STAT3 缺乏,則會引起心肌細(xì)胞炎癥,增加心功能衰竭的發(fā)病率。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,白樺脂醇可通過激活STAT3 信號通路、NF-κB信號通路及其相關(guān)因子的表達(dá),抑制AC16 心肌細(xì)胞炎癥。

        2.2 對心肌細(xì)胞自噬的抑制作用

        細(xì)胞自噬是對于個體生存發(fā)育、機(jī)體穩(wěn)態(tài)有重要作用的一種降解途徑。細(xì)胞通過清除體內(nèi)受損的細(xì)胞器和異常的蛋白質(zhì),調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝平衡,在免疫、腫瘤、炎癥、心血管疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)是糖尿病血管并發(fā)癥中一大產(chǎn)物,而AGEs 及其受體通過相互作用,導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激,促進(jìn)炎性反應(yīng),損傷組織細(xì)胞,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞自噬水平升高。

        羅萍等[9]在研究白樺脂醇對AGEs 誘導(dǎo)的H9C2 心肌細(xì)胞自噬的影響中發(fā)現(xiàn),當(dāng)心肌受損時,心肌酶譜系列的酶濃度會有不同程度的升高,所以常用心肌酶譜來檢測心肌細(xì)胞的損傷情況。心肌酶譜中的Mb、CK-MB 和cTnI是常見的心肌損傷標(biāo)記物。Beclin1、P62 和LC3 是自噬發(fā)生過程中的3 個重要蛋白。Beclin1 是酵母自噬相關(guān)基因的同源基因,在自噬過程中,Beclin1 與其他自噬相關(guān)基因形成復(fù)合物,調(diào)控自噬的起始階段。P62 與LC3 形成復(fù)合體,在自噬過程中被降解,因此,LC3II/LC3I 的比值和P62的含量可以標(biāo)志自噬發(fā)生。

        此外,羅萍等[9]用白樺脂醇與AGEs 處理后的H9C2細(xì)胞與用AGEs 單獨(dú)處理后的H9C2 細(xì)胞相比較發(fā)現(xiàn),白樺脂醇與AGEs 處理后的H9C2 細(xì)胞增殖倍數(shù)降低,Mb、CK-MB 和cTnI 的表達(dá)升高。在經(jīng)白樺脂醇與AGEs 處理過的H9C2 細(xì)胞發(fā)生自噬過程中,Beclin1 蛋白的表達(dá)量升高,P62 蛋白的表達(dá)量下降,而LC3II 蛋白表達(dá)水平的下調(diào)和LC3I 蛋白表達(dá)水平的上調(diào),使LC3II/LC3I 顯著下降。以上試驗(yàn)結(jié)果說明白樺脂醇可抑制AGEs 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬,緩解心肌細(xì)胞損傷。

        3 白樺脂醇的抗癌作用

        癌癥(Cancer)是嚴(yán)重威脅人類健康安全的疾病,在全部疾病死亡率排名中僅次于心腦血管疾病,居第2 位。我國每年因癌癥死亡的人數(shù)高達(dá)130 萬人。目前,癌癥治療手段仍以手術(shù)和化療為主。化療雖能一定時間延長患者生存時間,但其存在不良反應(yīng)強(qiáng)、毒副作用大等諸多問題,嚴(yán)重影響患者手術(shù)后的生活質(zhì)量。因此,研發(fā)一種高效、安全的天然抗癌藥物迫在眉睫。研究發(fā)現(xiàn),白樺脂醇在抗癌方面具有藥效良好、安全無毒、價格低廉等優(yōu)點(diǎn),可有效抑制多種癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

        3.1 對食管癌細(xì)胞的抑制作用

        食管癌是一種常見的消化道疾病,是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,每年因食管癌死亡的人數(shù)高達(dá)15 萬人。由于食管癌早期癥狀表現(xiàn)不明顯且診斷手段具有一定的局限性,因此食管癌確診時大多已處在中晚期階段。

        蔡唯佳等[10]利用不同濃度的白樺脂醇處理食管癌EC109 細(xì)胞后,測定細(xì)胞生長抑制率發(fā)現(xiàn),EC109 細(xì)胞生長抑制率隨白樺脂醇濃度的升高而上升。經(jīng)白樺脂醇處理過的EC109 細(xì)胞形態(tài)出現(xiàn)明顯變化,細(xì)胞發(fā)生腫脹,細(xì)胞邊界不清。且白樺脂醇濃度越高,細(xì)胞形態(tài)變化越明顯,甚至成片脫落,證明白樺脂醇對食管癌細(xì)胞具有良好的生長抑制和殺傷作用。

        3.2 對胃癌細(xì)胞的抑制作用

        胃癌是一種起源于胃黏膜上皮消化道腫瘤疾病。在我國,胃癌發(fā)病率較高且有明顯的地域性差別,西北與東部沿海地區(qū)的胃癌發(fā)病率較南方地區(qū)更高。由于飲食結(jié)構(gòu)的改變、工作壓力的增大等原因,目前胃癌的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨向。

        張玉等[4]研究發(fā)現(xiàn),用50 μmol/L 白樺脂醇處理胃癌MGC-803 細(xì)胞時,MGC-803 細(xì)胞活性降低。此外,利用不同濃度的白樺脂醇處理胃癌細(xì)胞0~4 d 后發(fā)現(xiàn),細(xì)胞增殖數(shù)量有不同程度的降低,且作用效果呈現(xiàn)時間與劑量依賴性,說明白樺脂醇對胃癌細(xì)胞具有良好的增殖抑制作用。進(jìn)一步用不同濃度(20、50 μmol/L)白樺脂醇處理胃癌細(xì)胞48 h 后,通過蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測Ki67 和PCNA的蛋白表達(dá),發(fā)現(xiàn)其蛋白表達(dá)水平降低,說明白樺脂醇可以有效抑制Ki67 和PCNA 蛋白的表達(dá)。此外,張玉等[4]研究還發(fā)現(xiàn),白樺脂醇處理過的胃癌細(xì)胞中PI3K 和p-AKT蛋白的表達(dá)水平均降低,進(jìn)而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡,說明白樺脂醇誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與抑制PI3K/AKT 通路有關(guān)。

        3.3 對宮頸癌細(xì)胞的抑制作用

        宮頸癌是一種常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,多發(fā)于50~55 歲女性,發(fā)病率逐年增高。中國每年新發(fā)宮頸癌病例約13 萬人,位居引發(fā)女性癌癥死亡病因的第2 位。

        MIF 是先天免疫的調(diào)節(jié)因子,通常在浸潤性宮頸癌組織中呈高表達(dá)。VEGF-C 是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子,可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。p53 蛋白參與抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分裂。黃姍等[11]利用濃度分別為50、100、200 mg/kg 的白樺脂醇處理小鼠,并測定小鼠的抑瘤率、胸腺指數(shù)、脾指數(shù),發(fā)現(xiàn)小鼠的胸腺指數(shù)、脾指數(shù)和細(xì)胞凋亡率均升高。進(jìn)一步利用蘇木精-伊紅將小鼠腫瘤組織染色,在光學(xué)顯微鏡下觀察小鼠腫瘤組織,發(fā)現(xiàn)腫瘤組織發(fā)生大量壞死的情況。并通過利用蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測小鼠腫瘤組織中VEGF-C、MIF 和p53 蛋白的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),腫瘤組織中MIF 和VEGF-C 蛋白的表達(dá)水平下降,p53 蛋白的表達(dá)水平升高。說明白樺脂醇通過抑制MIF 和VEGF-C 蛋白表達(dá)和提升p53 蛋白表達(dá),最終抑制腫瘤生長。

        3.4 體內(nèi)抗腫瘤作用機(jī)制

        宋添添等[2]對小鼠進(jìn)行不同濃度的白樺脂醇處理后,測定白樺脂醇對荷瘤小鼠抑瘤率、脾指數(shù)、腺指數(shù)、T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能、NK 細(xì)胞殺傷活性的影響,發(fā)現(xiàn)白樺脂醇處理后荷瘤小鼠的T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能增強(qiáng),NK 細(xì)胞活性也隨之增加,說明白樺脂醇能通過提高T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能和NK 細(xì)胞殺傷活性,激活免疫系統(tǒng),進(jìn)而抑制腫瘤增殖。此外,白樺脂醇對荷瘤小鼠的腫瘤生長抑制率高達(dá)51.31%,也說明白樺脂醇可以良好的抑制腫瘤生長作用。

        5 小結(jié)與展望

        白樺脂醇作為一種從樺樹皮中提取的天然化合物,具有來源豐富、低毒性等優(yōu)點(diǎn)。因其具備多種藥理活性,如良好的抗癌、治療酒精性肝病、消炎及抗疲勞等作用,目前已成為中藥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。在藥物開發(fā)中,白樺脂醇豐富的藥理活性避免了作用機(jī)制單一、易產(chǎn)生耐藥性的弊端。但是,白樺脂醇作為一種新型的天然化合物,對其分子作用機(jī)制的研究尚不全面。因此,需要從細(xì)胞和分子水平上開展更深入的研究,為白樺脂醇藥理作用的研究和應(yīng)用開發(fā)奠定堅實(shí)的理論基礎(chǔ)。

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