郭良敏 羅強 劉梅 劉亞萍 盧燕 汪漢

(1.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610031;2.川北醫(yī)學(xué)院老年科,四川 南充637000)

高血壓是指以體循環(huán)動脈血壓(收縮壓和/或舒張壓)升高為主要特征[收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),舒張壓≥90 mm Hg],可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征[1]。高血壓患病率和發(fā)病率高。據(jù)估計,到2025年高血壓將會影響全世界大約5.6億人,是全世界最常見的慢性病[2]。高血壓與心腦血管疾病密切相關(guān),是這些疾病最主要的危險因素[1-2]。

最近的一些研究[3]表明高血壓與癌癥風(fēng)險密切相關(guān)。此外,在癌癥幸存者中,高血壓也很普遍[4]。然而,目前的研究結(jié)果在一定程度上互相矛盾。Navin等[5]認為前列腺癌和高血壓具有共同的雄激素介導(dǎo)機制,建議進一步進行前瞻性研究證實高血壓是前列腺癌的危險因素。一項共納入了21項已發(fā)表研究的系統(tǒng)評價[6]顯示,在高血壓患者中觀察到前列腺癌風(fēng)險明顯增加(RR=1.08,95%CI1.02～1.15,P=0.014)。然而,部分研究否定了以上結(jié)果,如一項納入336 159例男性患者的隊列研究[7]發(fā)現(xiàn)高血壓與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險降低有關(guān)。目前這些研究多數(shù)是觀察性研究,諸多研究中也存在一些未能矯正的混雜因素,因此,二者之間的因果關(guān)系目前尚不清楚。

孟德爾隨機化(Mendelian randomization,MR)是一種以遺傳變異作為工具變量,從而推斷觀察性研究中暴露因素和研究結(jié)局因果關(guān)系的方法[8]。MR研究中,遺傳變異被選擇作為工具變量,利用MR統(tǒng)計學(xué)分析評估與危險因素相關(guān)的遺傳變異是否也與疾病風(fēng)險相關(guān),以檢測暴露因素與研究結(jié)局的因果關(guān)系。與觀察性研究和隨機對照研究相比,由于遺傳變異已在受孕時就被確定,一般不容易受到后天因素及社會環(huán)境等混雜因素的影響,因此MR的研究結(jié)果更加準(zhǔn)確[9]。本研究通過雙向兩樣本方式調(diào)查高血壓和前列腺癌之間的雙向關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計

本研究為一項雙向兩樣本MR研究。本研究使用的數(shù)據(jù)是從已發(fā)表的、得到相應(yīng)倫理委員會審查的研究中獲得的,因此不需要進一步的倫理批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)來源

高血壓數(shù)據(jù)來源：英國生物樣本庫源于一項隊列研究(https：//gwas.mrcieu.ac.uk/),包括50多萬例英國男性和女性患者。通過MR-Base平臺訪問了英國生物樣本庫中的數(shù)據(jù)(ukb-b-12493),該數(shù)據(jù)包括54 358例原發(fā)性高血壓患者和408 652例對照組。選擇了滿足閾值(連鎖不平衡r2<0.01,P<5×10-8,F>10)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點作為工具變量。在本文中,F統(tǒng)計值依據(jù)公式[F=(β/SE)2]計算。

前列腺癌數(shù)據(jù)來源：Schumacher等[10]在2018年發(fā)表的一項大型全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study, GWAS)公開數(shù)據(jù),該研究總樣本量140 254例,共納入了前列腺癌患者79 148例,對照組61 106例,共計有19 733 911個SNP位點。

1.3 統(tǒng)計分析

本研究使用R軟件的Two-Sample MR軟件包進行分析。主要采用傳統(tǒng)的逆方差加權(quán)(inverse-variance weighted,IVW)評估高血壓和前列腺癌之間的雙向關(guān)聯(lián),但由于IVW估計可能會受到無效的儀器偏差或多效性的影響,因此進行一系列的敏感性分析來檢驗IVW結(jié)果的有效性和穩(wěn)健性[8-9]。

為了減少由水平多效性引起的偏差,使用MR-PRESSO(多效性殘差和離群值)檢測所有結(jié)果中的水平多效性,并采用了加權(quán)中位數(shù)和MR-Egger回歸方法對高血壓與前列腺癌之間的關(guān)聯(lián)進行檢驗[8-9]。為了評估結(jié)果的穩(wěn)健性,對有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果進行了異質(zhì)性檢驗,包括MR-Egger截距檢驗、敏感性分析和修正的CochranQ統(tǒng)計量等[8-9]。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗,P<0.05被認為有統(tǒng)計學(xué)意義。由于結(jié)果變量是二分類變量,還將效應(yīng)估計值進一步轉(zhuǎn)換為優(yōu)勢比(odds ratio,OR),更直觀地評估了高血壓與前列腺癌之間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 遺傳工具變量

經(jīng)過初篩及Plink處理數(shù)據(jù),共有68個與高血壓密切相關(guān)的SNP位點被篩選出來作為工具變量。所有工具變量的F統(tǒng)計值均>10,有效地消除了本研究中弱工具變量的影響。逆向MR分析得到了130個與前列腺癌密切相關(guān)的SNP位點,所有的SNP位點均≥10,提示存在弱工具變量的可能性較小。

2.2 MR分析

基于IVW,發(fā)現(xiàn)高血壓與前列腺癌之間存在密切的因果關(guān)系(OR=0.53,95%CI0.286～0.966,P=0.038),這提示高血壓與前列腺癌之間為負向因果關(guān)系。然而,其他的MR分析,包括MR-Egger(OR=0.47,95%CI0.048～4.933,P=0.544),加權(quán)中位數(shù)(weighted median)(OR=0.70,95%CI0.333～1.473,P=0.348),簡單模式(simple mode)(OR=1.98,95%CI0.226～17.321,P=0.540)以及加權(quán)模式(weighted mode)(OR=0.74,95%CI0.145～3.775,P=0.719)等方法均未得到陽性結(jié)果,見表1。

2.3 水平多效性和異質(zhì)性分析

在MR分析中,較多的工具變量會導(dǎo)致更準(zhǔn)確的結(jié)果,并為MR提供更好的效能,但也會導(dǎo)致水平多效性和異質(zhì)性。因此,使用一系列方法來評估研究中是否存在顯著的水平多效性和異質(zhì)性。MR-Egger截距和Cochran的Q檢驗表明,本研究中不存在水平多效性和異質(zhì)性的易感性(P>0.05)(圖1)。漏斗圖顯示不對稱分布的SNP,這表明因果關(guān)系不太可能受到潛在偏差的影響(圖2)?！傲粢环ā泵舾行苑治鲲@示,納入的SNP對結(jié)果沒有顯著影響,表明結(jié)果具有顯著的可靠性。MR-PRESSO分析的結(jié)果表明,納入的SNP位點沒有任何異常值,與IVW的結(jié)果保持一致(P=0.722)。

注：Essential(primary)hypertension,原發(fā)性高血壓;prostate cancer,前列腺癌。

注：β,回歸系數(shù);SE,標(biāo)準(zhǔn)誤。

2.4 反向MR分析

反向MR分析顯示,前列腺癌不是高血壓發(fā)病風(fēng)險的危險因素?；贗VW不存在統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.00,95%CI0.999～1.004,P=0.208),提示就基因而言,前列腺癌不是高血壓發(fā)病的原因。其他的MR分析,包括MR-Egger(OR=1.00,95%CI0.997～1.005,P=0.622),weighted median(OR=1.00,95%CI0.998～1.003,P=0.600),simple mode(OR=1.00,95%CI0.999～1.008,P=0.108)以及weighted mode(OR=1.00,95%CI0.998～1.003,P=0.483)也證實了這個結(jié)果,見表1。

3 討論

本研究利用大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)匯總數(shù)據(jù),采用雙向、兩樣本MR分析方法探討了高血壓與前列腺癌之間的關(guān)系。研究從遺傳學(xué)角度發(fā)現(xiàn)高血壓是前列腺癌的保護因素,而前列腺癌與高血壓的發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。這些結(jié)果提示了高血壓和前列腺癌之間的關(guān)聯(lián)密切,對前列腺癌的篩查有一定的作用。

在過去的幾十年中,眾多學(xué)者提出高血壓可能與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。有研究[11]對577 799例成年人進行隨訪發(fā)現(xiàn),在男性患者中,血壓每增加10 mm Hg,整體癌癥的發(fā)生風(fēng)險增加7%(HR=1.07,95%CI1.04～1.09)。在一些觀察性研究中,高血壓是癌癥最常見的并發(fā)癥。一項包含952例乳腺癌、324例前列腺癌、1 276例結(jié)直腸癌患者的橫斷面研究[5]發(fā)現(xiàn)高血壓患病率較高。筆者的研究結(jié)果與以前的觀察性研究結(jié)果部分一致。實際上,高血壓與前列腺癌之間的關(guān)系一直存在爭議。一項納入336 159例男性患者的隊列研究[7]發(fā)現(xiàn)高血壓與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險降低有關(guān)。Fitzpatrick等[12]在一項納入了2 442例老年男性的前瞻性隊列研究中,探討了高血壓、抗高血壓藥的使用與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián),結(jié)果表明高血壓與前列腺癌發(fā)病不相關(guān)。此外,最近的一項薈萃分析[6]指出在高血壓患者中觀察到前列腺癌風(fēng)險明顯增加(RR=1.08,95%CI1.02～1.15,P=0.014)。但該薈萃分析異質(zhì)性顯著,且未考慮到抗高血壓藥可能會升高前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險。在本研究中,由于所有的遺傳變異均為先天性的,可以避免非差異測量誤差和混雜偏倚如潛在藥物影響。因此,本研究結(jié)果在一定程度上揭示了高血壓與前列腺癌之間的因果關(guān)系。

高血壓與前列腺癌之間確切的發(fā)病機制并不清楚。本研究發(fā)現(xiàn) rs3184504可能參與其中。rs3184504位于Ch12q24,主要導(dǎo)致SH2B銜接蛋白3(一種參與T細胞受體激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白)的氨基酸替代,該蛋白與許多心血管疾病有關(guān),包括高血壓[13]。此外,rs3184504也與多種癌癥密切相關(guān),如肺癌(OR=0.93,95%CI0.90～0.96,P=2.01×10-6)、結(jié)直腸癌(OR=0.91,95%CI0.88～0.95,P=6.72×10-6)和乳腺癌(OR=0.95,95%CI0.92～0.99,P=0.01)[14]。在本研究中,高血壓與前列腺癌存在反向關(guān)聯(lián)(OR=0.53,95%CI0.286～0.966,P=0.038),因此,可以推測rs3184504可能對前列腺癌的發(fā)生存在抑制作用,但仍需大量的研究去證實二者間的關(guān)系。

值得注意的是,這項MR研究的結(jié)果與以前的觀察性研究并不完全相同。本研究從遺傳學(xué)的角度討論了高血壓與前列腺癌之間的關(guān)系。盡管發(fā)現(xiàn)了二者之間潛在的因果關(guān)系,但確切的因果關(guān)系仍需進一步商討。

本研究還有一定的局限性。首先,研究僅局限于歐洲血統(tǒng)的人群。盡管減少了人口分層造成的偏倚,但由于無法獲得最原始的數(shù)據(jù),因此并不能有效排除重復(fù)的SNP位點。其次,研究證實了高血壓和前列腺癌之間潛在的因果關(guān)系,但未來可能還需更多的研究來證實。

本研究顯示高血壓可能是前列腺癌的保護性因素,反向MR提示前列腺癌與高血壓的發(fā)生無關(guān)。這些對于臨床實踐具有一定的意義,應(yīng)加強對這些患者的管理,加強篩查,盡可能減少前列腺癌風(fēng)險。